于研，李夢琳，郭濤，王磊，馬秀亮，張峻嶺

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

1 臨床資料

患者女，72 歲，主因“面部、雙手硬化性斑塊10余年，加重1 個月余”，于2020 年10 月入院。患者10 余年前自面部及雙手出現(xiàn)硬化性斑塊，就診于外院，考慮“硬皮病”，予中藥湯劑口服，期間病情反復(fù)，遇冷時加重，雙手可出現(xiàn)白-紫-紅的變化。1 個月前雙手癥狀較前加重，雙上肢疼痛明顯，隨就診于我院，以“系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc）”收入院治療?；颊咦园l(fā)病以來，無畏寒發(fā)熱、咳嗽咳痰、吞咽困難、胸悶憋氣、腹痛腹瀉等不適。患者既往高血壓病史2 年，否認(rèn)呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、慢性胃炎等慢性病史，否認(rèn)傳染病史，否認(rèn)食物藥物過敏史及家族史。

體格檢查：神清，精神可，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺腹查體未見明顯異常。皮膚科查體：面部、雙手腫脹性斑塊，顏色暗紅，可見蠟樣光澤，觸之質(zhì)韌，雙手握拳困難、皮溫偏低，雷諾現(xiàn)象（+），口周放射性條紋，鼻端稍尖，張口受限，雙下肢未見明顯腫脹，見圖1。

圖1 患者臨床照片

實(shí)驗(yàn)室檢查：血、自身免疫性肝病抗體、乙肝兩對半、丙肝、尿、便常規(guī)、心電圖未見明顯異常。生化全項(xiàng)：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶62.1 U/L（正常值7～45）。腫瘤標(biāo)志物：CA19～9 60.04 IU/mL（正常值＜28）。免疫全項(xiàng)：抗核抗體1∶320（+），抗可溶性核抗原抗體（+），抗U1-snRNP 抗體（+），抗Sm 抗體（+），抗Scl-70 抗體（+），IgG 26.5 g/L（正常值8.6～17.4）。IgG4 580.7 mg/L（正常值39.2～864）。風(fēng)濕兩項(xiàng)：類風(fēng)濕因子33.4 IU/mL（正常值0～30）。出院前復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶47.2 U/L（正常值7～40），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶140.8 U/L（正常值7～45）。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：考慮雙肺間質(zhì)病變，間質(zhì)性炎炎性反應(yīng)及間質(zhì)纖維化不除外；雙側(cè)胸膜增厚，鈣化；考慮氣管憩室；動脈硬化；心影增大，主肺動脈增寬。腹部超聲：肝損害；肝多發(fā)囊腫；膽總管上段擴(kuò)張。雙腎彩超未見明顯異常。心臟彩超：左室舒張功能減低；二尖瓣、肺動脈瓣反流（輕度）。上腹部CT：考慮多囊肝并硬化；肝右葉疑似片狀低密度影；脾邊緣鈣化灶；考慮右腎錯構(gòu)瘤；左腎邊緣點(diǎn)片狀高密度影；動脈硬化。電子胃鏡：食管炎，食管白斑，Barrett 食管，慢性胃炎伴糜爛，十二指腸球炎。

病理檢查示：表皮變化不明顯，真皮內(nèi)膠原纖維增生、硬化，透明變性，血管周圍少數(shù)淋巴細(xì)胞浸潤。直接免疫熒光：基底膜IgG（-），IgM（±），IgA（-），C3（±）。結(jié)合臨床符合硬皮病變化，見圖2。

圖2 患者皮損病理組織圖

診斷：①SSc；②高血壓??；③慢性胃炎；④肺間質(zhì)纖維化？

治療：入院后予甲強(qiáng)龍60 mg/d（合潑尼松75mg/d）靜脈滴注抗炎，谷胱甘肽、雙環(huán)醇片保肝護(hù)肝治療，予桂枝紅花湯煎服，出院時雙手斑塊顏色較前變淡，腫脹明顯消退，面部及雙手皮疹較前變軟，皮溫較前稍增高，復(fù)查肝功能仍有異常，肝酶升高：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶47.2 U/L（正常值7～40），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶140.8 U/L（正常值7～45）。出院后激素逐漸減量，目前門診繼續(xù)治療中。

2 討論

硬皮病是皮膚局部或廣泛硬化以及全身各器官受累的結(jié)締組織病，按照累及范圍可分為局限性硬皮病和SSc。SSc 是一種少見的自身免疫性結(jié)締組織疾病，其特征是慢性、進(jìn)行性的組織和器官纖維化及血管改變。

