化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 是限制抗腫瘤藥物使用最常見的不良反應(yīng)之一，常見的化療藥物有鉑類、紫杉烷類、長(zhǎng)春新堿類和沙利度安類等，患病率達(dá)19%～85%。其中紫杉醇所致周圍神經(jīng)病變(paclitaxel chemotherapy induced peripheral neuropathy, PIPN)通常發(fā)生于用藥的24～72 h，患病率最高達(dá)到87%。在臨床上，CIPN是一種感覺神經(jīng)病變可能伴隨著強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間不同的運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)變化。例如惡心、頭暈、疲勞、嗜睡和失眠，在嚴(yán)重的情況下，這些癥狀可能會(huì)導(dǎo)致感覺知覺喪失，如四肢麻木、無力、灼燒感并伴有刺痛甚至自主神經(jīng)功能紊亂等，這些癥狀影響了藥物療效并嚴(yán)重降低了病人的生活質(zhì)量。最近的研究表明，在化療后的第1個(gè)月時(shí)測(cè)量CIPN的發(fā)生率約為68.1%，3個(gè)月時(shí)為60.0%，6個(gè)月后為30.0%。與其他周圍神經(jīng)病變（如痛性糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病變）相比，CIPN病人可能會(huì)出現(xiàn)更劇烈的疼痛，同時(shí)影響手和足，并伴有熱痛或冷痛覺過敏，并且癥狀的發(fā)展也更快。

目前臨床上尚無有效預(yù)防CIPN的藥物，對(duì)于PIPN神經(jīng)性疼痛病人來說，主要以鎮(zhèn)痛為主，輔以其他鎮(zhèn)靜藥和非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。阿片類藥物（嗎啡）長(zhǎng)期使用具有依賴性。苯二氮?類藥物（地西泮、奧沙西泮)長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生藥物耐藥性和依賴性，僅對(duì)部分病人有效。其他治療方法包括降低化療藥物劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間、免疫調(diào)節(jié)劑、針灸等，均可不同程度緩解癥狀，但療效不佳。在中醫(yī)方面，化療所致周圍神經(jīng)病變被歸結(jié)為麻木、絡(luò)病、痹癥、血痹等范疇。中醫(yī)常以益氣養(yǎng)血、溫陽(yáng)理氣、活血通絡(luò)、溫通解毒等進(jìn)行治療?？诜珓┤琰S芪桂枝五物湯、當(dāng)歸四逆湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等，輔以中醫(yī)傳統(tǒng)針灸療法。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 在2014年發(fā)布臨床實(shí)踐指南中把度洛西汀作為ASCO治療CIPN的唯一推薦藥。但是對(duì)度洛西汀的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)缺少報(bào)道，亦不能區(qū)分度洛西汀對(duì)不同化療藥物所造成的外周神經(jīng)病變的癥狀改善情況差異及機(jī)制。因此，對(duì)CIPN發(fā)生機(jī)制的探索迫在眉睫。本文根據(jù)PIPN的發(fā)病機(jī)制，圍繞線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激、炎癥刺激、離子通道異常和軸突變性等方面對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)和展望，以期為臨床治療PIPN提供基礎(chǔ)理論參考。

有些單位選擇樹種不當(dāng)，一旦聽說某地某品種不錯(cuò)，就立刻去考察；有的將苗木地選在貧瘠土壤、鹽堿或澇洼地上。選擇的苗木品種不適合本地自然環(huán)境條件。在移栽中，根部受損，未補(bǔ)充充足的營(yíng)養(yǎng)，最終導(dǎo)致枯萎死亡。

