鄭冠鵬 劉天佑

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院群力院區(qū)普外一科，黑龍江 哈爾濱 150001

結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球排在第三位［1］，全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）是治療直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，存在術(shù)后永久性造瘺以及圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率高等問(wèn)題，會(huì)顯著降低術(shù)后的生活質(zhì)量，對(duì)于低位的直腸癌選擇局部切除能夠降低圍手術(shù)期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率［2-4］，但局部切除不能對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，對(duì)于T3 和T4 期的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，局部切除往往是不可行的。T1 和T2 期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，可進(jìn)行局部切除，但術(shù)前對(duì)淋巴結(jié)情況的評(píng)估準(zhǔn)確性有限，局部切除T1、T2期直腸腫瘤仍然存在一定的局限性。對(duì)于早期直腸癌局部切除的方式有經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)以及傳統(tǒng)的經(jīng)肛門(mén)局部切除術(shù)等［5-7］。與其他局部切除術(shù)相比，TEM 能夠全層的切除病變部位，切緣更加完整，術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，為局部切除首選的方法。由于TEM 治療早期直腸癌的療效存在爭(zhēng)議，我們對(duì)TEM 和RS 治療T1 和T2 期直腸癌療效進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of science、知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索的時(shí)間限定為從建庫(kù)到2021 年8 月。英文檢索詞為total mesorectal excision、anterior resection、total mesorectal、anterior resection、redical surgery、redical resection、transanal endoscopic microsurgery、reactal cancer 等。中文檢索詞主要為直腸癌、全結(jié)腸系膜切除術(shù)、經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)和內(nèi)鏡證實(shí)為T(mén)1和T2期直腸癌；（2）涉及TEM與RS之間的比較；（3）文章中至少存在手術(shù)時(shí)間、出血量、圍手術(shù)期死亡率、術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤的復(fù)發(fā)率和生存率等感興趣數(shù)據(jù)中的一種。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）來(lái)自同一中心重復(fù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；（2）缺乏感興趣的數(shù)據(jù)或無(wú)法提取感興趣的數(shù)據(jù)；（3）文獻(xiàn)為動(dòng)物模型。

1.3 文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)的提取

兩位研究者獨(dú)立的進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)的提取，在意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)協(xié)商解決。收集的數(shù)據(jù)主要包括：（1）納入文獻(xiàn)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（第一作者、出版年份、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、患者數(shù)量、腫瘤的T 分期）；（2）手術(shù)安全性資料（手術(shù)時(shí)間、輸血量、圍手術(shù)期死亡數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率）；（3）腫瘤學(xué)資料（切緣陽(yáng)性率、腫瘤局部復(fù)發(fā)率、總體復(fù)發(fā)率、生存率）。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，分別采用Nwecastle-Ottawa（NOS）量表和Jadad 量表對(duì)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS評(píng)分≥6 分或Jadad ≥3 分的研究認(rèn)為是高質(zhì)量的文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Cochrane Collaboration 提供的軟件Revman 5.2 進(jìn)行Meta 分析，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）、二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，均以95%置信區(qū)間（95%CI）給出。對(duì)于有的文獻(xiàn)手術(shù)安全性資料只報(bào)告了中位數(shù)和極差，我們估算了均值和標(biāo)準(zhǔn)差［8-9］。使用卡方（χ2）檢驗(yàn)來(lái)分析納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性。若異質(zhì)性＜50%表明異質(zhì)性低，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性≥50%表明存在明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，必要時(shí)使用敏感性分析來(lái)檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選的結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)得到347篇文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后，去除重復(fù)文獻(xiàn)、文獻(xiàn)綜述、不相關(guān)文獻(xiàn)后獲得196篇文獻(xiàn)，閱讀全文后，最終納入14篇文獻(xiàn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選的流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入文獻(xiàn)14 篇，全部為英文文獻(xiàn)，研究的樣本量共3 680 例，TEM 組621 例，RS 組3 059 例。納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時(shí)間 6 篇文獻(xiàn)［15-18，22-23］報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，異質(zhì)性較大（I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-96.94，95%CI（-115.79～ -78.1），P＜0.001］，TEM組手術(shù)時(shí)間短于RS組，分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性變化不明顯（圖2）。

圖2 TEM組與RS組手術(shù)時(shí)間的Meta分析

2.3.2 出血 量 7 篇文獻(xiàn)［10，15-18，22-23］報(bào)道了出血量，異質(zhì)性較大（I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-304.64，95%CI（-446.85～ -162.42），P＜0.001］，TEM 組出血量小于RS 組，分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性變化不明顯（圖3）。

