陳星宇，徐永清，楊曉勇，張曦嬌，岳正華，何曉清，李軍，石健

感染性骨缺損的治療需要同時控制骨感染及重建骨缺損，且兩者互相交織，給臨床醫(yī)師治療帶來極大的挑戰(zhàn)[1]。盡管感染性骨缺損的治療技術不斷發(fā)展，但術后并發(fā)癥及二次入院率仍很高。2000 年，Masquelet 首次報道了膜誘導技術治療骨缺損的方法。由于其具備操作簡單、成骨快、肢體畸形發(fā)生率低、不易發(fā)生接觸點骨不連、尤其適用于大段骨缺損的治療等優(yōu)點，受到廣泛關注。膜誘導技術治療分兩個階段：第一階段清創(chuàng)，在骨缺損部位置入骨水泥間質(zhì)體并誘導局部產(chǎn)生異物反應膜；第二階段在膜內(nèi)進行骨移植修復骨缺損[2-4]。2017年1月至2020年1月，解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治了42例脛骨感染性骨缺損患者，均采用膜誘導技術分兩階段手術分期治療。本研究通過回顧性分析，探討膜誘導技術治療脛骨感染性骨缺損的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①Cierny-Mader 解剖分型Ⅲ型、Ⅳ型的脛骨骨感染；②年齡為16～65歲；③一般情況良好，無嚴重并發(fā)癥且治療意愿強烈；④兩期手術均使用內(nèi)固定；⑤Cierny-Mader生理分級A級和B級。

排除標準：①嚴重合并癥（糖尿病、肝腎功能不全等）無法進行手術的患者；②患肢無功能者（如截癱、神經(jīng)損傷等）；③感染累及關節(jié)的患者；④肢體嚴重畸形或短縮超過5 cm 的患者；⑤隨訪資料不完整或隨訪時間小于12個月的患者。

本研究經(jīng)解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批[批準號：2019-091（科）-01）]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究對象

回顧性分析2017 年1 月至2020 年1 月我院收治的42 例脛骨感染性骨缺損患者，均采用膜誘導技術分兩階段手術分期治療。其中男33例，女9例，年齡17～64 歲，平均年齡（41.4±13.9）歲，Cierny-Mader 解剖分型Ⅲ型11例，Ⅳ型31例，入院前手術次數(shù)0～6次，平均（1.8±1.5）次。軟組織完好6例，有竇道及軟組織缺損28例，清創(chuàng)后需要行皮瓣修復22例。術前下肢功能量表（lower extremity function scale,LEFS）評分13～79 分，平均（52.6±18.1）分。病程3～216 個月，平均（34.0±43.1）個月。

1.3 手術方法

1.3.1 術前準備

患者入院后停用抗生素至少1 周以提高細菌培養(yǎng)陽性率，對于有外固定的患者拆除外固定架等待釘?shù)烙?。常?guī)進行血清學檢查及影像學檢查，包括X線、MRI、CT、核素骨掃描、單光子發(fā)射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography,SPECT-CT），如存在皮膚缺損或大面積瘢痕需行皮瓣覆蓋則進行下肢動脈CT 血管成像（computed tomography angiography,CTA）。術前根據(jù)MRI確定軟組織清創(chuàng)范圍，根據(jù)CT、SPECT-CT確定骨組織清創(chuàng)范圍。

1.3.2 第一階段手術

首先進行軟組織清創(chuàng)，軟組織清創(chuàng)時一并處理竇道，清創(chuàng)范圍需超出正常軟組織2 mm，可以將感染灶視為囊性結(jié)構，清除內(nèi)容物的同時需一并切除囊壁。骨組織清創(chuàng)標準為斷端無硬化且骨皮質(zhì)滲血（paprika sign 征）[5,6]。對于髓腔的處理，如果術中見髓腔封閉且MRI 及SPECT-CT 未見髓腔內(nèi)病變時不打通髓腔，釘?shù)兰奥葆斂卓梢允褂么帚@頭磨削周圍骨皮質(zhì)。清創(chuàng)完成后使用鎖定加壓接骨板（locking compressing plates,LCP）內(nèi)固定穩(wěn)定斷端，將聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate,PMMA）骨水泥與萬古霉素混合（每40 g PMMA 加入4 g 萬古霉素[7]），制備成含抗生素的骨水泥，置入骨缺損處，并覆蓋內(nèi)植物和兩斷端部分骨質(zhì)。對于創(chuàng)面無法閉合的患者同時行皮瓣覆蓋。

