李鈺昕， 孫 璐， 劉 迪， 疏欣楊， 張洪春

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是機(jī)體對有害應(yīng)激源的一種防御反應(yīng)，其中由感染誘發(fā)的SIRS為膿毒癥。SIRS常因“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致休克及多器官功能障礙綜合征(MODS)。在新型冠狀病毒肺炎中，SIRS引起的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)及MODS是導(dǎo)致患者死亡的重要因素[1]。炎性因子激活凝血系統(tǒng)可導(dǎo)致微血管血栓形成，引起多器官功能障礙，而凝血系統(tǒng)的激活又可顯著影響炎癥因子的活性[2]。

血液凈化療法可以有效清除SIRS患者循環(huán)中的炎癥介質(zhì)，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，減輕炎癥反應(yīng)對機(jī)體的損傷，可用于重型、危重型新型冠狀病毒肺炎患者細(xì)胞因子風(fēng)暴早中期救治[3]。有中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，血液凈化療法有中醫(yī)涼血解毒之功。血必凈具有疏經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀和潰散毒邪等功效，能夠拮抗內(nèi)毒素、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，常用于多器官功能不全及膿毒癥[4]，為新型冠狀病毒肺炎SIRS或(和)MODS指南推薦用藥。

目前，血必凈注射液聯(lián)合血液凈化療法改善SIRS的療效及安全性仍缺乏大樣本、隨機(jī)化的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)；關(guān)于其用于新型冠狀病毒肺炎繼發(fā)SIRS或(和)MODS的治療，也尚未見到臨床研究報(bào)道。因此，本研究旨在通過收集既往血必凈注射液聯(lián)合血液凈化療法治療SIRS的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),系統(tǒng)評價(jià)其用于SIRS的療效及安全性，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索WanFang、VIP、CNKI、CBM、PubMed、Embase及Cochrane數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：“血必凈、血液凈化、全身炎癥反應(yīng)綜合征及膿毒癥”，英文檢索詞為"Xuebijing injection，blood purification，systemic inflammatory reaction syndrome，sepsis"。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫和不同的檢索方法，將關(guān)鍵詞與自由詞組合，搜索標(biāo)題、主題、摘要、全文等，并對會議論文、雜志及報(bào)紙等進(jìn)行人工檢索，檢索日期是從數(shù)據(jù)庫建立至2021年12 月22日。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入國內(nèi)外公開發(fā)表的血必凈注射液聯(lián)合血液凈化用于治療SIRS的RCT研究。研究對象為診斷SIRS的患者。治療分組包括血必凈注射液聯(lián)合血液凈化組(試驗(yàn)組)和血液凈化組(對照組)。觀察指標(biāo)包括療效評價(jià)[總有效率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、病死率、治療后急性生理學(xué)與慢性健康狀況評估系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分]，炎癥因子[如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)]、凝血功能[血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)]及藥物治療不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非RCT、基線或治療方案描述不清、干預(yù)不一致、無結(jié)局指標(biāo)，以及數(shù)據(jù)重復(fù)或不完全的文獻(xiàn)、病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述等。

1.3資料提取及質(zhì)量評價(jià) 2名研究員獨(dú)立通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧則第3 名研究員協(xié)助裁定。將試驗(yàn)組和對照組的作者、年份、患者年齡及性別、干預(yù)措施、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)7 項(xiàng)內(nèi)容提取成表。使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)評估工具中隨機(jī)分組、隨機(jī)隱匿、參與人員盲法、結(jié)果評價(jià)盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)道和其他偏倚7 個(gè)指標(biāo)對單個(gè)研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，風(fēng)險(xiǎn)等級分為風(fēng)險(xiǎn)高、風(fēng)險(xiǎn)低和風(fēng)險(xiǎn)不明確3 個(gè)，并制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示結(jié)果。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Meta 分析運(yùn)用Revman 5.3。運(yùn)用卡方檢驗(yàn)評估效應(yīng)量間同質(zhì)與異質(zhì)性，同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)使用固定效應(yīng)模型分析;異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，可信區(qū)間(CI)均為95%。森林圖表示主要結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果。倒漏斗圖分析納入≥10篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息 初篩獲得275篇有關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)164篇，剔除標(biāo)題、摘要不相關(guān)文獻(xiàn)35篇，閱讀余下76篇文獻(xiàn)全文，排除非RCT文獻(xiàn)18篇、干預(yù)不一致文獻(xiàn)27篇、無結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)2篇，最終納入文獻(xiàn)29篇[5-33]?？傆?jì)2152例患者，其中對照組1051例，觀察組1101例。篩選文獻(xiàn)流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 納入文獻(xiàn)中，22項(xiàng)采用了正確的隨機(jī)方法；1項(xiàng)報(bào)道了脫落情況；7項(xiàng)報(bào)道了不良反應(yīng)；納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法；所有研究不存在明顯選擇性報(bào)道情況。納入研究的偏倚情況見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚情況