一、PIPN發(fā)生機(jī)制

PIPN的確切機(jī)制尚不清楚。一種理論認(rèn)為紫杉醇導(dǎo)致微管蛋白結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和其他成分在神經(jīng)內(nèi)的運(yùn)輸受損以及背部中L段背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)發(fā)生病變死亡。國(guó)內(nèi)外大量研究證明了紫杉醇治療引起的周圍神經(jīng)病變的作用靶標(biāo)是DRG，包括感覺神經(jīng)元胞體和神經(jīng)軸突。由于血腦屏障的存在，化療藥物很少進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的DRG積累，引起機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)。人體中最長(zhǎng)的軸突是手和足的神經(jīng)元，它們高度依賴營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，因此手和足在PIPN初期最常受到影響。另一種理論認(rèn)為是初級(jí)傳入神經(jīng)元中的線粒體的毒性作用，導(dǎo)致軸突能量供應(yīng)的缺乏，從而導(dǎo)致感覺神經(jīng)病。

1. 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激

線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激已被證實(shí)為化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)疼痛的病理生理學(xué)的關(guān)鍵參與者。線粒體是一種雙膜結(jié)合的細(xì)胞器，能夠參與很多細(xì)胞過程。正?；钚缘木€粒體可以維持神經(jīng)元的基本功能與代謝，線粒體功能異常在CIPN發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用。紫杉醇作為抗微管裝配的抑制劑，已被證實(shí)可導(dǎo)致感覺神經(jīng)元線粒體功能損害，具體表現(xiàn)為減弱線粒體呼吸功能、減少三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)產(chǎn)量等，導(dǎo)致線粒體空泡、腫脹和功能受到損害。紫杉醇并不直接影響線粒體DNA，而是誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔 (mitochondrial permeability transition pore, mPTP) 的打開，引起線粒體膜去極化和Ca釋放，促進(jìn)感覺神經(jīng)元和脊髓中活性氧(reactive oxygen species, ROS)的增加。體外研究表明，紫杉醇(paclitaxel, PTX)治療可使神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞線粒體去極化并釋放Ca，在感覺神經(jīng)元和脊髓中檢測(cè)到ROS水平的增加。ROS水平的升高引起凋亡過程的激活，細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞和脫髓鞘。在動(dòng)物模型中，藥物作用后7天觀察到紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)病變導(dǎo)致C纖維和髓鞘軸突中的非典型線粒體。PTX直接作用于從人類癌細(xì)胞中分離出來的線粒體，釋放細(xì)胞色素C，在細(xì)胞凋亡過程中激活caspase。細(xì)胞色素C的釋放被環(huán)孢素A阻斷，環(huán)孢素A是mPTP的抑制劑，可阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔的開放，提示線粒體可能激活mPTP，導(dǎo)致外周神經(jīng)軸突內(nèi)線粒體空泡化、腫脹，功能受損。線粒體生理功能的紊亂，進(jìn)一步破壞線粒體呼吸鏈功能，產(chǎn)生更多的自由基，影響細(xì)胞新陳代謝，造成ROS的大量生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。

（2）電壓門控鉀離子通道：鉀通道在神經(jīng)元的膜電位與興奮性中發(fā)揮重要作用，其結(jié)構(gòu)或功能狀態(tài)的改變與PIPN的發(fā)生密切相關(guān)。Kv7通道和K2P1.1通道在初級(jí)感覺神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，以調(diào)節(jié)其興奮性。研究表明，瑞替加濱（Kv7通道激活劑）與紫杉醇聯(lián)合使用降低了神經(jīng)元興奮性，既可以減少脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，也可以減少IENF的變性，減輕動(dòng)物的機(jī)械性超敏性，緩解神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展。K2P1.1通道在DRG神經(jīng)元中高度表達(dá)。紫杉醇注射后，DRG中K2P1.1 mRNA和蛋白隨時(shí)間依賴性降低，這種減少歸因于紫杉醇誘導(dǎo)的DRG中重新甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3a的上調(diào)。降低DRG 中K2P1.1下調(diào)，減輕了紫杉醇誘發(fā)的機(jī)械和熱痛超敏反應(yīng)的發(fā)展和維持。K2P1.1可能是預(yù)防PIPN發(fā)生的潛在靶標(biāo)。

