楊光耀， 鄭文龍， 盛 鷹， 王樹云， 石齊芳

老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，生理儲備功能下降、免疫系統(tǒng)異常等，容易誘發(fā)感染。研究[1-2]表明，膿毒癥的發(fā)病率隨著年齡的增加而明顯增加，老年膿毒癥患者常表現(xiàn)出非特異性的臨床表現(xiàn)，年齡和基礎(chǔ)疾病會導(dǎo)致傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物的基線升高[3]，這給臨床醫(yī)生評估此類患者的預(yù)后帶來困難[2]。

目前膿毒癥已更新3.0版本，序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA)和快速序貫器官衰竭評分(quick sequential organ failure assessment, qSOFA)廣泛用于診斷和評估膿毒癥患者，在臨床實踐中，SOFA評分預(yù)測準(zhǔn)確性較高，但其包含的內(nèi)容較多，影響其實用性，而qSOFA評分簡便實用，但預(yù)測準(zhǔn)確性較差[4]，這給SOFA評分及qSOFA評分在臨床上的實踐應(yīng)用提出臨床問題[5]。目前有學(xué)者[5-6]對解決這一臨床問題有兩種思路，一種是對原版的SOFA評分進(jìn)行簡化，形成簡化SOFA評分；另外一種是qSOFA評分聯(lián)合某些參數(shù)增加預(yù)測效能[如聯(lián)合血乳酸(Lac)[7-10]、降鈣素原(PCT)[11-12]]。

qSOFA評分聯(lián)合參數(shù)這條思路并沒有針對老年患者這一特殊群體。近期有研究[13-14]顯示，血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)是部分老年危重病患者預(yù)后的獨(dú)立危險因子，提示BUN聯(lián)合qSOFA評分(BqSOFA評分)應(yīng)該比單獨(dú)使用qSOFA評分預(yù)測老年膿毒癥預(yù)后的準(zhǔn)確性高，并且BUN是臨床能快速檢測的常用生化指標(biāo)。本研究的目的以qSOFA評分及SOFA評分做參考，檢驗BqSOFA評分在老年膿毒癥患者預(yù)后的評估價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性隊列研究方法，收集上海浦東醫(yī)院急危重癥醫(yī)學(xué)科2016年8月至2019年12月收治老年膿毒癥患者192例的臨床資料，年齡65～89歲，平均(76.7±6.01)歲。192例老年膿毒癥患者住院病死率29.2%(56/192)。入選標(biāo)準(zhǔn)：參考Sepsis 3定義[15]，年齡≥65周歲；住院時間>24 h。排出標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)疾病，慢性腎衰竭終末期(血液透析)，惡性腫瘤、免疫缺陷患者、孕婦及資料不全患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2020PWR-06)。

1.2研究方法 納入的膿毒癥患者均常規(guī)給予液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物、營養(yǎng)支持、器官保護(hù)及預(yù)防并發(fā)癥等治療。收集患者性別、年齡、主要診斷、基礎(chǔ)疾病、生命體征、意識水平、機(jī)械通氣情況和實驗室檢查項目等參數(shù)，根據(jù)qSOFA評分、SOFA評分按住院期間的轉(zhuǎn)歸分為死亡組和存活組。

1.3相關(guān)定義 ①BUN采用西門子ADVIA2400全自動生化分析儀檢測，試劑為西門子原裝配套試劑。②BUN正常值參考范圍 3.2～7.1 mmol/L。③BUN按國際通用的換算方法：1 mg/dL=0.3571 mmol/L。④qSOFA及SOFA評分為所有指標(biāo)均取當(dāng)天最差值，若有缺失值，為資料不完整。評分由專人負(fù)責(zé)，防止觀察者偏倚的發(fā)生，評分者對患者轉(zhuǎn)歸并不知情。

2 結(jié)果

2.1存活組和死亡組一般資料比較 192例患者住院期間死亡 56例(死亡組)，存活136例(存活組)，病死率29.2%(56/192)。死亡組合并休克、2型糖尿病和慢性腎臟疾病，以及BUN、總膽紅素(TBil)、血Lac、qSOFA評分及SOFA評分高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；死亡組血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)低于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2老年膿毒癥患者預(yù)后的多因素分析 將影響患者預(yù)后的單因素指標(biāo)作為協(xié)變量進(jìn)入到 Logistic 回歸模型，α=0.05 檢驗水平，使用Backward：Conditional 法，多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果顯示。Alb是保護(hù)因子，合并腎功能不全、BUN、TBil、血Lac及SOFA評分是獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 老年膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)因素分析