2.3觀察指標(biāo)分析

2.3.1 療效評價(jià)

2.3.1.1 總有效率 共有7項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率。納入7項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P=0.08，I2=46%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，加權(quán)均數(shù)差(WMD)=0.24, 95%CI(0.18,0.30),P<0.00001，說明血必凈注射液可以提高血液凈化療法的療效(P<0.05)。見圖3。

圖3 血必凈聯(lián)合血液凈化對SIRS總有效率影響的森林圖

2.3.1.2 機(jī)械通氣時(shí)間 共有4項(xiàng)研究報(bào)道了機(jī)械通氣時(shí)間。納入4項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P<0.00001，I2=97%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=-1.63, 95%CI(-6.30，-3.04),P=0.49，說明血必凈可縮短血液凈化療法的機(jī)械通氣時(shí)間，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.1.3 ICU住院時(shí)間 共有5項(xiàng)研究報(bào)道了ICU住院時(shí)間。納入5項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P<0.00001，I2=92%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=-3.74, 95%CI(-5.74，-1.59),P=0.0002，說明血必凈注射液可減少患者ICU住院時(shí)間(P<0.05)。

2.3.1.4 病死率 共有4項(xiàng)研究報(bào)道了病死率。納入4項(xiàng)研究間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.90，I2=0)，運(yùn)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=0.52, 95%CI(0.19,1.46),P=0.21，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.1.5 治療后APACHEⅡ評分 共有17項(xiàng)研究報(bào)道了APACHEⅡ評分。納入17項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P<0.00001，I2=85%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=-4.49, 95%CI(-5.42，-3.55),P≤0.00001，說明血必凈注射液聯(lián)合血液凈化能降低患者治療后APACHEⅡ評分(P<0.05)。2.3.2 炎癥因子

2.3.2.1 TNF-α 共有17項(xiàng)研究報(bào)道了TNF-α。納入17項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P<0.00001，I2=97%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=-28.28, 95%CI(-33.88，-22.68),P≤0.00001，說明血必凈注射液聯(lián)合血液凈化能降低患者TNF-α水平(P<0.05)。

2.3.2.2 IL-6 共有17項(xiàng)研究報(bào)道了IL-6。納入17項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P≤0.00001，I2=99%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=-37.44, 95%CI(-52.10，-22.79),P≤0.00001，說明血必凈注射液聯(lián)合血液凈化能降低患者IL-6水平(P<0.05)。

2.3.3 凝血功能

2.3.3.1 PLT 共有8項(xiàng)研究報(bào)道了PLT。納入8項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P<0.00001，I2=93%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=26.17, 95%CI(12.51，39.82)，P=0.0002，說明血必凈注射液聯(lián)合血液凈化能提高患者PLT水平(P<0.05)。

2.3.3.2 PT 共有8項(xiàng)研究報(bào)道了PT。納入8項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P<0.00001，I2=99%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=-1.47, 95%CI(-3.82，0.87),P=0.22，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.4 不良反應(yīng) 共有7項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭暈、皮疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、心動(dòng)過速、血壓下降和肝功能異常。納入的7項(xiàng)研究間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0)，運(yùn)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，WMD=-55, 95%CI(0.27，1.13),P=0.10，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖4。

