帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 是由潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus,VZV)重新激活導(dǎo)致的局限性皮疹。HZ病人皮疹的特征主要是在身體一側(cè)沿感覺神經(jīng)節(jié)相應(yīng)節(jié)段，從脊柱到軀干前分布的條帶狀皮疹，其分布區(qū)域通常較窄且常常出現(xiàn)劇烈疼痛。帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是HZ病人最常見的慢性并發(fā)癥之一。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明 ，在中國 HZ的患病率為 7.7%，其中 29.8% 的 HZ 病人發(fā)展為PHN，HZ 和 PHN 的發(fā)病率及患病率均有隨年齡增加而升高的趨勢。PHN一旦發(fā)生后，若治療不當(dāng)疼痛可遷延數(shù)年甚至數(shù)十年，病人因此遭受巨大痛苦，重則喪失正常工作乃至生活能力，給個人和社會帶來極大的醫(yī)療保健與經(jīng)濟上的負(fù)擔(dān)。目前臨床上有不少治療PHN 的方法，但治療效果大多不盡如人意，這與我們未完全了解其發(fā)病機制有關(guān)。近期，國內(nèi)外的研究提示PHN與人體免疫應(yīng)答關(guān)系密切，T淋巴細(xì)胞亞群作為免疫系統(tǒng)的重要組成成分，參與了機體中各種重要的免疫應(yīng)答，其可能通過直接接觸或分泌細(xì)胞因子的方式發(fā)揮免疫功能并參與到PHN的發(fā)生中。針對PHN的免疫應(yīng)答研究對于探究其具體發(fā)病機制以及尋找潛在的治療靶點具有重要意義。因此本文旨在對T淋巴細(xì)胞在帶狀皰疹神經(jīng)痛發(fā)生發(fā)展機制中的研究進展作一綜述。

一、T淋巴細(xì)胞

根據(jù)T淋巴細(xì)胞的表型和功能特征，可以將其分為不同的亞群。最常見的分類方法之一是根據(jù)成熟T細(xì)胞表達(dá)的CD抗原將T細(xì)胞分為CD4T細(xì)胞與CD8T細(xì)胞。CD8T淋巴細(xì)胞功能亞群主要包括殺傷性T細(xì)胞 (cytoxic T lymphocyte, Tc) 和抑制性T細(xì)胞，其中又根據(jù)Tc分泌細(xì)胞因子的不同分為Tc1與Tc2。Tc1主要產(chǎn)生白細(xì)胞介素2 (interleukin 2,IL-2)、γ-干擾素 (interferon γ, IFN-γ)、腫瘤壞死因子-β(tumor necrosis factor β, TNF-β)等，參與介導(dǎo)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性；而Tc2主要產(chǎn)生IL-4、IL-5等，起到了對B細(xì)胞的輔助調(diào)節(jié)作用。CD4T淋巴細(xì)胞根據(jù)T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中發(fā)揮的作用可以分為輔助性T細(xì)胞 (helper T cell, Th)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cell, Treg)。其中Th主要包含Th1、Th2以及Th17。眾所周知，Th1細(xì)胞能夠分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子，而Th2細(xì)胞產(chǎn)生包括IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子。Th17細(xì)胞產(chǎn)生強有力的促炎性細(xì)胞因子IL-17，它與許多炎癥反應(yīng)有關(guān)。而Treg亞群通過釋放IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β等抗炎性細(xì)胞因子發(fā)揮抗炎作用。