1.3.3 第二階段手術

通常在第一階段手術后6～8 周時進行。術前需評估患者感染控制情況，同時滿足以下幾點則可以進行第二階段手術治療：①軟組織完全愈合且無大塊結(jié)痂、竇道、滲出液；②紅細胞沉降率、C反應蛋白、降鈣素原、白細胞計數(shù)連續(xù)檢測2 次正常；③無不明原因發(fā)熱、疼痛。手術中應小心分離膜并保護其完整性。取出所有內(nèi)植物，多點取軟組織樣本進行冰凍切片檢查再次確認有無感染存在，每高倍鏡視野中性粒細胞數(shù)量＜5 個時認為沒有感染。打通兩側(cè)髓腔使髓內(nèi)血供與移植物接觸，處理兩斷端皮質(zhì)直至滲血從而減少接觸點骨不連的發(fā)生，然后將移植物填充于骨缺損處。選擇內(nèi)固定（通常使用髓內(nèi)釘加LCP）固定。無張力縫合膜并將引流管置入膜內(nèi)使其形成一個密閉的腔隙。

1.3.4 術后處理

術后引流管常規(guī)留置7 d，如7 d后引流量仍超過200 ml/d，則延長引流管留置時間。根據(jù)第一階段手術獲取的細菌學標本，應用敏感抗生素8周。切口拆線后允許患者進行功能鍛煉及部分負重。第二階段手術后根據(jù)LEFS 評分評價下肢功能，術后每4 周復查1次，直至X線檢查可見3層皮質(zhì)連續(xù)后，允許患者完全負重，并將隨訪周期改為每12周1次。

1.4 隨訪及觀察指標

每2 周隨訪，記錄LEFS 評分以確定下肢功能恢復情況，同時檢測患者血清學感染指標變化趨勢，確定有無感染復發(fā)并排除低毒性感染的存在。每4 周X 線檢查復查，評估骨愈合情況并記錄骨愈合時間（即X線檢查顯示3層皮質(zhì)連續(xù)視為骨愈合），骨愈合后隨訪周期改為每12周1次，X線檢查顯示移植物完全塑形后取出內(nèi)植物。

2 結(jié)果

本組42 例患者均獲得隨訪，隨訪時間13～36 個月，平均隨訪（21.6±6.7）個月。第一階段手術后骨缺損長度3.7～17.0 cm，平均（8.8±3.7）cm，清創(chuàng)次數(shù)1～4次，平均（1.3±0.8）次，皮瓣覆蓋22 例，5 例皮瓣部分壞死后再次行筋膜皮瓣或游離植皮治愈；第二階段手術后感染復發(fā)5例，4例經(jīng)再次清創(chuàng)后感染控制，3例再次行第二階段手術治療，1例清創(chuàng)后聯(lián)合骨搬移治療獲得骨愈合；1 例清創(chuàng)后感染再次復發(fā)，患者要求截肢治療。本組患者除1例截肢外，其余均獲得了骨愈合且末次隨訪時感染無復發(fā)，骨愈合時間4～13個月，平均（6.6±1.9）個月，5例患者移植物塑形后取出內(nèi)固定物，取出時間30～34個月，平均（31.8±1.8）個月。末次隨訪時LEFS評分30～80分，平均（68.8±11.4）分，高于術前，且差異有統(tǒng)計學意義（t=5.804，P＜0.001），表明下肢功能明顯改善（LEFS評分減少＞9分，可表明患者下肢功能有改善）。典型病例見圖1。