CIPN機(jī)制之一是神經(jīng)元線粒體損傷，可促進(jìn)體感神經(jīng)元的退化?；煯a(chǎn)生的氧化應(yīng)激是線粒體損傷的主要誘因，從而激活炎癥和凋亡信號(hào)通路，而活性氧的中和是CIPN的潛在預(yù)防策略。急性軸突變性是多種化療藥物引起CIPN的另一個(gè)主要途徑，激活的SARM-1誘導(dǎo)必需代謝輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的快速破壞，從而導(dǎo)致軸突變性。SARM-1的確切位置，一些證據(jù)表明它可能定位于神經(jīng)元線粒體，并可能與其他線粒體蛋白結(jié)合誘導(dǎo)凋亡（見圖1）。

2. 炎癥刺激—細(xì)胞因子和趨化因子

細(xì)胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥不僅在神經(jīng)損傷后神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用，而且在CIPN 中也起著關(guān)鍵作用。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)主要在小傷害感受神經(jīng)元中表達(dá)。CCR2是MCP-1的同源受體，主要在大中型有髓鞘神經(jīng)元中表達(dá)。直接應(yīng)用MCP-1可以在大、中型DRG中持續(xù)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣的增加?？筂CP-1抗體或CCR2反義寡聚脫氧核苷酸對(duì)MCP-1/CCR2信號(hào)的局部阻斷可顯著減弱紫杉醇所致外周神經(jīng)病變，包括機(jī)械性超敏反應(yīng)和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維(intraepidermal nerve fibers, IENF)丟失。MCP-1/CCL2是有效的趨化因子，可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)，在PIPN 的小鼠模型的脊髓背角中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。有研究表明脊髓中鞘氨醇1磷酸酯受體1 (recombinant sphingosine 1 phosphate receptor 1, S1PR1) 減少會(huì)通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的S1PR1引起神經(jīng)病理性疼痛。選擇性拮抗劑在不同化學(xué)類別中對(duì)S1PR1的遺傳和藥理抑制作用減少，并抵消了創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷小鼠模型中的神經(jīng)病理性疼痛。拮抗劑在持續(xù)藥物治療期間保持抑制神經(jīng)病理性疼痛的能力，并且這些作用與阿片類藥物的受體無關(guān)。此外，小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中S1PR1的敲除導(dǎo)致神經(jīng)損傷后不存在神經(jīng)病理性疼痛，表明主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的S1PR1參與了神經(jīng)病理性疼痛。

炎性因子TNF-α和IL-1β可直接刺激和致敏A纖維和C纖維，導(dǎo)致A纖維和C纖維自發(fā)放電，參與神經(jīng)損傷后的痛覺過敏。通過促炎性細(xì)胞因子和趨化因子使未受損傷的鄰近神經(jīng)纖維（傷害感受器）或感覺神經(jīng)元致敏可能在癌癥病人化療所致周圍神經(jīng)病變急性疼痛表現(xiàn)的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。紫杉醇導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子（TNF-α和IL-1β）的增加和抗炎細(xì)胞因子（IL-4和IL-10）的減少。這個(gè)過程導(dǎo)致免疫細(xì)胞的積聚和激活，并導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)展。Xiao等表明IL-10可減輕紫杉醇誘導(dǎo)的CIPN，紫杉醇還可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，并增加DRG中的巨噬細(xì)胞數(shù)量以及炎性細(xì)胞因子。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8）炎性趨化因子（CCL-2和CXC家族）、生長(zhǎng)因子及炎癥介質(zhì)（緩激肽、前列腺素、5-HT和一氧化氮）的釋放。巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的抑制可防止機(jī)械性痛覺過敏和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度的降低。

3. 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)

