湯阿玲， 彭 鈺， 張國強

膿毒癥是宿主對感染的反應失調導致的危及生命的器官功能障礙[1]。目前常用的治療是液體復蘇、抗感染治療、血管活性藥物、糖皮質激素、抗凝治療，必要時進行腎臟代替治療、機械通氣等[2]，但其病死率依舊居高不下，其中膿毒癥患者的住院病死率超過10%，膿毒性休克患者的住院病死率超過40%[1]。而目前西醫(yī)的常規(guī)治療仍然飽受爭議，比如抗生素耐藥率的逐年上升[3]、糖皮質激素使用的爭議性以及較高治療成本[4]等。因此，近年來中醫(yī)藥在膿毒癥中的應用越來越受到重視，部分中藥制劑，如血必凈[5]等中藥制劑對降低膿毒癥患者病死率、炎癥指數(shù)、血液凝固指數(shù)起著重要作用。而加減承氣湯在動物實驗中也被證實可能通過下調高遷移率族蛋白B1(HMGB1)/Toll樣受體4(TLR4)/核轉錄因子-κB(NF-κB)通路調節(jié)腸道菌群[6]、降低炎癥因子以及減輕炎癥反應[7-8]等作用，起到治療膿毒癥的作用。盡管目前有大量的臨床研究證實了加減承氣湯應用于膿毒癥患者的可行性，但是目前仍缺乏循證醫(yī)學的系統(tǒng)分析證據(jù)，為臨床實踐提供依據(jù)。本研究通過Meta分析，系統(tǒng)評價加減承氣湯治療膿毒癥的有效性。

1 資料與方法

1.1文獻資料

1.1.1 文獻納入標準 ①研究類型為隨機對照試驗(RCT)，語種為中文和英文；②研究對象為膿毒癥患者，年齡≥18 歲；③干預措施：試驗組措施為加減承氣湯聯(lián)合西醫(yī)治療，加減承氣湯包括大承氣湯、牛黃承氣湯、宣白承氣湯等；對照組措施為西醫(yī)治療；④主要結局指標：治療第7天急性生理學及慢性健康狀況評估系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分；次要結局指標：治療第7天C-反應蛋白(CRP)、住院時間、機械通氣時間、28 d病死率；以不良事件的發(fā)生率作為安全性的判定指標。

1.1.2 文獻排除標準 重復發(fā)表的文獻、資料數(shù)據(jù)缺失或結局指標未提及且通過聯(lián)系原作者未獲得原始數(shù)據(jù)的文獻、語種非中英文文獻。

1.2方法

1.2.1 檢索策略 采用主題詞和自由詞檢索相結合，同時補充檢索所得文獻的參考文獻，必要時手工檢索。計算機檢索PubMed、Web of Science以及中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時間均為建庫至2020年3月31日。英文檢索詞：Sepsis、Bloodstream Infection、Infection、Bloodstream、Pyemia、Pyohemia、Septicemia、Septicemia、Poisoning、Blood、Severe Sepsis、Chengqi Decoction、Chengqitang。中文檢索詞：膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克、感染性休克、承氣湯、加減承氣湯、承氣湯加減。

1.2.2 文獻資料提取 由2名研究員獨立提取資料，去除和排除明顯不符合納入標準的研究后，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，已確定是否可以納入；當提取結果不一致時，與第 3 名研究員進行商討。提取內(nèi)容包括：①一般資料：文題、作者姓名、發(fā)表時間；②研究特征：研究對象的人口學特征、研究類型、研究結果等；③研究結果：結局指標及結果數(shù)據(jù)。

1.2.3 文獻質量評價 2名研究者采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[9]中RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，評價內(nèi)容包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對研究對象或干預實施者實施盲法；④對結果測評者實施盲法；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報告；⑦其他偏移。每條標準均用“低風險偏倚、高風險偏倚或不清楚”來評價。