SSc 病因尚不明確，感染、寒冷、化學(xué)物質(zhì)等外界因素均可誘導(dǎo)疾病發(fā)生，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，SSc 與惡性腫瘤存在一定相關(guān)性，本病例中腫瘤標(biāo)志物CA19-9 偏高，結(jié)合影像學(xué)檢查未觀察到腫瘤，但考慮SSc 與惡性腫瘤的相關(guān)性，仍需定期復(fù)查。SSc 是一種復(fù)雜的自身免疫反應(yīng)，包括先天免疫和適應(yīng)性免疫。SSc 患者可觀察到特異性自身抗體，如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（抗TOPO/抗Scl-70）、抗著絲點(diǎn)抗體、核糖核蛋白、抗RNA 聚合酶Ⅲ（RNApol3）。本病例中患者入院時即表現(xiàn)出硬化性斑塊和雷諾現(xiàn)象，并伴有抗核抗體1∶320（+），抗Scl-70 抗體（+），結(jié)合患者病理學(xué)表現(xiàn)，根據(jù)2013 年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）SSc 分類標(biāo)準(zhǔn)，患者總分12 分，可診斷為SSc。

SSc 發(fā)病早期表現(xiàn)為微血管改變和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，隨后是自身免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，許多細(xì)胞因子和趨化因子都參與了SSc 的發(fā)病過程，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、IL-23、IL-17、IL-6、趨化因子4（CXCL4）[1]。針對IL-23 和IL-17 的生物制劑目前以被批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病，因此也可能在SSc 治療上有一定療效。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在皮膚和多個器官中進(jìn)行性積累，膠原纖維增加增粗，最后表現(xiàn)為彌漫性纖維化[2]。

SSc 累及多個器官，可表現(xiàn)為肺纖維化、肺動脈高壓、腎臟受累和胃腸道受累等，是目前該病患者重點(diǎn)關(guān)注的問題。

肺纖維化和肺動脈高壓是SSc 顯著的肺部并發(fā)癥。間質(zhì)性肺病是SSc 患者最常見的死亡原因，其患病率高達(dá)30%，10 年死亡率高達(dá)40%[3]。與硬皮病相關(guān)的間質(zhì)性肺病胸部CT 的表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽和非特異性間質(zhì)性肺炎。肺動脈高壓則可通過超聲心動圖檢測。與系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的最特殊的腎臟疾病是硬皮病腎危象，其特征是急性腎功能衰竭和嚴(yán)重的高血壓，可能出現(xiàn)頭痛、高血壓性視網(wǎng)膜病變、腦病、癲癇發(fā)作、發(fā)熱、肺水腫和全身不適[4]。心臟受累可表現(xiàn)為心包/心肌纖維化和心包積液，表現(xiàn)主要包括心臟瓣膜和傳導(dǎo)系統(tǒng)的硬化以及心律失常。SSc 最常見的內(nèi)臟并發(fā)癥是胃腸道受累，臨床表現(xiàn)為食管動力受損、胃食管反流和Barrett 食管。本病例中患者胸部CT 顯示間質(zhì)性纖維化，電子胃鏡下顯示食管病變，可見多系統(tǒng)受累。患者高血壓病史2 年，腎功能、尿常規(guī)及腎臟超聲未見明顯異常，但考慮SSc 相關(guān)的腎臟受累臨床檢查陽性率偏低，不排除其高血壓與腎臟受累相關(guān)。此外，在本病例還觀察到患者肝損害、肝功能異常，結(jié)合患者腹部超聲及上腹部CT 排除肝臟腫瘤，予常規(guī)保肝護(hù)肝治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，肝酶持續(xù)性增高，考慮其不除外自身免疫性肝病。目前，關(guān)于SSc與自身免疫性肝病的報道較少，其中最常見的是原發(fā)性膽汁性肝硬化。1970 年Murray-Lyon[5]等首次報道了SSc 與原發(fā)性膽汁應(yīng)肝硬化相關(guān)的案例。Coelho 等[6]報道1 例考慮自身免疫性肝炎和SSc 可能相關(guān)的案例。Assandri 等[7]報道了2 例自身免疫性肝炎患者合并SSc。國內(nèi)高卉等[8]、卞璐等[9]也分別報道了原發(fā)性膽汁性膽管炎合并SSc 的病例。SSc 與自身免疫性肝病二者的相關(guān)性尚不明確，關(guān)于二者之間是因果關(guān)系或是偶然發(fā)生的關(guān)系未得到解決。自身免疫性肝病被認(rèn)為可能是與SSc 相關(guān)的肝臟表現(xiàn)之一。盡管此次未能明確患者肝損傷的原發(fā)疾病，針對患者肝臟仍需定期檢查。

SSc 臨床上可累及多個器官，個體器官受累的嚴(yán)重程度，對患者的生活質(zhì)量和生存預(yù)后有顯著影響。因此，應(yīng)密切監(jiān)測患者的病情變化，希望在疾病的評估和治療繼續(xù)取得新的進(jìn)展。