劉磊， 李國政， 張蕾， 張鑫， 寧峙彭， 許守平

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤，近年來在全球進(jìn)展勢頭迅猛，嚴(yán)重威脅著人類的健康安全。2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，超過肺癌的220萬例，居癌癥譜第一位。同時(shí)，684 996例死亡病例也使乳腺癌高居2020年全球女性癌癥死亡譜的首位[1]。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是判斷乳腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)能相對(duì)準(zhǔn)確地判斷腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況[2]。既往研究顯示，對(duì)于前哨淋巴結(jié)陰性的患者，無需行腋窩淋巴結(jié)清掃(ALND)。而對(duì)于前哨淋巴結(jié)陽性的患者，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為ALND是相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的治療模式[3-5]。然而，ALND術(shù)在改善乳腺癌患者預(yù)后的同時(shí)，也為患者帶來了許多并發(fā)癥，例如上肢及肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、上肢水腫及神經(jīng)病理性疼痛等[6]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

近年來，越來越多的研究表明，低負(fù)荷的前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者有著相對(duì)較低的腋窩非前哨淋巴結(jié)(NSLN)轉(zhuǎn)移率[7]，為此類患者豁免ALND提供了可能。國外多項(xiàng)臨床前瞻性研究(如ACOSOG Z0011、AMAROS、IBCSG 23-01等)結(jié)果均顯示，低負(fù)荷的前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1～2個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、cN0前哨淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌、前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移)的乳腺癌患者是否行ALND對(duì)其術(shù)后復(fù)發(fā)及生存無明顯影響[8-11]。相對(duì)于1～2個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，僅有1個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移率更低，是豁免ALND的更有力競爭者。目前，針對(duì)僅有1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者能否豁免ALND，以及此類患者出現(xiàn)腋窩NSLN的影響因素尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。這使得在臨床工作中，對(duì)于僅有1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，大多仍考慮行ALND。本研究通過分析465例僅1個(gè)腋窩前哨淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的臨床資料，研究此類患者腋窩NSLN的轉(zhuǎn)移情況及影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2020年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(SLNB)僅有1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性且行ALND的乳腺癌患者465例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前穿刺或術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌；②均行SLNB和ALND；③術(shù)中冰凍及術(shù)后病理均顯示僅有1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①新輔助化療史；②伴其他惡性腫瘤；③病歷資料不全。術(shù)前所有患者行乳腺彩超、X線鉬靶、胸部CT、心電圖、血常規(guī)及血液生化檢查。本組乳腺癌患者均使用單藍(lán)染法行SLNB。

1.2 分級(jí)及分型標(biāo)準(zhǔn) 按照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第八版乳腺癌分期指南[12]，將465例患者的原發(fā)灶分為T1期(220例)、T2～T3期(243例)，余2例分期不詳。依據(jù)St.Gallen國際專家共識(shí)[13]，將所有患者分為Luminal A型(160例)、Luminal B型(234例)、Her-2過表達(dá)型(28例)及三陰型(43例)。

1.3 研究指標(biāo) 通過調(diào)閱病歷獲取患者的主要病理資料，如腫瘤位置、腫瘤原發(fā)灶T分期、腫瘤距乳頭距離、分子分型、脈管瘤栓及病理分型。采用免疫組織化學(xué)染色法檢測雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(Her-2)及Ki-67表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸分析可能影響腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征 本組465例乳腺癌患者，術(shù)后病理回報(bào)腋窩NSLN轉(zhuǎn)移104例(22.4%)，為NSLN轉(zhuǎn)移組；余361例(77.6%)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，為NSLN未轉(zhuǎn)移組。其中腫瘤處于T1期的患者NSLN轉(zhuǎn)移率僅為14.5%(32/220)。不同亞組患者的NSLN轉(zhuǎn)移情況見表1。其余臨床病理特征見表2。

表1 不同亞組患者的NSLN轉(zhuǎn)移率

2.2 兩組患者臨床病理特征比較 兩組患者前哨淋巴結(jié)數(shù)、T分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。前哨淋巴結(jié)2～5個(gè)、腫瘤分期為T2～T3期的患者更容易發(fā)生腋窩NSLN轉(zhuǎn)移。兩組患者年齡、腫瘤位置、腫瘤距乳頭距離、分子分型、Her-2表達(dá)、ER表達(dá)、PR表達(dá)、Ki-67表達(dá)、脈管瘤栓、病理分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 NSLN轉(zhuǎn)移組與NSLN未轉(zhuǎn)移組患者臨床病理特征比較 [例(%)]

