于文曉 郭 軍 晏 斌 杜冠潮 王 浩 任 凱

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科（北京100091）；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院博士后流動(dòng)站（北京100091）

早泄（Premature ejaculation，PE）是常見的男性性功能障礙疾病，嚴(yán)重影響患者及伴侶的生活質(zhì)量，發(fā)病率約為20%～30%[1]，主要表現(xiàn)為陰道內(nèi)射精潛伏期短，總是或幾乎不能控制射精，甚至造成焦慮、苦惱、沮喪等消極的身心影響[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PE 病因復(fù)雜，主要的治療包括磷酸二酯酶5 抑制劑、 抗抑郁藥物、 局部麻醉、心理/ 行為干預(yù)等[3]，雖有一定療效，但仍未取得滿意的效果。 中醫(yī)藥治療PE 經(jīng)歷代醫(yī)家不斷積累和完善，具有一定優(yōu)勢(shì)，相關(guān)報(bào)道也越來越多[4]。 但目前尚無針對(duì)中醫(yī)藥治療早泄RCT 報(bào)告質(zhì)量的評(píng)價(jià)研究，中醫(yī)藥治療早泄的臨床試驗(yàn)中所存在的問題尚不清楚。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （randomized controlled trials，RCT）是循證醫(yī)學(xué)質(zhì)量較高及推薦強(qiáng)度最高的證據(jù)， 被認(rèn)為是評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]。RCT 研究和報(bào)告的質(zhì)量直接影響對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)PE 療效的判斷，因此本研究采用國際公認(rèn)的試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)聲明（Consolidated Standards of Reporting of Trials，CONSORT） 的拓展版- 中藥復(fù)方[6]和改良Jadad 評(píng)分量表[7]評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療PE 的RCT 文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量， 并結(jié)合中醫(yī)藥治療的臨床特點(diǎn)及PE 的疾病特點(diǎn)提出相應(yīng)的建議，旨在為未來高質(zhì)量的研究方案設(shè)計(jì)和實(shí)施提供參考。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索方式

在中國知網(wǎng) （CNKI）、 維普網(wǎng) （VIP）、 萬方數(shù)據(jù)（WF）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）中跨庫檢索，檢索從建庫以來至2021 年9 月公開發(fā)表在國內(nèi)各醫(yī)學(xué)期刊上的相關(guān)文獻(xiàn)。 檢索詞包括“早泄”、“中醫(yī)”、“中醫(yī)藥”、“中西醫(yī)”、“隨機(jī)”，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。

二、文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.研究類型：RCT；2.研究對(duì)象：參考《早泄診斷與治療》[8]、《早泄中西醫(yī)結(jié)合診療指南(試行版)》[9]，臨床診斷為PE 的患者；3.干預(yù)措施：中醫(yī)藥治療，包括固定組成的中藥復(fù)方、個(gè)體化中藥復(fù)方、中成藥，可單用或聯(lián)合西醫(yī)治療；4.語言限定為中文。

三、文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

1.非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究、個(gè)案報(bào)道、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、科普類文獻(xiàn)等；2.以外治法為主要干預(yù)措施；3.重復(fù)收錄或重復(fù)發(fā)表；4.結(jié)局指標(biāo)不明確。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者預(yù)先對(duì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行溝通， 再獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，并互相核對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果，如遇分歧則協(xié)商解決或請(qǐng)第三方進(jìn)行判定。

五、文獻(xiàn)的篩選和資料提取

計(jì)算機(jī)檢索到相關(guān)文獻(xiàn)后， 導(dǎo)入到NoteExpress 3.5文獻(xiàn)管理器，通過Excel 2020 建立數(shù)據(jù)庫，從文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選和統(tǒng)計(jì)。 剔除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻(xiàn)后進(jìn)行一次篩選：通過文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要初步篩選，排除不合格文獻(xiàn)。 二次篩選：下載并閱讀全文，根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，逐一閱讀后進(jìn)行全文篩選，最終確定納入的文獻(xiàn)。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索

初始檢索出中文文獻(xiàn)共654 篇，其中學(xué)術(shù)期刊454篇，學(xué)位論文142 篇，會(huì)議論文56 篇。 排除重復(fù)文獻(xiàn)236 篇，一次篩選后共獲得115 篇，二次篩選后獲得76篇。 具體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