圖3 TEM組與RS組出血量的Meta分析

2.3.3 圍手術(shù)期病死率 11 篇文獻(xiàn)［10-11，13-18，21-23］報(bào)道了圍手術(shù)期病死率，異質(zhì)性好（I2=10%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.25，95%CI（0.06～ 0.99），P=0.05］，TEM 組與RS 組圍手術(shù)期死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

圖4 TEM組與RS組圍手術(shù)期病死率的Meta分析

2.3.4 術(shù)后 并發(fā)癥10篇文獻(xiàn)［10-11，13-18，22-23］報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥，異質(zhì)性較大（I2=70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.22，95%CI（0.16～ 0.30），P＜0.001］，TEM 組與RS 組相比術(shù)后并發(fā)癥更低。分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性變化不明顯（圖5）。

圖5 TEM組與RS組術(shù)后并發(fā)癥的Meta分析

2.3.5 切緣陽(yáng)性率 10篇文獻(xiàn)［11，13-20，23］報(bào)道了切緣陽(yáng)性率，異質(zhì)性好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=7.39，95%CI（3.75～14.57），P＜0.001］，TEM 組與RS組相比切緣陽(yáng)性率更高（圖6）。

圖6 TEM組與RS組切緣陽(yáng)性率的Meta分析

2.3.6 局部復(fù)發(fā)率 12 篇文獻(xiàn)［10-13，15-19，21-23］報(bào)道了局部復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=2.54，95%CI（1.60～4.02），P＜0.001］，TEM組與RS組相比局部復(fù)發(fā)率更高（圖7）。

圖7 TEM組與RS組局部復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.3.7 總體復(fù)發(fā)率 12 篇文獻(xiàn)［10-13，15-19，21-23］報(bào)道了總體復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.62，95%CI（1.11～ 2.35），P=0.01］，TEM組與RS組相比總體復(fù)發(fā)率更高（圖8）。

圖8 TEM與RS組總體復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.3.8 生存率 8 篇文獻(xiàn)［10-11，13，15-16，18，22-23］報(bào)道了總體復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.00，95%CI（0.95～1.05），P=0.92］，TEM組與RS組相比生存率相差不大（圖9）。

圖9 TEM與RS組生存率的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

以總體復(fù)發(fā)率作為結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果提示存在一定的發(fā)表偏倚（圖10）。

圖10 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，在治療早期直腸癌手術(shù)安全性方面，TEM手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于RS；在腫瘤學(xué)方面，TEM 切緣陽(yáng)性率、局部復(fù)發(fā)率和總體復(fù)發(fā)率高于RS。圍手術(shù)期病死率、生存率TEM與RS相差不大。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和對(duì)結(jié)腸鏡接受程度的提高，早期直腸癌的檢出率逐年上升，低危組的T1期直腸癌可選擇局部進(jìn)行切除，高危組的T1直腸癌和T2 期直腸癌接受全直腸系膜切除術(shù)仍是其金標(biāo)準(zhǔn)［24］。術(shù)前通過(guò)結(jié)腸鏡、盆腔核磁、直腸內(nèi)超聲對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)T1期、高風(fēng)險(xiǎn)的T1期、T2期直腸癌進(jìn)行臨床區(qū)分準(zhǔn)確性較低［25-26］，局部切除可作為一種診斷以及治療的方式，術(shù)后病理回報(bào)為高風(fēng)險(xiǎn)的T1 期和T2 期直腸癌進(jìn)行后續(xù)的根治性手術(shù)或者接受新輔助治療［27-28］。

直腸癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)顯著降低生存率。腫瘤局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括吻合口瘺、腫瘤切緣不完整、術(shù)中腫瘤穿孔、術(shù)后病理回報(bào)惡性度高以及缺乏后續(xù)的輔助治療。直腸癌局部復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，如直腸出血、腹部疼痛、排便習(xí)慣的改變、腸梗阻等［29-30］。文獻(xiàn)顯示未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性直腸癌的中位數(shù)生存時(shí)間為8 個(gè)月，復(fù)發(fā)后接受化療增加生存年限的作用有限，5 年的生存率仍不足5%，進(jìn)行根治性切除更適合局部復(fù)發(fā)的直腸癌患者［31-32］。