2.3 影響患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析 以表2中單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的兩個(gè)因素(前哨淋巴結(jié)數(shù)量、T分期)和既往報(bào)道過可能影響患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的臨床病理因素(ER、PR、Her-2、Ki-67表達(dá)情況，腫瘤位置，病理分型，距乳頭距離)為自變量，以腋窩NSLN轉(zhuǎn)移為因變量(是=1，否=0)，進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤分期為T2～T3期、前哨淋巴結(jié)數(shù)≤5個(gè)是患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 影響患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著以ACOSOG Z0011為代表的大型前瞻性臨床試驗(yàn)隨訪結(jié)果的公布，對(duì)于低負(fù)荷前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，選擇性地避免ALND正在成為主流理念，被越來越多的臨床醫(yī)師所接受。最新的美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議，對(duì)于1～2個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性、接受保乳治療及術(shù)后放療的乳腺癌患者，可避免行ALND術(shù)[14]。中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019版)對(duì)于此類患者也做出了同樣的建議[15]。但同樣條件下對(duì)于乳房全切患者是否可以選擇性地避免行ALND目前沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)和建議。由于我國乳腺癌患者保乳率相對(duì)較低，且缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于低負(fù)荷尤其是僅1個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，大多依然考慮行ALND[16]。本研究分析465例僅1個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且行ALND的乳腺癌患者資料。術(shù)后病理結(jié)果顯示，腋窩NSLN轉(zhuǎn)移僅104例(22.4%)，而剩余361例(77.6%)患者未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。提示近80%的患者并未發(fā)生腋窩NSLN轉(zhuǎn)移，可以避免行ALND。因此，術(shù)前及術(shù)中準(zhǔn)確預(yù)測此類患者腋窩NSLN的狀態(tài)，進(jìn)而在一定程度上避免ALND尤為關(guān)鍵。

保證前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)成功率及準(zhǔn)確性的關(guān)鍵在于示蹤技術(shù)。目前，核素標(biāo)記的大分子和藍(lán)色染料是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的示蹤方法，可以獲得95%以上的檢出率和10%以下的假陰性率[17]。但由于標(biāo)記核素的制劑存在輻射防護(hù)、供藥不足、配套設(shè)施要求高等現(xiàn)實(shí)難題，國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院難以開展，致使國內(nèi)多家醫(yī)院仍采用單藍(lán)染法行SLNB[18]。單藍(lán)染法與核素-藍(lán)染法在檢出率、假陰性率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。因此，為使結(jié)果更貼近臨床，本研究所統(tǒng)計(jì)病例均使用單藍(lán)染法獲取前哨淋巴結(jié)。

本研究中僅有22.4%的病例出現(xiàn)腋窩NSLN轉(zhuǎn)移，部分亞組的轉(zhuǎn)移率甚至更低，均低于以往回顧性分析的24.0%～65.7%[7]，以及ACOSOG Z0011研究中的27.3%[9]。這可能是因?yàn)楸狙芯繉⒒颊咔吧诹馨徒Y(jié)陽性數(shù)量限定為1個(gè)，而既往回顧性分析中未限定患者前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)，ACOSOG Z0011研究也僅針對(duì)1～2個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性患者。通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于前哨淋巴結(jié)僅1個(gè)陽性的乳腺癌患者，腫瘤分期T2～T3期、前哨淋巴結(jié)數(shù)≤5個(gè)是腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，亞組分析也顯示腫瘤T1期且前哨淋巴結(jié)數(shù)量>5個(gè)的NSLN轉(zhuǎn)移率僅為7%。

在既往的研究中，腫瘤T分期一直是腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的影響因素。一篇針對(duì)56項(xiàng)研究的Meta分析顯示，T2～T3期腫瘤發(fā)生腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是T1期腫瘤的2.41倍[7]。本研究中，T2～T3期腫瘤發(fā)生腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是T1期腫瘤的2.55倍，與之前的研究結(jié)果大致相當(dāng)。

前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)越多，腋窩NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)就越大，這已經(jīng)在多項(xiàng)研究中被證實(shí)[7,20]。同時(shí)，研究還表明前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)與總前哨淋巴結(jié)數(shù)量的比值越大，腋窩NSLN轉(zhuǎn)移率就越高[21-23]。本研究僅納入1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，針對(duì)前哨淋巴結(jié)陽性數(shù)等相關(guān)的研究并無實(shí)際意義，本研究僅納入總前哨淋巴結(jié)數(shù)量作為自變量。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，總前哨淋巴結(jié)數(shù)量>5個(gè)的患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為總前哨淋巴結(jié)數(shù)量≤5個(gè)的0.492倍。證實(shí)在1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性的前提下，總前哨淋巴結(jié)數(shù)量多，其腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，在趨勢上與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，對(duì)于1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，22.4%發(fā)生了腋窩NSLN轉(zhuǎn)移，其中，腫瘤處于T1期且前哨淋巴結(jié)數(shù)量>5個(gè)的患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移率僅7.0%，并且多個(gè)亞組分析結(jié)果也顯示NSLN轉(zhuǎn)移率<10%。針對(duì)此類患者，選擇豁免ALND是有可能的。多因素分析顯示，腫瘤分期T2～T3期、總前哨淋巴結(jié)數(shù)≤5個(gè)是1個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性患者腋窩NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，是否豁免ALND還應(yīng)綜合其他循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并結(jié)合患者自身情況做出最終決定。本研究屬于單中心回顧性分析，所得結(jié)果尚需多中心、前瞻性臨床研究證實(shí)。