二、CONSORT-中藥復(fù)方

CONSORT 聲明是RCT 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要工具[6]，中藥復(fù)方2017 版在此基礎(chǔ)上加入了中醫(yī)證候和針對(duì)中藥復(fù)方特點(diǎn)的新條目1 項(xiàng)，拓展條目7 項(xiàng)，對(duì)中藥復(fù)方的危害說明也進(jìn)行了完善，針對(duì)性更強(qiáng)，本研究參考此版本進(jìn)行評(píng)價(jià)。 統(tǒng)計(jì)各主題所占的篇數(shù)及百分比（篇數(shù)/76×100%），見表1。

表1 基于CONSORT-中藥復(fù)方評(píng)價(jià)納入的76 篇文獻(xiàn)質(zhì)量

論文章節(jié)/主題 條目號(hào) CONSORT 中藥復(fù)方的檢查條目 文獻(xiàn)篇數(shù)（篇）所占百分比（%）干預(yù)措施 5詳細(xì)描述各組干預(yù)措施的細(xì)節(jié)以使其他研究者能重復(fù)試驗(yàn)， 包括各干預(yù)措施實(shí)際上是如何及何時(shí)實(shí)施的；以不同類型的中藥復(fù)方為標(biāo)準(zhǔn)，分為5a 固定組成的中藥復(fù)方；5b 個(gè)體化中藥復(fù)方；5c 中成藥；5d 對(duì)照組0 0%結(jié)局指標(biāo) 6a 完整而確切地說明預(yù)先設(shè)定的主要和次要結(jié)局指標(biāo)，包括它們是在何時(shí)、如何測(cè)評(píng)；詳細(xì)報(bào)告與中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標(biāo) 35 46.05%6b 試驗(yàn)開始后對(duì)結(jié)局指標(biāo)是否有任何更改，并說明原因 0 0%樣本量 7a 如何確定樣本量 3 3.95%7b 必要時(shí)，解釋中期分析和試驗(yàn)中止原則 0 0%隨機(jī)方法序列的產(chǎn)生 8a 產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法 32 42.11%8b 隨機(jī)方法的類型，任何限定的細(xì)節(jié) 9 11.84%分配隱藏機(jī)制 9 用于執(zhí)行隨機(jī)分配序列的機(jī)制，描述干預(yù)措施分配之前為隱藏序列號(hào)所采取的步驟 8 10.53%實(shí)施 10 誰產(chǎn)生隨機(jī)分配序列，誰招募受試者， 誰給受試者分配干預(yù)措施 0 0%盲法 11a 如果實(shí)施了盲法，分配干預(yù)措施之后對(duì)誰沒盲，以及盲法是如何實(shí)施的 1 1.32%11b 如有必要，描述干預(yù)措施的相似之處 0 0%統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 12a 用于比較各組主要和次要結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 71 93.42%12b 附加分析的方法，諸如亞組分析和校正分析 2 2.63%結(jié)果受試者流程 13a (極力推薦使用流程圖)隨機(jī)分配到各組的受試者例數(shù)，接受已分配治療的例數(shù)，以及納入主要結(jié)局分析的例數(shù) 74 97.37%13b 隨機(jī)分組后，各組脫落和被剔除的例數(shù)，并說明原因 14 18.42%招募受試者 14a 招募期和隨訪時(shí)間的長短，并說明具體日期 72 94.74%14b 為什么試驗(yàn)中斷或停止 0 0%基線資料 15 用一張表格列出每一組的基線數(shù)據(jù)，包括人口學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征 5 6.58%納入分析的例數(shù) 16 各組納入每一種分析的受試者數(shù)目，以及是否按最初的分組分析 75 98.68%結(jié)局和估計(jì)值 17a 各組每一項(xiàng)主要和次要結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果，效應(yīng)估計(jì)值及其精確性 11 14.47%17b 對(duì)于二分類結(jié)局，建議同時(shí)提供相對(duì)效應(yīng)值和絕對(duì)效應(yīng)值 0 0%輔助分析 18 所做的其他分析的結(jié)果，包括亞組分析和校正分析，指出哪些是預(yù)先設(shè)定的分析，哪些是新嘗試的分析 0 0%危害 19 各組出現(xiàn)的所有嚴(yán)重危害或意外效應(yīng) 38 50%討論局限性 20 試驗(yàn)的局限性，報(bào)告潛在偏倚和不精確的原因，以及出現(xiàn)多種分析結(jié)果的原因(如果有這種情況的話) 32 42.11%可推廣性 21 試驗(yàn)結(jié)果被推廣的可能性(外部可靠性、實(shí)用性)；討論中藥復(fù)方于不同中醫(yī)證候和疾病的作用 61 80.26%解釋 22 與結(jié)果相對(duì)應(yīng)的解釋，權(quán)衡試驗(yàn)結(jié)果的利弊，并且考慮其他相關(guān)證據(jù)；以傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論作解釋 76 100%其他信息試驗(yàn)注冊(cè) 23 臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)和注冊(cè)機(jī)構(gòu)名稱 0 0%試驗(yàn)方案 24 如果有的話，在哪里可以獲取完整的試驗(yàn)方案 0 0%資助 25 資助和其他支持(如提供藥品)的來源， 提供資助者所起的作用 0 0%