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二、T淋巴細(xì)胞與帶狀皰疹

現(xiàn)有研究表明，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫改變是HZ發(fā)生的確切危險因素。已有的病例報道顯示在免疫功能低下、淋巴瘤、接受免疫抑制治療、以及一些接受器官移植的病人中HZ的發(fā)病率較高，這可能與機體T細(xì)胞的功能減弱或數(shù)量減少有關(guān)。值得注意的是，HZ病人在典型皮疹出現(xiàn)前，T細(xì)胞亞群比值 (CD4T/CD8T)就已經(jīng)開始下降，而在出現(xiàn)皮疹以后，這一比值逐漸升高并在皮損消退后恢復(fù)到正常范圍，這可能是VZV特異性免疫逐漸增強的表現(xiàn)，提示免疫失衡可能是病毒激活的原因之一。趙曉玲等發(fā)現(xiàn)HZ病人T細(xì)胞亞群比值與病人的疼痛程度呈相關(guān)性，即免疫狀態(tài)越差的病人其疼痛程度越嚴(yán)重。此外，從T淋巴細(xì)胞亞群上來看，CD4T細(xì)胞與疼痛程度的相關(guān)性最大。

從DIVA-GIS數(shù)據(jù)庫(http://www.diva-gis.org/)免費獲取DIVA-GIS(Version 7.5)軟件包和中國地形高程圖。中國行政區(qū)劃矢量地圖來源于國家基礎(chǔ)地理信息中心(http://nfgis.nsdi.gov.cn/)，地圖比例尺為1∶4000000。在DIVA-GIS軟件中，以中國行政區(qū)劃矢量圖和高程圖為底圖，導(dǎo)入紫玉蘭地理分布數(shù)據(jù)，繪制實際地理分布圖。利用與DIVA-GIS耦合的BIOCLIM模型，分別預(yù)測紫玉蘭的當(dāng)前適生區(qū)和未來潛在分布區(qū)。

另外還有一些國內(nèi)研究提示了HZ病人T淋巴細(xì)胞亞群受損的證據(jù)。趙陽等對35例HZ病人和30例健康成人的外周血進行流式細(xì)胞檢測，發(fā)現(xiàn)HZ病人外周血及皮損組織中CD4T淋巴細(xì)胞自噬水平同步增高。王璐等對33例HZ急性期病人和20例健康志愿者的外周血進行流式細(xì)胞檢測時發(fā)現(xiàn)，HZ病人外周血T淋巴細(xì)胞亞群凋亡率增加。這些研究提示了病人感染VZV后可能會導(dǎo)致機體T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量進一步減少。對于T淋巴細(xì)胞是否在HZ的發(fā)展中起到一定作用這一問題，Ku等在對帶有人類皮膚移植物的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠進行實驗后發(fā)現(xiàn)，VZV通過T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至皮膚，且記憶性T細(xì)胞的免疫監(jiān)視可能促進了VZV的轉(zhuǎn)移。此外，González-Motos等通過研究VZV對于白細(xì)胞遷移的可能調(diào)節(jié)機制，發(fā)現(xiàn)VZV病毒顆?？梢栽鰪奣細(xì)胞遷移，并在此基礎(chǔ)上提出T細(xì)胞可能在VZV再激活及其全身性傳播過程中發(fā)揮重要作用。Arnold等采用感染猴水痘病毒 (simian varicella virus, SVV)的恒河猴模型，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞可能負(fù)責(zé)將SVV轉(zhuǎn)運至神經(jīng)節(jié)。SVV和VZV高度同源，且兩者在致病機制上較為相似，因此這一動物模型研究的結(jié)果可能也同樣適用于VZV。