TEM 是局部切除常用的術(shù)式之一，與其他術(shù)式相比療效顯著。TEM 集腹腔鏡技術(shù)、內(nèi)鏡技術(shù)、微創(chuàng)技術(shù)于一體，特殊的直腸鏡鏡頭能夠三維立體的顯示直腸病變部位，對(duì)于直腸中上段和狹窄的直腸部位優(yōu)勢(shì)明顯，但仍不能對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，準(zhǔn)確的評(píng)估術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和明確腫瘤的T 分期對(duì)TEM 是否成功起著至關(guān)重要的作用。Sun 等［28］進(jìn)行了一項(xiàng)包括152 例患者回顧性分析，根據(jù)手術(shù)方式的不同分為局部切除組（n=28）和根治性手術(shù)組（n=124），根治性手術(shù)組中術(shù)前診斷T2 及T2 以下無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例數(shù)為93 例，結(jié)果顯示超過(guò)一半的病人T 分期過(guò)高，43 例（46.2%）進(jìn)行了沒(méi)有必要的根治性切除，并且根治性手術(shù)組和局部切除組的三年生存率沒(méi)有差異。

本研究納入的12 篇文獻(xiàn)［10-13，15-19，21-23］涉及局部復(fù)發(fā)率，局部復(fù)發(fā)率在1%～20%之間。Meta 分析結(jié)果顯示，與RS 組相比TEM 組術(shù)后復(fù)發(fā)率增加，但沒(méi)有對(duì)長(zhǎng)期的生存率造成影響。TEM 術(shù)后復(fù)發(fā)率與RS 相比雖高，但及時(shí)行挽救性根治性手術(shù)的長(zhǎng)期生存率與初次根治術(shù)手術(shù)的長(zhǎng)期生存率相當(dāng)［33］，因此TEM 術(shù)后應(yīng)嚴(yán)格的進(jìn)行隨訪，出現(xiàn)影像學(xué)和腫瘤學(xué)復(fù)發(fā)的跡象且無(wú)重大的心腦肺疾病的情況下，應(yīng)積極的進(jìn)行根治性手術(shù)治療。TEM 是否會(huì)增加后續(xù)進(jìn)行TME 手術(shù)的難度尚存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者觀點(diǎn)如下：（1）TEM 切除的病變部位與周?chē)慕M織形成粘連；（2）TEM 縫合缺損的直腸腸壁后導(dǎo)致直腸的強(qiáng)度降低。以上兩點(diǎn)會(huì)使直腸腸壁和直腸周?chē)臼艿嚼w維化瘢痕的影響，在分離直腸與系膜時(shí)造成直腸的撕裂［34］。Ortenzi 等［35］認(rèn)為豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和先進(jìn)的腹腔鏡設(shè)備能夠解決上述的問(wèn)題，TEM 手術(shù)后行TME 是安全可行的。早期直腸癌術(shù)前行新輔助治療，可縮小腫瘤體積、降低術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率，從而降低術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，新輔助治療之后獲得臨床緩解的病例，可選擇觀察和等待的策略，但文獻(xiàn)顯示臨床緩解并不等于病理學(xué)上的緩解，因此也存在腫瘤治療不充分的問(wèn)題［36-37］。根據(jù)當(dāng)前指南，對(duì)于cT1N0M0的直腸癌TEM 手術(shù)是安全的，cT2N0M0 直腸癌TME 手術(shù)仍是金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于拒絕行根治性手術(shù)和具有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者新輔助治療后行TEM 也是一種選擇，但其安全性仍需要大量的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

本Meta 分析存在的局限性如下：（1）納入文獻(xiàn)多為回顧性研究，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，存在一定的發(fā)表偏倚；（2）納入研究的文獻(xiàn)包括低危T1、高危T1、T2 期直腸癌患者，不同分期的資料對(duì)總體存活率與局部復(fù)發(fā)率會(huì)產(chǎn)生潛在的影響；（3）納入文獻(xiàn)術(shù)前診斷的方式不同；（4）部分文獻(xiàn)術(shù)前進(jìn)行了新輔助治療，將使用新輔助治療與不使用新輔助治療的進(jìn)行綜合分析存在一定的異質(zhì)性；（5）由于部分納入文獻(xiàn)未對(duì)T1與T2期數(shù)據(jù)分層進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，因此，未進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，TEM 在治療早期直腸癌手術(shù)安全性方面強(qiáng)于根治性手術(shù)，但局部復(fù)發(fā)率、總體復(fù)發(fā)率高于根治性手術(shù)，兩種手術(shù)的生存率相當(dāng)。當(dāng)前的證據(jù)并不能證明TEM 在治療早期直腸癌的療效強(qiáng)于根治性手術(shù)，T1、T2 期直腸癌新輔助治療后進(jìn)行TEM 是未來(lái)局部切除發(fā)展的方向，也是外科微創(chuàng)手術(shù)中器官保留治療理念的體現(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突