三、改良Jadad 量表

Jadad 量表是RCT 的方法學(xué)治療評(píng)價(jià)工具之一，主要從隨機(jī)方案、盲法、退出與失訪3 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。改良版增加了對(duì)納入研究是否進(jìn)行分配隱藏的評(píng)價(jià)，彌補(bǔ)了之前的不足。 本研究基于改良Jadad 量表對(duì)PE的76 篇RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體結(jié)果見表2。

表2 基于改良Jadad 量表評(píng)價(jià)納入的76 篇文獻(xiàn)質(zhì)量

討 論

本研究根據(jù)CONSORT-中藥復(fù)方和改良Jadad 量表對(duì)國內(nèi)中醫(yī)藥治療PE 的RCT 文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯示目前該領(lǐng)域RCT 的報(bào)告質(zhì)量存在明顯不足，現(xiàn)將主要問題詳述如下：

一、基于CONSORT-中藥復(fù)方的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析

（一）文題、摘要和關(guān)鍵詞

68.42%的文獻(xiàn)有結(jié)構(gòu)性摘要并說明了復(fù)方名稱、劑型及適合的中醫(yī)證型， 但僅3 篇通過文題可以識(shí)別出是否為RCT；所有文獻(xiàn)均未同時(shí)將“中藥復(fù)方”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”列為關(guān)鍵詞，作者更習(xí)慣于以中藥復(fù)方的具體名稱作為關(guān)鍵詞。 中英文間翻譯的差異、自命名的多樣化，無形中增加了檢索的難度，如早泄1 號(hào)、早泄2號(hào)等此類自命名讓讀者無法判定其是否為中藥復(fù)方。因此后續(xù)研究者除干預(yù)措施之外，建議同時(shí)將“中藥復(fù)方”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”列為關(guān)鍵詞，以便于讀者更準(zhǔn)確檢索。

（二）干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)

76 篇文獻(xiàn)對(duì)干預(yù)措施均有提及， 但中藥復(fù)方版要求詳細(xì)描述干預(yù)措施，尚無文獻(xiàn)符合此要求：無文獻(xiàn)對(duì)中藥復(fù)方中的中藥產(chǎn)地進(jìn)行描述， 也未用2 種以上的文字表示，對(duì)藥物的認(rèn)證方法以及樣本保留均無記載；無文獻(xiàn)對(duì)中成藥的生產(chǎn)日期及有效期進(jìn)行記載， 輔料的比例也無記載。 僅35 篇（46.05%）記載了與中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)， 而這是判斷中醫(yī)藥治療效果的重要指標(biāo)之一。 不精準(zhǔn)的干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)可直接影響到試驗(yàn)的可重復(fù)性[10]，建議研究者按照中藥復(fù)方版的要求，規(guī)范干預(yù)措施，同時(shí)應(yīng)添加與中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。

（三）樣本量

僅3 篇文獻(xiàn)（3.95%）估算了樣本量，但未詳盡說明估算步驟。 準(zhǔn)確的樣本量估算既能有效避免樣本量過大造成的不必要浪費(fèi)， 又能有效避免樣本量過小出現(xiàn)的假陰性結(jié)果， 在保證研究結(jié)論可靠的前提下提升研究效率[11]。因此國內(nèi)PE 的RCT 今后應(yīng)注重樣本量的準(zhǔn)確估算，以便讀者檢驗(yàn)其運(yùn)用合理性，提高可重復(fù)性。