1.2.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)型變量資料采取加權均數(shù)差(mean difference，MD)與95%可信區(qū)間(95%CI)進行分析；二分類變量資料采用相對危險度(risk ratio，RR)與95%可信區(qū)間(95%CI)進行分析。通過χ2檢驗來進行異質性檢驗，若I2≤50%，則說明各研究間異質性較小，則采用固定效應模型進行分析；若I2≥50%，則說明各研究間異質性較大，則采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1文獻檢索過程及結果 初索獲得356篇文獻。通過NoteExpress 3.3.0軟件去除重復文獻共198篇，進一步閱讀題目及摘要進行初篩，去除不符合納入文獻82篇，進一步閱讀全文后復篩，排除47篇不符合納入標準的文獻(偽隨機或非隨機9篇，數(shù)據(jù)無法獲取5篇，研究對象不符4篇，干預不符14篇，結局指標不符16篇)，最終納入29篇文獻[10-38]。

2.2納入文獻基本特征 納入29篇RCT，共納入1920例患者，其中試驗組966例，對照組954例，納入文獻基本特征見表1。

表1 有關加減承氣湯治療膿毒癥文獻納入資料概況

2.3文獻偏倚風險評價 由2名研究者獨立對納入的29篇[10-38]文獻進行偏倚風險評估。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)風險評估手冊進行評價。29項研究均提及了“隨機”，其中15項研究[10-12,14-16,18,21,24,28,30-31,36-38]描述了隨機方法。1項研究[10]說明了分配隱藏，30項研究均未實施盲法，3項研究[10,23,25]報道了失訪，29項研究均未獲得研究計劃書,無法明確是否有選擇性報道情況。偏倚風險評價結果見圖1。

圖1 有關加減承氣湯治療膿毒癥文獻偏倚風險評價

2.4Meta分析結果

2.4.1 APACHEⅡ評分 16項研究[11-12,14-16,20-21,23-25,27-28,31,34-35,38]報道了治療第7天的APACHEⅡ評分，各研究間異質性較大(I2=73%，P<0.00001)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組較對照組APACHEⅡ評分更低(MD=-3.81，95%CI-4.6，-3.02，P<0.00001)，見圖2。按照試驗組干預措施中不同承氣湯的藥性不同分為非桃核承氣湯組和桃核承氣湯組進行亞組分析，非桃核承氣湯亞組同質性較好(I2=20%，P=0.24)。非桃核承氣湯亞組中，試驗組APACHEⅡ評分較對照組低(MD=-4.45，95%CI-4.95，-3.95，P<0.00001)。桃核承氣湯亞組同質性較好(I2=0%，P=0.4)，表明是否使用桃核承氣湯可能為其異質性來源。漏斗圖顯示圖形不對稱，說明其結果可能存在發(fā)表偏倚。

圖2 加減承氣湯治療膿毒癥中APACHEⅡ評分的Meta分析森林圖

2.4.2 CRP 14項研究[12,14-16,22,25,27,31-37]報道了治療第7天的CRP，按照試驗組使用的承氣湯不同分為大承氣湯(9項)、桃核承氣湯(1項)、宣白承氣湯(2項)、滌痰醒腦承氣湯(2項)亞組進行亞組分析，結果顯示，大承氣湯亞組異質性較大(I2=81%，P<0.00001)，試驗組較對照組的CRP更低(SMD=-0.87，95%CI-1.28，-0.47，P<0.00001)；桃核承氣湯亞組由于無法合并效應量，只做描述性分析，結果顯示，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義；宣白承氣湯亞組異質性較大(I2=67%，P=0.08)，試驗組較對照組的CRP更低(SMD=-2.37，95%CI-3.25，-1.50，P<0.00001)；滌痰醒腦承氣湯亞組同質性較好(I2=0%，P=0.48)，試驗組較對照組的CRP更低(SMD=-7.43，95%CI-8.27，-6.60，P<0.00001)。亞組合并分析差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.89，95%CI-2.68，-1.10，P<0.00001)。但是亞組分析仍不能完全解釋異質性來源。漏斗圖顯示圖形不對稱，說明其結果可能存在發(fā)表偏倚。見圖3、4。

