王軒宇 闕華發(fā)

羥基脲（hydroxyurea，HU）是一種核苷酸還原酶抑制劑，可以周期特異性地抑制細胞的DNA合成并促細胞凋亡，臨床上主要用于治療Philadelphia染色體陰性的慢性骨髓增生性疾病，如原發(fā)性血小板增多癥、慢性髓系白血病、骨髓纖維化等[1]。羥基脲的安全性較高，但長期服用可導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱等，并可造成皮膚黏膜潰破，而經(jīng)久不愈的皮膚潰瘍有癌變的風險[2,]。

有報道[3]指出，持續(xù)服用羥基脲導(dǎo)致皮膚潰瘍的中位時間為37個月左右，好發(fā)于中老年女性，以小腿中下段、外踝部多見，也可發(fā)于脛前、足部、上肢、口腔、面頰等部位，病灶大多邊界清，基底部多呈黃色，伴纖維蛋白樣壞死，疼痛較劇，瘡周皮膚呈紅色，并可有白色萎縮。目前潰瘍的發(fā)病機制并不明確，可能是通過抑制DNA合成、阻礙DNA修復(fù)，降低角質(zhì)形成細胞活力，從而造成皮膚萎縮；阻礙紅細胞DNA合成，使患者出現(xiàn)獲得性巨幼紅細胞增多癥，巨幼樣變的紅細胞難以通過毛細血管，造成局部組織缺氧；還有研究發(fā)現(xiàn)，羥基脲對血管內(nèi)皮和血小板有直接影響，導(dǎo)致潰瘍區(qū)域的局部纖維蛋白血栓形成和血管炎性病變，加重局部缺血[4]。本文報道中醫(yī)藥治療羥基脲致下肢潰瘍1例，以期為臨床治療提供新思路。

1 病案介紹

關(guān)某，女，79歲，因“左小腿潰破5月余”于2020年9月24日入院?；颊呒韧性l(fā)性血小板增多癥病史15年，長期服用羥基脲。2020年4月左小腿前外側(cè)出現(xiàn)一黃豆大小皮膚潰破伴疼痛，外涂百多邦無改善。2020年6月于外院診治，予3%硼酸濕敷、黏蛋白敷料、復(fù)方多粘菌素B軟膏外用，并口服復(fù)方甘草酸苷等治療3月余，創(chuàng)面較前擴大，期間行皮膚深部活檢術(shù)，病理提示“考慮血管炎改變，羥基脲相關(guān)可能”。現(xiàn)癥見：左小腿中下段前外側(cè)見一創(chuàng)面（見圖1），大小約4.5 cm×4.5 cm，色淡，見黃白色腐肉組織附著牢固，創(chuàng)面疼痛劇烈，瘡周暗紅腫脹，延及外踝，膚溫高，觸痛（+）。舌暗紅，苔黃膩，舌下絡(luò)脈瘀滯，脈弦。血常規(guī)示：紅細胞 2.68×1012/L↓，血小板 625×109/L↑。膿培養(yǎng)示：銅綠假單胞菌生長。西醫(yī)診斷：①左下肢潰瘍（羥基脲不良反應(yīng)）；②原發(fā)性血小板增多癥。中醫(yī)診斷：臁瘡，辨為濕熱瘀阻證。治法：清熱利濕，化瘀通絡(luò)。處方:①三妙丸合萆薢滲濕湯加減，藥用：蒼術(shù)12 g，黃柏9 g，黃芪30 g，萆薢15 g，虎杖15 g，當歸12 g，赤芍15 g，丹參15 g，葛根30 g，僵蠶6 g，薏苡仁15 g，敗醬草15 g，忍冬藤15 g，皂角刺12 g，失笑散9 g，制大黃9 g，蒲公英30 g，牛膝12 g，生甘草6 g。14劑，日1劑。②外用少量五五丹祛腐蝕瘡，水蛭粉外摻，紅油膏紗布蓋貼。續(xù)予羥基脲口服。

圖1 初次入院時創(chuàng)面

2020年9月29日二診：腐肉組織較前松動，改五五丹為九一丹，并配合蠶食清創(chuàng)，出院時患者腐肉明顯減少，故停用九一丹，后門診隨訪規(guī)律換藥。

2020年11月24日三診：治療2個月后創(chuàng)面較前縮小，膿腐幾凈（見圖2），細菌培養(yǎng)無菌生長。創(chuàng)面約3.5 cm×3.0 cm，色紅，無明顯腐肉組織，瘡緣見白色上皮生長，觸痛（+）。舌暗紅質(zhì)潤，苔薄白，脈弦。辨為氣虛血瘀證。治法：益氣化瘀，健脾補腎，活血生肌。處方：①補陽還五湯合六君子湯加減，藥用：黃芪30 g，黨參15 g，白術(shù)9 g，茯苓12 g，薏苡仁15 g，當歸9 g，赤芍15 g，丹參15 g，葛根30 g，淫羊藿15 g，熟地黃12 g，山萸肉12 g，槲寄生30 g，桂枝6 g，苦參30 g，陳皮9 g，生山楂15 g，大棗9 g，牛膝15 g，炙甘草9 g。14劑。②外用水蛭粉、生肌散，白玉膏外敷。