【劇情回顧】“凌波微步”是逍遙派的獨(dú)門輕功步法，機(jī)緣巧合下被大理世子段譽(yù)習(xí)得，并多次幫他“逃命”解圍。這門絕技以易經(jīng)六十四卦為基礎(chǔ)，按特定順序踏著卦象方位行進(jìn)，從頭至尾正好行走一個(gè)大圈。

試卷覆蓋了中職數(shù)學(xué)的所有知識(shí)板塊，重視基礎(chǔ)知識(shí)的全面考查．試題設(shè)計(jì)立足于中職數(shù)學(xué)的核心和主干知識(shí)，全面考查了函數(shù)、數(shù)列、三角、不等式的基礎(chǔ)知識(shí)，直線、圓、圓錐曲線的方程等解析幾何的基礎(chǔ)和主體內(nèi)容，空間線面關(guān)系、簡(jiǎn)單幾何的體積計(jì)算，概率統(tǒng)計(jì)等基礎(chǔ)知識(shí)．試題高度重視教材價(jià)值的挖掘與聯(lián)系，有的題目直接由教材的例題或習(xí)題改編而成，有的試題依托教材背景設(shè)計(jì)．

4.離子通道的激活

臨床前研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了，許多化療誘導(dǎo)的離子通道表達(dá)的變化，可能驅(qū)動(dòng)了其他神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)的行為改變。離子通道的結(jié)構(gòu)和功能正常是維持生命過程的基礎(chǔ)，離子通道是抗癌藥物的毒性靶點(diǎn)。臨床上導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變發(fā)展的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)功能紊亂（膜興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放）可能部分是由電壓門控型鈉離子通道(voltage-gated sodium channels, VGSC) 、電壓門控型鉀離子通道(voltage-gated potassium channels, KV)、電壓門控型鈣離子通道(voltage-gated calcium channels, VGCC)和瞬時(shí)受體電位通道 (transient receptor potential channels,TRP)改變導(dǎo)致的。

計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用One-way ANOVA檢驗(yàn)中的Dunnett檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)準(zhǔn)為 P＜0.05。

（1）電壓門控鈉離子通道：鈉通道表達(dá)的變化及其敏感性增加了自發(fā)神經(jīng)元放電，降低了激活閾值。電壓門控鈉通道，包括Nav1.7和Nav1.8，在與痛覺相關(guān)的外周86個(gè)感覺神經(jīng)元中表達(dá)，并且在軸突損傷或外周炎癥后，可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)周圍感覺神經(jīng)元中某些鈉通道的表達(dá)和功能特性。Nav1.7是在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中明顯發(fā)現(xiàn)的七個(gè)鈉通道亞型之一，對(duì)河豚毒素敏感 (tetrodotoxin sensitivity, TTX-S)，并在大直徑和小直徑DRG神經(jīng)元中表達(dá)，包括大多數(shù)在功能上被確定為傷害感受器的神經(jīng)元。葛根素是抗河豚毒素(TTX-R) Nav通道的強(qiáng)效阻斷劑。研究表明，葛根素對(duì)神經(jīng)病理性疼痛大鼠的DRG神經(jīng)元的Nav1.8通道具有更強(qiáng)的阻斷作用，β1亞基siRNA可以消除對(duì)Nav1.8的選擇性阻斷作用。這些結(jié)果表明，葛根素可能優(yōu)先阻斷感覺神經(jīng)元中Nav1.8的β1亞基，從而有助于其抗紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛作用。在大鼠模型和慢性紫杉醇誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變病人中，發(fā)現(xiàn)Nav1.7通道在傷害感受性神經(jīng)元中同樣上調(diào)。大鼠DRG神經(jīng)元的全細(xì)胞膜片鉗記錄顯示紫杉醇誘導(dǎo)ProTx II（選擇性Nav1.7通道阻滯劑）敏感的鈉電流增強(qiáng)，ProTx II抑制了PIPN大鼠的DRG神經(jīng)元的自發(fā)動(dòng)作電位，而鞘內(nèi)注射ProTx II則顯著減弱了PIPN的行為體征。這些研究表明，Nav1.7和Nav1.8可能為紫杉醇引起的神經(jīng)病理性疼痛提供潛在的新靶標(biāo)。