圖3 加減承氣湯治療膿毒癥中CRP的Meta分析森林圖

圖4 加減承氣湯治療膿毒癥中APACHEⅡ評分的Meta分析漏斗圖

2.4.3 住院時間 6項研究[10,13,17-19,24]報道了住院時間，各研究間同質性較好(I2=0%，P=0.55)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組較對照組住院時間明顯縮短(MD=-4.18，95%CI-4.94，-3.43，P<0.00001)。敏感性分析顯示結果穩(wěn)定。見圖5。

圖5 加減承氣湯治療膿毒癥中住院時間的Meta分析森林圖

2.4.4 機械通氣時間 7項研究[10,18,24,29,30,36,38]報道了機械通氣時間，各研究間異質性較大(I2=85%，P<0.00001)，故采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組較對照組機械通氣時間明顯縮短(MD=-3.53，95%CI-5.15，-1.91，P<0.00001)。通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除研究[29]后，異質性明顯降低(I2=0%)，考慮該文章的研究對象均為重癥膿毒癥，為其異質性來源。見圖6。

2.4.5 28 d病死率 6項研究[10,15,18,28,36,38]報道了28 d病死率，各研究間同質性較好(I2=29%，P=0.22)，故采用固定效應模型。結果顯示，試驗組較對照組28 d病死率低(RR=0.46，95%CI0.28，0.75，P=0.002)，敏感性分析顯示結果穩(wěn)定。見圖7。

圖7 加減承氣湯治療膿毒癥中28 d病死率的Meta分析森林圖

2.5不良事件 7項研究[17,19,25-26,29-30,35]研究報道了不良事件，1項研究[17]只報道了不良事件例數(shù)(試驗組3/34，對照組15/34),1項研究[19]只報道了不良事件例數(shù)(試驗組1/34，對照組6/34)，4項研究[25-26,29-30]報道未出現(xiàn)嚴重不良反應，1項研究[35]報道了兩組少數(shù)病例出現(xiàn)輕微腹瀉，但不影響用藥。

3 討論

目前，膿毒癥較高的病死率以及臨床用藥的爭議性一直困擾著諸多臨床醫(yī)生。在對疾病治療方法的不斷探索和嘗試中，逐漸發(fā)現(xiàn)中醫(yī)在膿毒癥治療中的優(yōu)勢，如初期與抗菌藥物聯(lián)用降低耐藥率、后期通過健脾扶正的方法減少多器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)生率[39]等。中醫(yī)理論認為膿毒癥的發(fā)病機制為正虛邪實[40]，針對邪實這一機制，通腑法為其中的一個重要治療方法。加減承氣湯即為通腑法中非常有代表性的方劑，其組成主要包括大黃、厚樸、枳實、芒硝，在此基礎上進行加減。而現(xiàn)代研究[41]也證實了承氣湯類方有抗炎、抗感染、抑制血清內(nèi)毒素、降低炎性細胞因子等作用。

本研究共納入了29項隨機對照試驗，Meta分析發(fā)現(xiàn)，加減承氣湯聯(lián)合西醫(yī)治療膿毒癥與單純西醫(yī)治療比較，可以顯著減輕膿毒癥患者的炎癥反應、改善預后以及降低病死率。且發(fā)生不良反應的概率較低，未出現(xiàn)嚴重不良反應。

本研究的局限性:①部分研究的偏倚風險較高，可能會影響結果準確性；②部分結局指標的異質性較大，也可能會影響結果的準確性。

綜上所述，本研究首次就加減承氣湯在膿毒癥治療方面的應用進行了Meta分析，且僅納入有最高臨床證據(jù)等級的隨機對照試驗，有較大的臨床意義和較高的研究質量。本研究得出加減承氣湯可以顯著減輕膿毒癥患者的炎癥反應、改善預后以及降低病死率，肯定了加減承氣湯在臨床應用于膿毒癥患者的可行性。但由于部分結局指標的異質性較高，相關結論的可靠性仍有待進一步驗證。下一步研究可以根據(jù)加減承氣湯不同給藥方式進行分組，進行隨機對照研究。