王 娜， 李俊玉， 商 娜， 劉蘆姍， 席修明

膿毒癥是造成患者死亡的一個重要原因，快速準確診斷和精確風險評估對膿毒癥患者至關重要，許多炎癥標志物和危重癥評分用于預測膿毒癥患者的預后和病死率。近年來，腎上腺髓質中段肽(mid-regional proadrenomedullin, MR-proADM)被稱為是器官衰竭的標志物，MR-proADM水平有助于確定全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和器官功能障礙患者的感染來源[1]。國外學者[2-7]已經(jīng)對MR-proADM開展了比較廣泛的研究，國內的研究[8-10]還很少, 且為回顧性研究或樣本量較小。本研究旨在評估MR-proADM對急診膿毒癥患者28 d死亡風險的預測價值，并與序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA)或急性生理學及慢性健康狀況評估系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ, APACHEⅡ)評分相結合，探討其對患者不良預后的預測能力。

1 資料與方法

1.1研究對象 2018年12月1日至2020年12月1日中國康復研究中心急診科連續(xù)納入的膿毒癥患者。本研究經(jīng)中國康復研究中心醫(yī)學倫理委員會審批通過(2018-101-1)。

1.2納入標準 符合Sepsis 3.0診斷標準。

1.3排除標準 年齡<18歲；妊娠；24 h內死亡、返家或轉院；家屬拒絕隨訪;臨床資料不全。

1.4方法 記錄患者的人口學特征、生命體征、合并癥、入院診斷、發(fā)病及就診時間、實驗室檢查結果, 就診24 h內行C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、血乳酸(lactic acid, Lac)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)檢測，完善快速序貫器官衰竭評分(quick sequential organ failure assessment, qSOFA)、SOFA評分和APACHEⅡ評分。把血清放置在-80 ℃冰箱，分批送實驗室檢測MR-proADM。每天記錄患者生命體征、出入量，記錄是否發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)、機械通氣(mechanical ventilation, MV)、血管活性藥物使用情況及受累器官數(shù)目等，連續(xù)記錄1周。全部患者在入院后第1、2、4、7天分別進行血常規(guī)、生化、心肌酶及凝血功能檢測，患者有病情變化隨時復查。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0和MedCalc 19.0.4軟件行統(tǒng)計學分析。行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗分析各組的差異。計數(shù)資料以病例數(shù)和百分比[n(%)]表示，采用Pearson′s test 或Fischer exact test 進行分析。采用多元線性回歸分析各因素對患者28 d病死率的影響。應用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析比較各生物標志物和評分對膿毒癥患者28 d死亡的預測能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1一般資料

2018年12月1日至2020年12月1日中國康復研究中心急診科連續(xù)收治223例膿毒癥患者。剔除資料不全及失訪患者，本研究納入205例患者。根據(jù)患者28 d的存活情況分為存活組121例和死亡組84例。年齡中位數(shù)為84(73，88)歲，其中男性122例。呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)感染最多見，47.3%(97/205)患者有微生物培養(yǎng)結果，以革蘭陰性菌(G-)和真菌為主。1周內并發(fā)AKI的患者139例，60例患者使用無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機，55例應用血管活性藥物?；颊呤芾燮鞴贋?(3，4)個，SOFA評分為7(5，9)分，qSOFA評分為2(1，3)分，APACHEⅡ評分為24(20，28)分。見表1。

與存活組患者比較，死亡組患者年齡大，MR-proADM、血Lac、IL-6濃度明顯升高，合并的器官損傷數(shù)目多，SOFA評分、qSOFA評分和APACHEⅡ評分也更差(P<0.05)。且更多合并AKI，以及應用血管活性藥物和MV輔助治療(P<0.05)。見表1。

表1 不同預后膿毒癥患者臨床資料的比較

2.2膿毒癥患者28 d死亡的危險因素分析 在校正了年齡、受累器官數(shù)目、AKI、MV、血管活性藥物、MR-proADM、血Lac、IL-6及SOFA、qSOFA、APACHEⅡ評分后，Logistic回歸分析提示, MV、MR-proADM、SOFA及APACHEⅡ評分是膿毒癥患者28 d死亡的獨立危險因素。見表2。

表2 膿毒癥患者28 d死亡的危險因素分析

2.3各生物標志物及危重癥評分對膿毒癥患者28 d死亡風險的評估 從表3中可以看到，在所研究的生物標志物和危重癥評分中，MR-proADM預測膿毒癥患者28 d死亡風險的能力最強，AUC為0.805(0.744～0.857)，截點>2.53 nmol/L，敏感度和特異度分別為73%、78%。經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗，各指標的擬合優(yōu)度均較好，見表3。MR-proADM分別與SOFA評分、APACHEⅡ評分聯(lián)合繪制ROC曲線，得到AUC分別為0.876(0.823～0.918)、0.887(0.835～0.927)，明顯優(yōu)于單獨使用一種指標，見表4。