圖1 患者，男，47歲，脛骨骨髓炎Cierny-Mader Ⅳ型，采用膜誘導技術治療

3 討論

感染性骨缺損的治療一直是臨床難題?；颊卟〕搪L且經(jīng)過多次手術治療，通常合并軟組織缺損、骨不連、肢體畸形等其他臨床表現(xiàn)。對于感染性骨缺損的治療，Huntington等在1905年首次描述了腓骨段的脛骨化和脛骨的雙極融合治療骨感染[8]。1951年Gavriil A.Ilizarov 研制了多用途環(huán)形骨外固定器，并發(fā)現(xiàn)牽拉成骨技術的生物學理論，隨后將其應用于感染性骨缺損的治療中[9]。此后，治療廣泛性骨干骨缺損最常用的方法是血管化游離骨移植及Ilizarov技術，兩者均有較高的治愈率，前者的優(yōu)點是成骨快，但需要較高的顯微外科基礎，且成骨后移植骨塑性能力有限，移植骨直徑小于健康骨使其容易再次發(fā)生骨折。后者最大的優(yōu)勢是不需要骨源，但需要患者長時間佩戴外固定架并需要患者自行調(diào)整，常因調(diào)整外固定架不當導致肢體畸形，并容易出現(xiàn)接觸點骨不連、成骨不全等并發(fā)癥[10]。直至2000 年，Masquelet 首次報道了膜誘導技術治療骨缺損的方法。該技術操作簡便、重復性高，適用于各種類型的骨缺損，得到廣泛應用。

本組患者第一階段手術后6例復發(fā)，第二階段手術后5例復發(fā)，徹底清創(chuàng)是治療感染性骨缺損以及降低復發(fā)率的關鍵。既往治療方法強調(diào)清除死骨、消滅死腔、改善局部血供來治療骨感染，但仍有較高的復發(fā)率，主要是因為忽略了生物膜的存在。成熟的生物膜對抗生素及其他化學殺菌劑有著很強的抵抗力，一旦形成較難清除[11]。因此徹底清除生物被膜被視為治愈感染的關鍵步驟。整段切除病變骨質(zhì)、擴大清創(chuàng)軟組織等措施都有利于從物理上清除生物膜，局部高濃度抗生素的長期緩釋則有利于消除殘存的生物膜[12]。

抗生素PMMA間質(zhì)體植入骨缺損區(qū)域后被證實可以長期高濃度的釋放抗生素[13-15]，與清創(chuàng)后直接覆蓋創(chuàng)面或開放換藥相比，植入抗生素PMMA 可以殺滅蜉蝣細菌、抑制生物膜的形成，從而更有效的控制感染并降低復發(fā)率。

本組根據(jù)患者術前各項影像學檢查結(jié)果，確定感染范圍，結(jié)合術中觀察，徹底清除感染組織，感染控制率明顯提高。但是慢性骨感染的治療仍然難度較大，有部分患者需要反復清創(chuàng)才能最終實現(xiàn)感染的消除。所以無論治療處于哪個階段，如考慮有感染存在，應盡早處理，第一階段手術后感染復發(fā)應盡早再次清創(chuàng)，第二階段手術后感染復發(fā)，如無膿毒癥狀、局部皮膚無破損，可使用敏感抗生素2周，如癥狀緩解則繼續(xù)使用抗生素4周，無好轉(zhuǎn)則需重復第一階段手術直至感染控制。無論感染是否復發(fā)，使用敏感抗生素的同時可聯(lián)合應用利福平來增加抗生素療效[16]。除清創(chuàng)及抗生素治療外，穩(wěn)定的力學環(huán)境也有利于感染的控制[17]。

徹底清創(chuàng)后造成的骨缺損，在預防感染復發(fā)的同時，還需要考慮重建的策略。通常認為如果將骨移植物直接放置在一個血管豐富的肌肉環(huán)境中，會出現(xiàn)部分或完全吸收，尤其是移植物長度超過4～6 cm會被完全吸收無法成骨[18-20]。膜誘導技術修復骨缺損時操作簡便，直接將移植物填充至骨缺損處即可，膜內(nèi)的豐富的血管不僅不會造成移植物吸收，還能促使移植物血管化和皮質(zhì)化[21,22]，其分泌的血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1及骨形成蛋白-2可以刺激骨髓細胞增殖并向成骨細胞分化[23]，且骨愈合時間不受缺損長度的影響。