諸多研究表明，并發(fā)PHN的HZ病人，其細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能普遍低下，主要表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量的絕對值降低。Abendroth教授團隊分別對2例不同發(fā)病階段的HZ病人的神經(jīng)節(jié)進行了組織學(xué)研究，并同2例未感染過VZV的死亡病人尸檢結(jié)果進行對照，發(fā)現(xiàn)HZ病人的神經(jīng)節(jié)組織中浸潤有不同比例和數(shù)量的免疫細(xì)胞：1例因吸入性肺炎死亡的病人在死亡前17天身患HZ，其皮疹主要位于左側(cè)腰部，通過對皮疹部位對應(yīng)的L神經(jīng)節(jié)進行尸檢后發(fā)現(xiàn)，該樣本處浸潤有大量CD4T細(xì)胞；而對另1例同時罹患有急性白血病與PHN的HZ病人右側(cè)T神經(jīng)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)，其CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞比值顯著下降。9個月后，對同一病人再次行手術(shù)切除了右側(cè)T神經(jīng)節(jié)，發(fā)現(xiàn)局部浸潤的CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞比值進一步下降。這項研究探索了HZ發(fā)展為PHN過程中神經(jīng)節(jié)中免疫細(xì)胞亞群的變化，表明在此期間免疫細(xì)胞會滲入神經(jīng)節(jié)，而CD4和CD8T細(xì)胞是該過程的關(guān)鍵亞群。Wei等采用免疫球蛋白和補體蛋白作為體液免疫標(biāo)記，同時選擇T淋巴細(xì)胞和自然殺傷 (natural killer, NK)細(xì)胞作為細(xì)胞免疫標(biāo)記，研究了共139例HZ病人和14名健康對照組外周血的免疫應(yīng)答特征。該研究發(fā)現(xiàn)HZ病人外周血CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞的絕對數(shù)量明顯降低，推斷這可能是VZV高度激活的結(jié)果；而在老年HZ病人的外周血中，PHN組病人的CD8T細(xì)胞數(shù)量明顯低于非PHN組，故由此得出CD8T細(xì)胞在老年HZ病人的PHN發(fā)生中起到了重要作用。

三、T淋巴細(xì)胞與帶狀皰疹后神經(jīng)痛

目前認(rèn)為，PHN發(fā)生主要與病毒復(fù)制引起的神經(jīng)損傷和炎性反應(yīng)導(dǎo)致外周及中樞感覺神經(jīng)元敏化(sensitization)有關(guān)。涉及的免疫細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等。其中T淋巴細(xì)胞作為細(xì)胞免疫的重要組成部分，在PHN的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。

1. T淋巴細(xì)胞

綜上所述，T淋巴細(xì)胞亞群在HZ的發(fā)生發(fā)展，VZV再激活，和PHN發(fā)生中都起到了關(guān)鍵作用。

T淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可能與PHN的發(fā)生也密切相關(guān)。Gowrishankar等對3例皮疹消退1～3個月的HZ病人捐獻(xiàn)的共計7個神經(jīng)節(jié)進行尸檢發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)節(jié)部位有大量免疫細(xì)胞浸潤，主要由非細(xì)胞毒性CD8T細(xì)胞組成，而CD8T細(xì)胞并不圍繞被感染的神經(jīng)元，這一特點表明HZ病人的免疫調(diào)控可能不依賴于T細(xì)胞的直接接觸，而是細(xì)胞因子、趨化因子等物質(zhì)。此外，近年來大量以嚙齒動物為模型的研究都證實了T淋巴細(xì)胞亞群通過分泌細(xì)胞因子的方式參與了神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)機制（見表1）。

Bai等的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能參與到介導(dǎo)大鼠選擇性神經(jīng)損傷后脊髓背根神經(jīng)節(jié)與脊髓中CXCL12的表達(dá)上調(diào)中，而通過胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK)激活的CXCL12/CXCR4信號則促進了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持。Day等研究了部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎后的IL-17野生型 (IL-17) 和敲除型 (IL-17) 小鼠受損神經(jīng)的傷害性敏感性、免疫細(xì)胞浸潤、髓過氧化物酶活性以及多種細(xì)胞因子和阿片肽的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-17敲除型小鼠痛覺超敏反應(yīng)減輕，受損神經(jīng)中炎性細(xì)胞浸潤和促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IFN-γ水平明顯降低，抗炎性細(xì)胞因子IL-10和IL-13水平降低，提示IL-17可能是治療神經(jīng)病理性疼痛的潛在靶點。 Sun等對于IL-17也進行了相關(guān)研究，以大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型為基礎(chǔ)，分析了神經(jīng)病理性疼痛維持期脊髓內(nèi)CD4T細(xì)胞的浸潤和IL-17的表達(dá)，并觀察了中樞炎癥反應(yīng)和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活情況。結(jié)果表明IL-17可能通過促進星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和促炎性細(xì)胞因子的分泌導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。