圖4 血必凈注射液聯(lián)合血液凈化對SIRS患者不良反應(yīng)影響的森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚(文獻(xiàn)≥10篇) APACHEⅡ評分、IL-6及TNF-α水平均納入≥10 篇文獻(xiàn)，進(jìn)行偏倚評估。結(jié)果顯示，倒漏斗圖基本對稱，APACHEⅡ評分、TNF-α水平研究散點(diǎn)基本在倒漏斗圖范圍內(nèi)，提示本研究這兩項(xiàng)指標(biāo)存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小。IL-6研究散點(diǎn)分布與漏斗圖范圍有所差異，提示本研究中IL-6可能存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1血必凈注射液聯(lián)合血液凈化治療SIRS的有效性

本研究結(jié)果提示，血必凈可以提高血液凈化療法對SIRI患者的療效并且安全性良好。血必凈注射液可顯著提高血液凈化療法總有效率，縮短ICU住院時(shí)間，降低治療后APACHEⅡ評分。安全性良好主要體現(xiàn)于在血液凈化療法基礎(chǔ)上加入血必凈注射液并不會增加治療不良反應(yīng)，并且治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。同時(shí)，血必凈還可以顯著提高血液凈化療法對炎癥細(xì)胞因子釋放的抑制性，并對凝血功能紊亂的糾正有一定積極的影響。

APACHEⅡ評分是目前臨床上應(yīng)用最廣泛、最具權(quán)威的危重病病情評價(jià)系統(tǒng)。通過量化患者年齡、急性生理狀況及慢性健康狀況三方面以評估危重患者病情及預(yù)后。一項(xiàng)比較不同評分系統(tǒng)對危重癥患者病死率、機(jī)械通氣需求和 ICU 住院時(shí)間，以及預(yù)測準(zhǔn)確性和敏感性的大樣本橫斷面研究顯示，APACHEⅡ和序貫器官衰竭評分(SOFA)對患者病死率預(yù)測敏感度分別為 89.9%、90.1%，特異度為 97.6%、96.6%；對是否需要機(jī)械通氣的預(yù)測敏感度分別為93.4%、90.5%，特異度分別為89.7%、95.8%；均與患者ICU住院時(shí)間呈正相關(guān)[34]。由于納入文獻(xiàn)中對SOFA評分進(jìn)行評價(jià)的文獻(xiàn)僅1篇，故未行Meta分析。本研究結(jié)果提示，血必凈注射液聯(lián)合血液凈化可以有效降低患者APACHEⅡ評分。

IL-6是炎癥反應(yīng)過程的始動(dòng)因子，通過誘導(dǎo)彈性蛋白酶的釋放和中性粒細(xì)胞的分化，促進(jìn)多種急性期的蛋白合成及分泌，促使炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展[35]。TNF-α可在感染、休克及創(chuàng)傷等應(yīng)激反應(yīng)下由單核巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞大量分泌，是最主要的炎癥反應(yīng)啟動(dòng)因子，可進(jìn)一步刺激單核巨噬細(xì)胞分泌IL-6，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的聚集，刺激其釋放大量氧自由基、蛋白酶及水解酶，損傷各器官組織的屏障功能，加劇全身炎癥反應(yīng)擴(kuò)散[34]。本研究提示，血必凈注射液聯(lián)合血液凈化可以有效降低SIRS患者IL-6及TNF-α水平。