Fitoussi 等[24]認為治療脛骨骨缺損時，放入的骨水泥間質(zhì)體應該同時應用于腓骨，以獲得更加穩(wěn)定的力學環(huán)境并增加生物腔的容積，植骨時也應該植入脛腓間，這樣可以利用骨間動脈來增加局部血供，并通過增加移植物與膜的接觸面積來獲得更好的皮質(zhì)化，提高骨愈合速度。然而這無疑增加了對植骨量的需求。以往研究表明雙側(cè)髂前上棘取骨量約為20 cm3，雙側(cè)髂后上棘約為（36.9±1.7）cm3，應用擴髓沖洗抽吸系統(tǒng)約為37 cm3[25]。雖然可以添加部分同種異體骨以獲得更大的植骨量，但以往的經(jīng)驗表明自體骨與同種異體骨之間的比例不能超過3∶1。通過在缺損中心區(qū)域放置占位器（如髓內(nèi)釘、明膠海綿、磷酸鈣等）也減少植骨量，但所占用的體積仍然有限。出于控制手術創(chuàng)傷、減少手術時間、簡化手術操作的目的，本研究全部患者均未進行脛腓間融合，絕大多數(shù)患者術后4～6個月即實現(xiàn)了移植骨的礦化，獲得了較好的骨愈合率。這可能與本組大多采用堅強的內(nèi)固定有關。內(nèi)固定增加了骨缺損區(qū)域的局部穩(wěn)定性，有利于移植骨早期的皮質(zhì)化，從而減少骨不愈合的發(fā)生。對于臨界尺寸的骨缺損以及既往取自體骨移植的病例，仍然可能面對自體骨量不足的問題。對于Cierny-Mader Ⅲ型病例，感染骨段僅有部分骨質(zhì)破壞時本組會嘗試保留健康的骨皮質(zhì)，對縮小手術創(chuàng)傷，減少自體骨取骨量及取骨后并發(fā)癥有積極意義。但也需要更精確地判斷骨感染的范圍，以及承擔更高的失敗風險。

在使用膜誘導技術治療脛骨感染性骨缺損的過程中，需要注意以下問題：①保證良好的軟組織覆蓋：良好的軟組織覆蓋是確保生物膜完整性的關鍵[26]。在脛骨由于脛前軟組織較為薄弱，容易出現(xiàn)大面積缺損，常需要應用各種小腿皮瓣進行覆蓋，因此需要術者具有熟練的皮瓣應用經(jīng)驗；②選擇穩(wěn)定的固定方式：穩(wěn)定的力學環(huán)境有助于感染的控制及移植骨的愈合[27,28]。髓內(nèi)釘除了具有較好的穩(wěn)定性外，還可以填充植骨空間，減少植骨量，因此是內(nèi)固定的首選材料。但在一些較大骨缺損區(qū)域，合并有骨質(zhì)疏松時，鎖定髓內(nèi)釘后，兩斷端間仍然會有微動，在一側(cè)皮質(zhì)使用重建鎖定板可以進一步穩(wěn)定斷端，對誘導膜的遮擋也相對較小，不會影響接骨板側(cè)的成骨；③髓腔的處置：對于感染波及髓腔內(nèi)的病例可以在髓腔徹底清創(chuàng)后內(nèi)插入抗生素PMMA。若術中見髓腔封閉且MRI 及SPECT-CT 未見髓腔內(nèi)病變時在一期清創(chuàng)時不打通髓腔，應該將其視為封閉且未被感染的一部分，此時處理髓腔可能導致原本清潔的髓腔被污染而造成髓內(nèi)感染；而在二期進行骨重建時，必須將其打通，以有利于髓腔內(nèi)血管的爬入，有利于骨愈合。

本研究的局限性：未從細胞水平分析骨愈合的過程，研究類型為回顧性研究，樣本量小、隨訪時間短，后續(xù)需要更為嚴謹?shù)那罢靶噪S機對照實驗來深入探討膜誘導技術治療脛骨感染性骨缺損的臨床療效。

4 結(jié)論

使用膜誘導技術治療脛骨感染性骨缺損具有確切的臨床療效、骨愈合時間相對較短等優(yōu)點，應用內(nèi)固定可以提高患者舒適性，減少植骨量。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突