（四）隨機(jī)化、分配隱藏

76 篇文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”，但僅32 篇（42.11%）描述了產(chǎn)生隨機(jī)分配的方法， 其中8 篇采用計(jì)算機(jī)軟件生成隨機(jī)序列的簡(jiǎn)單隨機(jī)方法，23 篇使用隨機(jī)數(shù)字表，1篇使用區(qū)組隨機(jī)。 僅9 篇（11.84%）對(duì)隨機(jī)方法的類型、限定的細(xì)節(jié)進(jìn)行了描述，8 篇（10.53%）對(duì)分配隱藏進(jìn)行了描述， 但并未詳細(xì)描述具體實(shí)施過程。 僅1 篇（1.32%）提及盲法。

隨機(jī)可以平衡尚未被發(fā)現(xiàn)的影響結(jié)果的非處理因素，分配隱藏可以防止出現(xiàn)選擇性偏倚，從而保障隨機(jī)的成功實(shí)現(xiàn)[12]，未隱藏或不準(zhǔn)確的分配隱藏會(huì)將治療效果夸大30%-40%[13]。大部分PE 研究者對(duì)隨機(jī)化不夠重視，尤其是隨機(jī)分配隱藏，導(dǎo)致這個(gè)結(jié)果的原因可能與PE 研究者未充分理解隨機(jī)原則有關(guān)。 盲法也是控制RCT 偏倚的重要措施， 能夠有效地降低因人為造成的組間差異，提升結(jié)果的真實(shí)性[14]。 但僅1 篇文獻(xiàn)提及盲法， 主觀因素多因研究者缺乏對(duì)安慰劑的重視以及倫理問題，客觀因素多因制作過程較困難，尤其是湯劑，對(duì)輔料、色素和香精等的配制要求較高，需在保證安全的前提下達(dá)到擬形、擬色、擬味和擬氣[15-16]。 相比湯劑，中成藥如膠囊劑、 片劑和丸劑等可以通過膠囊殼和包衣對(duì)其模擬甚至掩蓋[17]，但也僅1 篇中成藥的試驗(yàn)提及盲法，從側(cè)面也體現(xiàn)出PE 研究者對(duì)盲法的重視程度不高。 后續(xù)研究者應(yīng)提升對(duì)隨機(jī)化、分配隱藏、盲法的重視程度，同時(shí)繼續(xù)探索中藥安慰劑的制作，以便得出更為真實(shí)的療效數(shù)據(jù)。

（五）受試者及受試流程

97.37%的文獻(xiàn)提及受試者流程、招募及基線情況，但均未采用流程圖，僅6.58%的文獻(xiàn)用一張表格列出了基線數(shù)據(jù)，僅18.42%的文獻(xiàn)記錄了脫落和被剔除情況。了解受試者未接受預(yù)計(jì)干預(yù)的比例和退出的比例對(duì)解釋研究結(jié)果十分重要， 流程圖是表達(dá)此類信息最好的途徑， 可以直觀地記錄相關(guān)信息， 使試驗(yàn)信息更加完整，降低讀者尋找的難度[10]，后續(xù)研究者應(yīng)予以重視。

（六）不良事件

50%的文獻(xiàn)提及不良事件， 但無文獻(xiàn)對(duì)其是否嚴(yán)重、如何轉(zhuǎn)歸進(jìn)行詳細(xì)的記錄，這導(dǎo)致讀者對(duì)干預(yù)措施的安全性無法客觀評(píng)價(jià)。 對(duì)不良事件的記錄也可指導(dǎo)后續(xù)RCT 的設(shè)計(jì)，促使其建立有效的監(jiān)測(cè)機(jī)制[10]。因此研究者應(yīng)提高重視程度，即便無不良事件也要記載，同時(shí)應(yīng)單獨(dú)記錄嚴(yán)重不良事件， 并在討論中盡量闡明其與干預(yù)措施的關(guān)系。

（七）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和結(jié)果評(píng)估

僅5 篇文獻(xiàn)（6.58%）未描述統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，考慮報(bào)道時(shí)間均為10 年前， 可見目前國內(nèi)PE 的研究者均較重視統(tǒng)計(jì)方法。 所有文獻(xiàn)對(duì)結(jié)局指標(biāo)均進(jìn)行了描述，但僅11 篇（14.47%）對(duì)其效應(yīng)大小及其精度進(jìn)行了記錄，這可能與版面限制等客觀因素有關(guān)， 或者與研究者對(duì)于統(tǒng)計(jì)方法的理解不夠深入有關(guān)。 后續(xù)研究者應(yīng)正確地使用及描述統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，提升試驗(yàn)結(jié)論的可信度。