2.3老年膿毒癥患者住院病死率、BUN最佳截斷值的確定 多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，BUN是獨(dú)立危險因素之一，使用Youden指數(shù)(敏感度與特異度之和減去1)確定BUN最佳截斷值，取Youden指數(shù)最高截斷值14 mmol/L。見表3。

表3 不同BUN截斷值的Youden指數(shù)

2.4BqSOFA評分預(yù)測老年膿毒癥患者住院死亡的價值 使用BUN≥14 mmol/L為1分，聯(lián)合qSOFA評分形成BqSOFA評分，BqSOFA評分、qSOFA評分及SOFA評分預(yù)測老年膿毒癥患者預(yù)后的AUC分別是 0.713(95%CI0.643～0.776)、0.641(95%CI0.569～0.709)、0.801(95%CI0.739～0.855)。應(yīng)用正態(tài)性Z檢驗，qSOFA評分與SOFA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.160，P<0.001)，BqSOFA評分 AUC明顯高于qSOFA評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.072，P<0.001)；BqSOFA評分AUC明顯低于SOFA評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.088，P<0.001)。見表4。

表4 BqSOFA評分預(yù)測老年膿毒癥患者預(yù)后的價值

2.5BqSOFA評分與LqSOFA預(yù)測老年膿毒癥患者住院病死率的比較 本研究血Lac的最佳截斷值4.6 mmol/L，敏感度44.64%，特異度82.35%，AUC為0.672(95%CI0.643～0.776)。使用血Lac≥4.6 mmol/L為1分，聯(lián)合qSOFA評分形成LqSOFA(4.6)評分，另外本研究使用文獻(xiàn)報道最多的血Lac≥2.0 mmol/L為1分，聯(lián)合qSOFA評分形成LqSOFA(2.0)評分。LqSOFA(4.6)評分、LqSOFA(2.0)評分預(yù)測老年膿毒癥患者預(yù)后的AUC分別是0.672(95%CI0.601～0.738)、0.690(95%CI0.620～0.755)。應(yīng)用正態(tài)性Z檢驗，BqSOFA評分與LqSOFA(4.6)評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.371，P=0.171)，BqSOFA評分與LqSOFA(2.0)評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.799，P=0.425)，LqSOFA(4.6)評分與LqSOFA(2.0)評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.737，P=0.461)。見表5。

表5 BqSOFA與LqSOFA預(yù)測老年膿毒癥患者住院病死率的比較

3 討論

本研究在理論上進(jìn)行了探索分析：①BUN是人體蛋白質(zhì)分解代謝的產(chǎn)物，危重病患者機(jī)體在應(yīng)激反應(yīng)時，蛋白質(zhì)分解代謝亢進(jìn)，BUN合成增加，BUN同時提供炎癥和營養(yǎng)方面的信息；②BqSOFA評分預(yù)測老年膿毒癥，這與社區(qū)獲得性肺炎的嚴(yán)重程度評分CURB-65評分(意識障礙、BUN、呼吸頻率、血壓、年齡≥65歲)包含的內(nèi)容類似[16]；③文獻(xiàn)[17]報道，BUN與膿毒癥患者預(yù)后明顯相關(guān)；④有證據(jù)顯示，BUN是老年危重病預(yù)后的一個有用參數(shù)[13-14]。

理論上BqSOFA評分能提高預(yù)測準(zhǔn)確性，但是①合適BUN截斷值尚不確定；②BqSOFA評分比qSOFA評分預(yù)測效能提高多少尚不得而知；③BqSOFA評分預(yù)測效能是否與SOFA相當(dāng)，本研究目的也只是對上述問題進(jìn)行探討。

本研究的老年膿毒癥患者住院病死率為29.2%(56/192)，與文獻(xiàn)報道[2,18]老年膿毒癥住院病死率(25.0%～48.8%)類似。近期的研究[2]顯示，年齡不是老年膿毒癥患者生存的關(guān)鍵決定因素，僅在年齡≥80歲人群中，年齡是與死亡相關(guān)的獨(dú)立危險因素，本研究也沒有顯示年齡是死亡危險因素。考慮到血液透析對BUN的影響，本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)研究[14]方法，排除了終末期腎臟疾病(具體為血液透析患者)，但本研究合并腎功能不全的患者23.4%(45/192)，其中合并腎功能不全是患者死亡獨(dú)立危險因素之一。