表3 各血清標志物及危重癥評分對膿毒癥患者28 d死亡風險的預測情況

表4 各指標預測膿毒癥患者28 d死亡風險的ROC曲線成對比較結果

3 討論

膿毒癥在全世界的發(fā)病率、病死率和資源利用率都很高，仍然是一個主要的公共衛(wèi)生問題[11]。在急診科就診時，正確評估膿毒癥的預后對指導患者治療和優(yōu)化重癥資源配置至關重要。通常采用SOFA評分和APACHEⅡ評分對膿毒癥患者進行早期識別和危險分層，然而單獨使用這些危重癥評分來指導膿毒癥患者的臨床決策飽受爭議[12]。越來越多生物標志物的出現(xiàn)，可能為簡單、快速提高預后的準確性提供了新的途徑。

腎上腺髓質素(adrenomedullin, ADM)是一種52個氨基酸的肽類激素，與調節(jié)水、電解質平衡的心血管、內分泌和腎臟機制有關[13]。ADM能降低膿毒性休克時毛細血管的通透性[14]，在炎癥介質和血管內皮屏障調節(jié)及微循環(huán)穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用[14-15]。由于ADM在循環(huán)中的快速降解和清除，使循環(huán)中ADM的測量變得復雜。MR-proADM半衰期長，在循環(huán)中相對穩(wěn)定，能直接反映快速降解的活性ADM肽的水平。已有研究[16]表明，檢測 MR-proADM更適合于臨床實踐。

近年來，MR-proADM被廣泛用于膿毒癥的研究，膿毒癥患者入院時的MR-proADM水平是非膿毒癥患者的10倍[1]。研究[17]表明, MR-proADM是區(qū)分感染性和非感染性SIRS患者的良好生物標志物。MR-proADM被提議用于急診可疑感染患者的早期識別[18]，并作為感染患者病死率的預測指標[1,19-21]。本研究發(fā)現(xiàn), 與存活組比較，死亡組MR-proADM濃度明顯升高，與既往研究[20-22]一致。

本研究表明，與生物標志物CRP、血Lac、IL-6及SOFA評分、APACHEⅡ評分比較，膿毒癥診斷后24 h內應用MR-proADM對患者短期死亡風險的預測能力最強。文獻[21]對326例嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者及文獻[23]對388例膿毒癥休克患者的進一步研究也發(fā)現(xiàn)，與降鈣素原(procalcitonin, PCT)、CRP和血Lac等常規(guī)生物標志物比較，MR-proADM具有最高的預測價值。最近來自多個國家9個急診室的研究[18]顯示, MR-proADM對可疑感染患者28 d病死率的預測價值優(yōu)于傳統(tǒng)的標志物和常用的危重癥評分。德國的一項33個重癥監(jiān)護室1089例患者的二次分析也提示，與既往的指標比較，MR-proADM能快速確定疾病的嚴重程度和治療的有效性[24]。但也有研究[25]表明, MR-proADM與因社區(qū)獲得性肺炎導致的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的4周和8周病死率及疾病嚴重程度無關。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，MR-proADM對137例膿毒癥患者的院內病死率預測價值有限，AUC為0.62。這可能與患者不同的臨床特征、疾病嚴重程度、微生物種類及研究的樣本量大小等有關，這些都可能影響生物標志物的性能，從而導致結果的多樣性。本研究發(fā)現(xiàn)，MR-proADM與SOFA評分或APACHEⅡ評分相結合，可明顯提高后兩者的預測能力，明顯優(yōu)于單一指標。最近也有研究[19，21]表明，MR-proADM可與SOFA評分聯(lián)合使用以提高膿毒癥病死率預測。有研究[8]報道, 國家早期預警評分、MR-proADM、PCT與膿毒癥患者預后密切相關，為患者28 d死亡的獨立危險因素，三者聯(lián)合能有效地評估膿毒癥患者的預后。多指標聯(lián)合預測可以幫助提高膿毒癥患者近期預后評估的準確度。

本研究中MR-proADM截點為2.53 nmol/L，這一臨界值能夠檢測膿毒癥患者28 d病死率，具有良好的敏感度和特異度。因此，MR-proADM可能有助于對疾病風險進行分層。MR-proADM在膿毒癥發(fā)展的初始階段即顯著增加，有助于確定或預測疾病嚴重程度，指導重癥患者在器官功能障礙進一步進展之前的早期診斷和干預措施，并促進更強化的治療[18]。

本研究有一定的局限性：①單中心研究，樣本量偏小，容易產生選擇性偏倚；②沒有動態(tài)觀察MR-proADM的變化，有研究[24]表明，MR-proADM濃度持續(xù)升高的患者預后更差；③對MR-proADM沒有進行深入的研究，尤其是沒有根據(jù)患者病情嚴重程度分層研究，這需要大樣本前瞻性研究進一步闡明。