隨著網(wǎng)絡(luò)技術(shù)快速地發(fā)展，公司應(yīng)加大網(wǎng)監(jiān)的力度專人專門來負(fù)責(zé)，設(shè)置維度指標(biāo)，處理好機房進出人員的身份信息和確認(rèn)。并且針對公司的特定狀況，開發(fā)相應(yīng)的技術(shù)來保護數(shù)據(jù)信息。網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的進一步發(fā)展也使得實時處理成為可能，很多業(yè)務(wù)往往在發(fā)生的第一時間通過遠(yuǎn)離企業(yè)的計算機把既定工作順利搞定，完成工作，從原有的多個部門協(xié)同作戰(zhàn)的事項，變成了單個部門甚至個人解決。所以說，精簡了工作流程內(nèi)控的范圍也變得廣泛起來，也使得更趨復(fù)雜。

2. 細(xì)胞因子

然而，T淋巴細(xì)胞參與PHN的具體機制仍尚未明確，但有關(guān)其參與神經(jīng)病理性疼痛機制的研究可以起到一定的參考作用。Costigan等研究了坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(spared nerve injury, SNI)的成年大鼠和新生大鼠，通過比較兩者脊髓背角基因表達(dá)譜，證明了周圍神經(jīng)損傷后，脊髓背角中的T淋巴細(xì)胞浸潤和活化促進了痛覺超敏的發(fā)展。而Moalem等從坐骨神經(jīng)損傷雜合大鼠的脾臟中提取了具有不同細(xì)胞因子分泌譜的Th1與Th2的極化群體，并將產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子的Th1細(xì)胞移植到裸鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示裸鼠的痛覺超敏反應(yīng)增強并達(dá)到與雜合子供體大鼠相似的水平。與此相反的是，將產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子的Th2細(xì)胞移植到雜合子大鼠體內(nèi)，則顯著減輕了它們的疼痛過敏性。

從圖5中可以看出，帶載無轉(zhuǎn)向工況下，最大行進阻力約為480N(圖2中X與Z向的合力，下同)，至多兩人即可操作；但增加2°/s的轉(zhuǎn)向角速度后，行進阻力峰值增至約1 450N，已超過3個人的操作上限。因此在帶載工況下，利用梯形機構(gòu)實現(xiàn)轉(zhuǎn)向操作較為費力，與實際使用情況相符。

除了研究Th，Treg也是另一研究熱點。Luchting等納入了26名患有慢性神經(jīng)病理性疼痛病人，研究其全身的T淋巴細(xì)胞亞群和T淋巴細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子譜，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，神經(jīng)病理性疼痛病人存在Th17/Treg比例失衡，表現(xiàn)為Treg細(xì)胞亞群增加，而與之對應(yīng)的Th17細(xì)胞則相應(yīng)減少。Xing等借助流式細(xì)胞儀分析了76例急性HZ病人和38例健康志愿者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)急性HZ病人的T細(xì)胞功能受到損傷，且重度HZ病人Treg細(xì)胞中FoxP3的表達(dá)明顯增加，提示在HZ病人尤其是重癥HZ病人中Treg細(xì)胞活化增強可能會抑制抗病毒CD4T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，其在HZ向PHN的發(fā)展中可能起重要作用。有研究顯示，Treg細(xì)胞的藥理學(xué)擴增可以抑制神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展，然而對于其如何參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持，目前尚未得到進一步闡明。在此基礎(chǔ)上，Davoli-Ferreira等利用小鼠部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型，研究了Treg在神經(jīng)病理性疼痛進展中的作用，發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞主要在周圍神經(jīng)損傷部位浸潤和增殖，通過降低Th1的反應(yīng)從而抑制神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展。此外，Treg細(xì)胞還間接減輕了感覺神經(jīng)節(jié)水平上的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥，而IL-10信號也最終被確認(rèn)為是Treg細(xì)胞對抗神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展的內(nèi)在機制。因此，慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與Th、Treg亞群之間存在重要聯(lián)系，其中Th1、Th17可能促進了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生并維持其癥狀，而Th2、Treg則主要起到了與之相反的作用。