（1）無人船采用自動(dòng)駕駛，借助螺旋槳的推力和兩個(gè)螺旋槳的速度差來實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)航速和航向，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃的航線進(jìn)行精準(zhǔn)的走線、換線及回歸等功能。

線粒體的生理功能受損和分泌的炎性介質(zhì)可能會(huì)影響鈣信號(hào)通路，并促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的進(jìn)一步病理功能和結(jié)構(gòu)變化。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的完整性，作為細(xì)胞內(nèi)Ca的儲(chǔ)存，對(duì)于Ca穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)Ca濃度的變化可能影響膜興奮性，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)Ca濃度的增加可能會(huì)導(dǎo)致鈣蛋白酶（強(qiáng)蛋白酶）活化，從而導(dǎo)致蛋白水解失控，直接引發(fā)軸突變性?；瘜W(xué)療法對(duì)蛋白激酶和天胱蛋白酶的激活可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的破壞。在紫杉醇神經(jīng)病變模型中，神經(jīng)元細(xì)胞和非神經(jīng)元細(xì)胞都觀察到細(xì)胞內(nèi)鈣離子的失調(diào)。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)鈣離子庫(kù)。紫杉醇也可能刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca，這一過程可能由1, 4, 5-三磷酸受體(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor, IP3R)介導(dǎo)，導(dǎo)致大鼠Cav3.2通道表達(dá)增加，抑制這些通道可逆轉(zhuǎn)痛覺過敏。

（3）電壓門控鈣離子通道：電壓門控鈣通道對(duì)于促進(jìn)神經(jīng)元和其他可興奮細(xì)胞中動(dòng)作電位的啟動(dòng)和傳播是必需的。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的完整性，作為細(xì)胞內(nèi)Ca的儲(chǔ)存，對(duì)于Ca穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)Ca濃度的變化可能影響膜興奮性、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)Ca濃度的增加可能會(huì)導(dǎo)致鈣蛋白酶（強(qiáng)蛋白酶）活化，從而導(dǎo)致蛋白水解失控，直接引發(fā)軸突變性?；瘜W(xué)療法對(duì)蛋白激酶和天胱蛋白酶的激活可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的破壞。在紫杉醇神經(jīng)病變模型中，神經(jīng)元細(xì)胞和非神經(jīng)元細(xì)胞都觀察到細(xì)胞內(nèi)鈣離子的失調(diào)。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)鈣離子庫(kù)。紫杉醇可引起線粒體Ca的釋放，該過程可能是通過激活mPTP介導(dǎo)的，從而導(dǎo)致線粒體快速去極化。

（4）瞬時(shí)受體電位通道：瞬時(shí)受體電位離子通道有7種亞型：TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPN、TRPP及TRPML。目前研究顯示，與CIPN相關(guān)的TRP通道主要是TRPA1、TRPV1和TRPV4。DRG神經(jīng)元在神經(jīng)病理性疼痛的病理生物學(xué)中具有重要作用。DRG沒有血腦屏障，化合物很容易擴(kuò)散到DRG中。TRPA1、TRPV1和TRPV4通道主要在DRG和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)。因此，TRPA1、TRPV1和TRPV4與包括DRG在內(nèi)的感覺神經(jīng)元的疼痛傳遞相關(guān)。TRPV1是TRP超家族的香草類亞家族的成員。紫杉醇治療后通過DRG中TRPV1表達(dá)的增加誘導(dǎo)熱痛覺過敏。此外，在人類和紫杉醇治療的大鼠DRG神經(jīng)元中，紫杉醇通過刺激TLR4信號(hào)刺激TRPV1激活劑的作用已有報(bào)道。TRPV4在紫杉醇所致CIPN小鼠中產(chǎn)生的機(jī)械性超敏反應(yīng)有關(guān)。TRPV4也是炎癥的傳感器。在炎癥過程中，p38絲裂原活化蛋白激酶 (p38MAPK) 在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持中起著重要作用。TRPA1通過激活p38 MAPK參與紫杉醇誘導(dǎo)的小鼠DRG神經(jīng)元的急性超敏反應(yīng)。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是細(xì)菌溶解的有毒副產(chǎn)物，并且通過暴露于LPS治療的小鼠中TRPA1的激活和Toll樣受體4 (TLR4) 信號(hào)通路的激活來誘導(dǎo)機(jī)械性異常性疼痛。TRPV1、TRPA1和TRPV4是氧化應(yīng)激敏感的Ca滲透通道，過氧化應(yīng)激（如HO）激活神經(jīng)元中TRPA1和TRPV4的活性。