圖2 治療2個月后創(chuàng)面

2020年12月23日四診：治療3個月后，創(chuàng)面明顯縮小（見圖3），約0.5 cm×0.4 cm，色淡紅，無腐肉，瘡周膚色稍暗，膚溫不高，觸痛不顯。外用生肌散外摻，白玉膏外敷，換藥1個月后，創(chuàng)面愈合（見圖4）。隨訪半年未復(fù)發(fā)。

圖3 治療3個月后創(chuàng)面

圖4 創(chuàng)面愈合

按《諸病源候論》關(guān)于藥物毒副作用的記載：“凡藥物云，有毒及有大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人?！北景富颊吣昀?，稟賦不耐，藥毒內(nèi)侵，早期損傷脾胃，脾胃運化失司，水濕內(nèi)生，蘊久化熱；中期藥毒入血，毒血郁結(jié)，經(jīng)絡(luò)阻隔，不通則痛，瘀久化熱；久病正虛，衛(wèi)外不固，濕熱、瘀熱、邪毒搏結(jié)于肌腠，發(fā)為潰瘍。初診時治以清熱利濕，化瘀通絡(luò)。處方予三妙丸合萆薢滲濕湯加減。方中蒼術(shù)苦寒香燥，可燥濕健脾，使?jié)駸o由生，濕去熱無所附；黃柏苦寒，苦以燥濕，寒能清熱，且偏走下焦，除足膝之濕熱；赤芍、丹參、當歸涼血活血；黃芪、皂角刺益氣扶正托毒，促毒邪移深就淺；薏苡仁、敗醬草利濕排膿；萆薢清熱利濕；虎杖、忍冬藤解毒除濕；葛根升陽舉陷；失笑散、制大黃活血止痛；蒲公英清熱解毒；僵蠶解毒散結(jié)止痛；牛膝引藥下行；生甘草調(diào)和諸藥。三診時濕熱毒邪十去八九，然藥毒久居，其氣必虛，臟腑衰弱，氣血生化乏源，創(chuàng)面失于濡養(yǎng)，故經(jīng)久難愈，治擬益氣化瘀，健脾補腎，活血生肌，處方予補陽還五湯合六君子湯加減。方中黃芪味甘、性微溫，可健脾益氣，氣為血之帥，氣旺則血行，且補氣以生血；當歸味甘、辛，性溫，取其養(yǎng)血活血，與黃芪合用則益氣養(yǎng)血，活血化瘀，補而不留瘀，祛瘀而不傷正；黨參、白術(shù)、茯苓、赤芍、丹參合用，可益氣健脾，養(yǎng)血活血；淫羊藿、熟地黃、山萸肉、槲寄生補腎填精；葛根升陽舉陷；薏苡仁健脾利濕；桂枝溫陽通絡(luò)；大棗補氣養(yǎng)血；陳皮、山楂健胃消食以助藥力；牛膝引藥下行；苦參清殘余濕熱；炙甘草調(diào)和諸藥。

“外科之法，最重外治”。外治法是中醫(yī)外科治療疾病的核心所在，在疾病的不同階段采用對應(yīng)的外治法能顯著提高療效。在祛腐階段，創(chuàng)面腐肉未脫、膿液不凈，《千金要方》載“水蛭治下篩，酒服3克，日二，惡血消即愈”，水蛭破血逐瘀止痛力強，水蛭粉外用可破血逐瘀、疏通經(jīng)絡(luò)，恢復(fù)局部氣血運行，促使毒隨膿泄[5]。丹藥乃提膿祛腐拔毒之品，配合油膏厚敷可煨膿祛腐，使局部創(chuàng)面膿液分泌增多，腐肉組織得以軟化、溶解、脫落，促使創(chuàng)面基底部暴露，再配合蠶食清創(chuàng)清除偽膜及壞死組織。腐肉已祛，則重在生肌，《外科啟玄·明瘡瘍宜貼膏藥論》云:“在凡瘡毒已平，膿水來少，開爛已定，或少有疼癢，肌肉未生，若不貼其膏藥,赤肉無其遮護，風冷難以抵擋,故將太乙膏等貼之則煨膿長肉。”在生肌階段，創(chuàng)面分泌物少，肉芽組織及上皮組織生長緩慢，故用具有補虛祛瘀生肌之效的生肌散、白玉膏外用以煨膿生肌長肉，加速創(chuàng)面愈合。

2 總結(jié)

羥基脲所致皮膚潰瘍，創(chuàng)面局部疼痛劇烈且難以愈合，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，由于病灶存在癌變風險，更需提高警惕。目前認為，若對于原發(fā)病治療有替代方案者，首選停用羥基脲；對于無法停用羥基脲的患者，應(yīng)減少用量，并加強局部潰瘍的預(yù)防和治療[7]。中醫(yī)藥在辨證論治基礎(chǔ)上內(nèi)外結(jié)合治療慢性難愈性創(chuàng)面療效顯著，為本病的治療提供了新思路。