（八）結(jié)果討論

80.26%的文獻(xiàn)描述了結(jié)果的可推廣性， 但僅42.11%分析了局限性， 其余文獻(xiàn)僅給出與試驗(yàn)結(jié)果一致性的解釋，這可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚，夸大了干預(yù)措施的效果。 后續(xù)研究者應(yīng)更加詳盡的分析試驗(yàn)的局限性及存在的缺陷，從而優(yōu)化中醫(yī)藥治療PE 的RCT 設(shè)計(jì)方案。

（九）臨床注冊(cè)、方案公布、資助情況說明

無文獻(xiàn)提及注冊(cè)情況， 也無文獻(xiàn)提及試驗(yàn)方案的獲取方式和資助情況， 這不利于讀者對(duì)中醫(yī)藥治療PE的效果進(jìn)行判斷，從側(cè)面也體現(xiàn)出國內(nèi)PE 研究者不重視臨床注冊(cè)，這不僅是醫(yī)學(xué)研究倫理、高級(jí)別雜志的需要，也是臨床試驗(yàn)科學(xué)性、真實(shí)性和可轉(zhuǎn)化性的重要保證[17]。 除此之外，研究者在招募到第一個(gè)受試者前就應(yīng)在試驗(yàn)實(shí)施地進(jìn)行預(yù)注冊(cè)，并以雙語（中、英文）公開。

二、基于改良Jadad 量表評(píng)分的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析

76 篇文獻(xiàn)中，改良Jadad 評(píng)分0～3 分的低質(zhì)量文獻(xiàn)有68 篇，4～7 分的高質(zhì)量文獻(xiàn)有8 篇（10.53%），無5分以上的文獻(xiàn)。 僅1 篇文獻(xiàn)提及盲法，但也未描述具體的實(shí)施方法， 這讓讀者無法判斷這些試驗(yàn)?zāi)芊裾_執(zhí)行，缺乏可重復(fù)性。 普遍較低的Jadad 得分可能降低中醫(yī)藥治療PE 的RCT 真實(shí)性。

小 結(jié)

綜上所述， 目前中醫(yī)藥治療PE 的RCT 質(zhì)量普遍偏低，傳統(tǒng)文獻(xiàn)認(rèn)為干預(yù)措施“療效顯著”，而現(xiàn)有的臨床研究難以提供高質(zhì)量證據(jù)， 這與既往其他的中醫(yī)藥干預(yù)性研究結(jié)果基本一致[18]。其不足主要體現(xiàn)在文題未表明RCT、 關(guān)鍵詞不準(zhǔn)確、 干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不明確、不重視隨機(jī)化和分配隱藏、缺乏樣本量估算、未使用表格表示基線數(shù)據(jù)、未詳細(xì)記錄脫落情況、缺乏對(duì)不良事件和試驗(yàn)局限性的分析、缺少臨床注冊(cè)等，進(jìn)而可能使讀者對(duì)早泄RCT 設(shè)計(jì)的合理性及結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生質(zhì)疑， 增加中醫(yī)藥治療PE 的臨床應(yīng)用推廣難度。因此中醫(yī)藥治療PE 的療效尚需高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，基于本研究結(jié)果提供以下幾點(diǎn)參考建議：①充分考慮PE 的疾病特點(diǎn)和患者對(duì)中醫(yī)藥治療的耐受性，合理設(shè)計(jì)研究方案、重視隨機(jī)化和分配隱藏，充分考慮失訪、脫落情況后合理估算樣本量，對(duì)于試驗(yàn)中脫落例數(shù)及原因需詳細(xì)記錄； ②在保證安全的前提下制作中藥復(fù)方安慰劑，使用盲法，提升療效評(píng)價(jià)的客觀性；③細(xì)化干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)，提高試驗(yàn)可重復(fù)性，同時(shí)重視觀察與中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)； ④以CONSORT-中藥復(fù)方和改良Jadad 量表來規(guī)范中醫(yī)藥RCT 的設(shè)計(jì)和執(zhí)行，提高臨床證據(jù)的可靠性。