雖然目前有關(guān)免疫機制介導(dǎo)在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生中的作用的研究較多，但其在PHN發(fā)生機制中的研究卻并不充足。在Luchting等研究的基礎(chǔ)上，陳曉彤等采用流式細(xì)胞儀檢測 60 例老年P(guān)HN病人及 30 名健康對照者外周血中 Th17、Treg 水平，并用ELISA 方法檢測外周血中IL-6、IL-10、IL-17及TNF-α的表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)PHN病人外周血 Th17的含量及 IL-6、IL-17 表達(dá)水平顯著降低，Treg 細(xì)胞含量及 IL-10、TNF-α 表達(dá)水平顯著升高，這可能是由于高水平的TNF-α誘導(dǎo)了Treg 細(xì)胞的生成，從而抑制Th17細(xì)胞的分化所導(dǎo)致，Th17/Treg比例失衡可能是老年 PHN 病人病程遷延不愈的一個重要原因。與此同時， Zhu等對49例急性HZ病人進行了研究，結(jié)果顯示10例發(fā)展為PHN的病人，其外周血IL-6水平明顯高于未發(fā)展為PHN的病人。因此，研究人員認(rèn)為HZ急性期的炎癥反應(yīng)，尤其是IL-6可能與痛覺過敏和PHN的發(fā)生密切相關(guān)。許潔等選取120 例PHN病人，進行低頻脈沖電治療結(jié)合神經(jīng)營養(yǎng)藥物注射治療，比較治療前后病人的疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale,VAS)評分，Th1/Th2 細(xì)胞因子水平及血清炎性因子水平，并研究VAS評分與二者的相關(guān)性。結(jié)果顯示PHN病人治療后的VAS評分顯著低于治療前，而IL-10、IL-1β及TNF-α水平與治療前相比顯著降低，相關(guān)性分析結(jié)果表明，治療前后PHN 病人疼痛程度與炎性因子IL-1β和TNF-α及IL-10呈顯著正相關(guān)。

T淋巴細(xì)胞可以通過產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)節(jié)劑或疼痛介質(zhì)來控制疼痛狀態(tài)，如細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子等，在神經(jīng)損傷以后這些神經(jīng)和免疫細(xì)胞之間的相互作用是復(fù)雜的。截至目前，一些T淋巴細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的作用機制中被逐漸闡明，如Treg通過IL-10對抗神經(jīng)病理性疼痛；TNF-α通過一定的信號通路增強神經(jīng)病理性疼痛。這些研究為T淋巴細(xì)胞亞群在PHN發(fā)生中的機制研究提供了一定方向，未來或?qū)⒖梢詰?yīng)用PHN小鼠模型對T淋巴細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在PHN產(chǎn)生中的作用機制作進一步研究，以拓寬我們對PHN免疫機制的了解。

四、結(jié)語與展望

綜上所述，T淋巴細(xì)胞尤其是Th與Treg在帶狀皰疹神經(jīng)痛的發(fā)生機制中有著重要作用，既往對機體免疫細(xì)胞亞群的研究常采用流式細(xì)胞技術(shù)。目前，隨著新型檢測方法如質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)(cytometry by time-of-flight, CyTOF) 的發(fā)展和推廣，有望能在更高通量更高精度水平全面標(biāo)記免疫細(xì)胞，實現(xiàn)更精細(xì)的免疫細(xì)胞分型，為研究帶狀皰疹神經(jīng)痛的免疫機制提供更先進技術(shù)，進而尋找新型治療靶點。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。