5.軸突變性

化療所致周圍神經(jīng)病變的一個(gè)主要標(biāo)志是早期的軸突變性，主要在神經(jīng)元中表達(dá)的無菌α和TIR基序蛋白 (SARM-1) 是神經(jīng)損傷后以及周圍神經(jīng)病變模型中軸突退化的關(guān)鍵執(zhí)行者。SARM1激活被認(rèn)為是通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 破壞而觸發(fā)軸突變性，SARM1上游通過限制NMNAT2的水平來促進(jìn)損傷依賴性的SARM1激活，SARM1誘導(dǎo)NAD破壞而觸發(fā)軸突變性。在軸突NMNAT2存在的情況下，SARM1的激活被阻斷，NMNAT2是一種不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，必須通過快速軸突運(yùn)輸從細(xì)胞體中不斷傳遞，除了SARM-1途徑，還可以通過其他靶向分子保護(hù)軸突變性。雙亮氨酸拉鏈激酶 (dual leucine zipper kinase, DLK) 是一種重要的神經(jīng)元應(yīng)激激酶，可以激活c-Jun N末端激酶 (c-Jun NH2-ternimal kinase, JNK) 和p38 MAPK，促進(jìn)小鼠神經(jīng)損傷后周圍軸突的再生，從遺傳或藥理學(xué)角度抑制DLK/LZK可提高軸突NMNAT2的水平，進(jìn)而抑制SARM1。非典型的SCF E3連接酶復(fù)合物Phr1/Fbxo45/Skp1a，最初被認(rèn)為是突觸發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也通過加速NMNAT2的周轉(zhuǎn)來促進(jìn)軸突的退化，抑制這種連接酶可提高NMNAT2及其果蠅直向軸的水平，并導(dǎo)致對(duì)果蠅和小鼠損傷軸突的長(zhǎng)期保護(hù)。在臨床前DRG細(xì)胞系和嚙齒動(dòng)物模型中，乙氧喹啉通過熱休克蛋白90a (Hsp90α) 調(diào)節(jié)防止紫杉醇誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端軸突變性，而不損害抗腫瘤效果。細(xì)胞因子和趨化因子信號(hào)也可能在軸突變性中起作用，在嚙齒類動(dòng)物模型中，趨化因子MCP1/CCL-2水平的降低可減少神經(jīng)退行性變和CIPN行為（見圖2）。

二、 總結(jié)與展望

CIPN對(duì)腫瘤病人的治療效果和生存質(zhì)量都造成了不良影響，CIPN的發(fā)生及其嚴(yán)重程度往往與化療藥物的種類、藥物使用劑量、使用時(shí)間等多方面因素有關(guān)。因此，本文對(duì)PIPN的機(jī)制進(jìn)行整理歸納，分別從線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激、炎癥刺激、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和軸突變性這幾個(gè)方面進(jìn)行闡述。隨著PIPN的發(fā)生機(jī)制從分子水平、細(xì)胞水平、機(jī)體水平等進(jìn)行研究，在未來將有望為臨床治療提供新的方法和策略，以提高病人的治療效果和生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。