SIRS患者常見高凝狀態(tài)[36]。PLT是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿裂解脫落下來的小塊胞質(zhì)，具有促進(jìn)止血、加速凝血等功能。嚴(yán)重感染及一些炎癥反應(yīng)會使膿毒癥患者PLT迅速消耗，導(dǎo)致機(jī)體凝血功能異常，而發(fā)生出血情況。而PLT減少還會促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放[37]。IL-6及TNF-α等炎癥因子可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞，引起凝血級聯(lián)反應(yīng)。SIRS患者早期凝血激活有助于局限炎癥反應(yīng)范圍，當(dāng)炎癥反應(yīng)及內(nèi)毒素進(jìn)一步刺激凝血系統(tǒng)，凝血激活超過自身調(diào)控能力，凝血因子被大量消耗，纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，凝血因子合成活性降低，會促使APTT、PT 等凝血指標(biāo)不同程度的延長,誘導(dǎo)彌漫性血管內(nèi)血栓形成，降低組織器官灌注，導(dǎo)致進(jìn)行性器官功能障礙的發(fā)生，甚至誘導(dǎo)MODS及休克的發(fā)生。因APTT受血液凈化過程中肝素抗凝影響較大，故在本研究中未納入分析。本研究結(jié)果提示,血必凈注射液聯(lián)合血液凈化可以顯著改善患者PLT水平，但對PT的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2血必凈注射液聯(lián)合血液凈化治療SIRS的安全性 中成藥是多種中藥的有效成分提取物，具有方便、快捷、有效的優(yōu)勢，但也容易刺激機(jī)體的病態(tài)免疫反應(yīng)，臨床上使用時(shí)應(yīng)更加注意其安全性。本研究結(jié)果顯示，在血液凈化療法基礎(chǔ)上加入血必凈注射液并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且不會發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

3.3臨床意義及展望

SIRS 屬于中醫(yī)“溫病”范疇。SIRS病理生理過程為局限炎癥反應(yīng)、早期代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)、凝血功能障礙微血栓形成、免疫抑制狀態(tài)增加繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)及MODS。局部炎癥反應(yīng)階段邪氣聚集于局部，屬外邪初犯機(jī)體，機(jī)體處于代償期，正邪相交于衛(wèi)分；CARS階段機(jī)體抗炎機(jī)制被調(diào)動(dòng)以維持促炎-抗炎平衡，屬外邪入里，正邪相交于氣分；疾病進(jìn)一步進(jìn)展，機(jī)體失于代償，凝血功能障礙導(dǎo)致微血栓形成致使多器官功能障礙，發(fā)展為營分證；邪氣繼續(xù)入里則可發(fā)展為彌漫性凝血功能障礙及多器官功能障礙等血分證。邪入營血、氣陰被耗、無氣則血行不利，無營則血無所生，最終導(dǎo)致邪犯心包、脈絡(luò)低沉，出現(xiàn)休克等陰竭陽脫之表現(xiàn)。葉天士在《溫?zé)嵴摗分兄赋觯骸叭霠I猶可透熱轉(zhuǎn)氣……入血就恐耗血?jiǎng)友?，直須涼血散血……”可見熱入營血以清營透熱，涼血散血為要。

血液凈化是采取體外循環(huán)的方式對機(jī)體溶質(zhì)、炎癥介質(zhì)進(jìn)行吸附和清除，發(fā)揮代替腎臟的作用，可以改善患者凝血功能，穩(wěn)定患者血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而改善SIRS病情的發(fā)展。有學(xué)者[38]認(rèn)為,血液凈化療法與中醫(yī)涼血解毒之法有異曲同工之妙。而血必凈是在古方血府逐瘀湯基礎(chǔ)上研制出的靜脈制劑，具有清熱涼血、活血化瘀、潰散毒邪疏通經(jīng)絡(luò)的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,血必凈注射液能有效抑制“炎癥因子風(fēng)暴”，減少炎癥因子的釋放；改善微循環(huán)，抑制微血栓形成；調(diào)節(jié)免疫，防止繼發(fā)感染等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[39]表明,血必凈可以顯著延長膿毒癥大鼠的生存時(shí)間，提高其生存率并改善動(dòng)物的預(yù)后。本研究Meta結(jié)果表明,血必凈可以提高血液凈化療法的療效，縮短ICU住院時(shí)間，降低APACHEⅡ評分，緩解病情；有效抑制 IL-6及TNF-α釋放，抑制炎癥反應(yīng)，阻斷“炎癥因子風(fēng)暴”的發(fā)生。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合血液凈化可以改善SIRS病情，抑制炎癥反應(yīng)，且不增加治療不良反應(yīng)。其對凝血功能亦有改善，而其效應(yīng)還需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證，但納入的研究總體質(zhì)量不高，研究結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。需更大樣本、多中心、嚴(yán)格規(guī)范的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究血必凈注射液聯(lián)合血液凈化治療SIRS的有效性和安全性,為臨床使用提供更高質(zhì)量的循證證據(jù)。