本研究顯示，BUN是老年膿毒癥預(yù)后獨(dú)立危險因素，其截斷值為14 mmol/L，這比文獻(xiàn)報道的稍高，如有研究[13]報道的老年泌尿系統(tǒng)感染截斷值為10.00 mmol/L(28.00 mg/dL), Dundar 等[14]報道的老年急診患者截斷值為8.21 mmol/L(23.00 mg/dL)，文獻(xiàn)[17]報道的一般危重病患者的截斷值為10.00 mmol/L(28.00 mg/dL)，分析其可能原因是受本研究納入患者的基礎(chǔ)疾病及病情嚴(yán)重程度的影響。

本研究用血BUN≥14 mmol/L為1分，聯(lián)合qSOFA評分形成BqSOFA評分對老年膿毒癥患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，其預(yù)測效能明顯優(yōu)于qSOFA評分，但遺憾的是BqSOFA評分預(yù)測效能并沒有與SOFA評分相當(dāng)。分析其原因：①BqSOFA評分僅包含四項參數(shù)，可能預(yù)測效能提高有限；②可能與樣本量偏少有關(guān)，包含參數(shù)少的評分系統(tǒng)往往需要大的樣本量驗證。但這并沒有影響B(tài)qSOFA評分的臨床價值，因為①BqSOFA的AUC超過0.7，有一定預(yù)測價值；②BUN是臨床常用的生化指標(biāo)，簡便實用，可以作為快速評估病情的補(bǔ)充。

目前, qSOFA評分聯(lián)合參數(shù)中報道最多的是血Lac(LqSOFA)[7-10]，血Lac水平是機(jī)體代謝應(yīng)激敏感但非特異性的指標(biāo)，LqSOFA評分可以彌補(bǔ)qSOFA評分敏感性低的缺點。有研究[7-10]顯示, LqSOFA能提高對死亡的預(yù)測能力，甚至與SOFA相當(dāng)。本研究顯示，血Lac最佳截斷值為4.6 mmol/L，AUC為0.672(95%CI0.643～0.776)，單獨(dú)預(yù)測老年膿毒癥預(yù)后能力不理想，其聯(lián)合qSOFA形成的LqSOFA(4.6)評分也沒有優(yōu)越性。文獻(xiàn)[7-10]報道的以2.0 mmol/L形成的LqSOFA(2.0)評分可能是較合適的組合。本研究顯示, BqSOFA評分的AUC略高于LqSOFA(2.0)評分，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。分析其原因：①血Lac水平測定時機(jī)不同，其對預(yù)后的評估非常重要[19]；②因樣本量的限制，需更大的樣本確定。

有研究[11-12]顯示, qSOFA評分聯(lián)合PCT(PqSOFA評分)，比qSOFA評分更好地預(yù)測膿毒癥的預(yù)后。但是影響PCT升高的因素較多，任何類型的細(xì)胞損傷，無論是直接組織，還是無感染的缺血-再灌注損傷，都會導(dǎo)致PCT的升高，另外，高膽紅素、甘油三酯、腎功能紊亂也干擾PCT的測定，PCT陰性更有預(yù)測價值[20]，并且目前國內(nèi)PCT檢測方法不同，閾值范圍較廣。對PqSOFA評分的臨床應(yīng)用心存擔(dān)憂。另外也有qSOFA評分聯(lián)合心律變異性[21]及紅細(xì)胞分布寬度[22]的報道。心律變異性并不是臨床常用的檢查項目，老年患者各種病因?qū)е碌呢氀赡苡绊懠t細(xì)胞分布寬度結(jié)果。這些研究仍需更大樣本、前瞻性研究來證實。

本研究首次提出BqSOFA評分用于老年膿毒癥這一特定人群。BUN為qSOFA評分的聯(lián)合方案中除了血Lac之外另一個潛在標(biāo)志物。本研究有兩個局限：①單中心回顧性研究，樣本量偏小，結(jié)果受到選擇性偏差的影響；②因樣本量的限制，BqSOFA評分無法與其他的qSOFA評分聯(lián)合方案進(jìn)行比較。

本研究表明，BUN是老年膿毒癥患者獨(dú)立危險因素之一，BUN在老年膿毒癥患者的最佳截斷值為14 mmol/L，BUN聯(lián)合qSOFA評分形成的BqSOFA評分可以作為一個快速、簡便的評分方法用于評估老年膿毒癥患者的預(yù)后。