曾正中

運(yùn)動(dòng)是改善阿爾茨海默?。ˋD）的有效手段之一，然而，其潛在的機(jī)制尚不清楚。運(yùn)動(dòng)鍛煉可以通過許多與AD相關(guān)的分子途徑對(duì)其產(chǎn)生積極影響，如線粒體、免疫系統(tǒng)、凋亡以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，本文綜述了部分相關(guān)分子途徑，闡明了運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)預(yù)防及減輕AD患者可能的分子機(jī)制。

阿爾茨海默病（AD），又稱老年癡呆癥，是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，隨著人口老齡化的加劇，AD已成為繼癌癥、心血管疾病之后的第三大疾病，給全世界的家庭和社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。盡管AD的發(fā)病率不斷上升，但由于AD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前尚無(wú)有效的藥物治療。AD的主要特征是Aβ的累積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)中的Tau蛋白的過度磷酸化，導(dǎo)致突觸功能失調(diào)和神經(jīng)炎癥，繼而出現(xiàn)神經(jīng)元喪失和臨床癥狀。研究表明，定期參加體育鍛煉可以降低老年相關(guān)的認(rèn)知功能減退和AD的發(fā)生。此外，動(dòng)物模型的研究也表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減少大腦各區(qū)域的淀粉樣蛋白斑塊中的β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。并且，研究也發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以通過其誘導(dǎo)的代謝因子和肌因子來促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生?？傊?，體育鍛煉能通過不同途徑提供許多有利于預(yù)防AD的積極作用及影響。

1 運(yùn)動(dòng)、線粒體與AD

近年來，越來越多的研究表明，線粒體功能受損是與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的主要病理因素。線粒體在維持細(xì)胞功能方面至關(guān)重要，如氨基酸合成、脂肪酸代謝、三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生、抗氧化防御和活性氧（ROS）調(diào)節(jié)。因此，線粒體在調(diào)節(jié)代謝途徑和組織功能方面發(fā)揮著廣泛的作用。因此，靶向線粒體功能障礙可能是一種潛在的治療AD的策略，以延緩或預(yù)防AD神經(jīng)退行性變進(jìn)程，減輕衰老神經(jīng)元死亡。體力活動(dòng)不足被認(rèn)為是AD患者發(fā)病率和死亡率增加的重要原因，同時(shí)，大腦線粒體代謝也受到運(yùn)動(dòng)的高度調(diào)節(jié)。運(yùn)動(dòng)已被證實(shí)是一種理想的非藥物療法，可改善線粒體功能障礙，有效延緩和挽救老年人記憶力等認(rèn)知功能的下降。

線粒體作為重要的細(xì)胞器，在神經(jīng)生理功能中發(fā)揮著重要作用。由于大腦是一個(gè)高代謝器官，線粒體在細(xì)胞生理和病理方面都發(fā)揮著至關(guān)重要作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元的功能高度依賴于線粒體的完整性和活性。在大腦受損或患病的情況下，線粒體功能障礙導(dǎo)致ATP水平下降，從而引起依賴ATP的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，恢復(fù)線粒體生成ATP的能力可能是恢復(fù)神經(jīng)元功能的基本前提。研究表明，線粒體功能障礙可能是Aβ和Tau蛋白的上游誘導(dǎo)因子，而Aβ累積和Tau蛋白的過度磷酸化會(huì)進(jìn)一步加劇線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致AD的惡性循環(huán)。伴隨衰老進(jìn)程，大腦神經(jīng)元線粒體的損傷，引發(fā)線粒體氧化應(yīng)激增加，降低了線粒體生物發(fā)生，從而導(dǎo)致線粒體動(dòng)力學(xué)失衡，加重了AD的進(jìn)程。以往的研究已證實(shí)適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉與延緩衰老進(jìn)程、增強(qiáng)線粒體功能以及促進(jìn)神經(jīng)元健康密切相關(guān)。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以刺激大腦中新的神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)神經(jīng)再生和神經(jīng)保護(hù)起著至關(guān)重要的作用。因此，運(yùn)動(dòng)可以作為一種非藥物干預(yù)策略來延緩AD的發(fā)病進(jìn)程。然而，運(yùn)動(dòng)對(duì)抗AD相關(guān)線粒體功能障礙的潛在機(jī)制尚未完全了解。

1.1 運(yùn)動(dòng)降低氧化應(yīng)激

1954年，Denham Harman提出自由基可能與環(huán)境、疾病和衰老相關(guān)。諸多研究也已證實(shí)自由基與衰老和AD等老年性疾病關(guān)系密切。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與氧關(guān)系密切，極易受到氧化應(yīng)激的影響，且由于神經(jīng)元不進(jìn)行有絲分裂，因此，在受損情況下不能被更新而導(dǎo)致線粒體功能障礙。大部分自由基是作為線粒體電子傳遞鏈的副產(chǎn)物而產(chǎn)生，因此，線粒體是神經(jīng)元氧化應(yīng)激的主要中樞。線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、過氧化物酶體、細(xì)胞質(zhì)和質(zhì)膜等幾乎所有的細(xì)胞成分都能產(chǎn)生ROS，ROS對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。線粒體不僅是細(xì)胞的動(dòng)力工廠，也是ROS的主要發(fā)生器，正常情況下，ROS可作為神經(jīng)元發(fā)育和功能的調(diào)節(jié)器，促進(jìn)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的形成，而隨著年齡的增加，ROS的失調(diào)會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)元的調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致線粒體功能障礙。線粒體ROS可導(dǎo)致氧化還原失衡、促炎性基因轉(zhuǎn)錄和釋放，并因線粒體DNA （mtDNA）未受組蛋白保護(hù)而對(duì)其損害尤為嚴(yán)重，mtDNA的頻繁損傷嚴(yán)重?fù)p害了神經(jīng)元的功能。在AD中，過量的ROS可以促進(jìn)Aβ聚集成斑塊，并促進(jìn)Tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。研究表明，運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)大腦的抗氧化能力，降低氧化應(yīng)激引起的損傷，從而防止衰老和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉能增加抗氧化酶含量及活性，降低氧化應(yīng)激。有研究表明，長(zhǎng)時(shí)間的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能降低大鼠海馬內(nèi)ROS水平，同時(shí)增加SOD及谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）等抗氧化酶水平。對(duì)人類的研究也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的有氧運(yùn)動(dòng)能降低血液中氧化產(chǎn)物含量，并且，可以加速DNA修復(fù)。而在AD模型中也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)AD模型小鼠抗氧化劑CuZn-SOD升高。氧化應(yīng)激的減少對(duì)改善空間記憶、減少Aβ和Tau蛋白，以及減少焦慮等有著重要作用。

1.2 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)線粒體生物合成

線粒體是由核基因組和線粒體基因組的基因表達(dá)產(chǎn)生，線粒體生物合成是維持線粒體數(shù)量的基礎(chǔ)，也是滿足神經(jīng)元能量代謝需要的保證。mtDNA受損是線粒體生物發(fā)生異常的關(guān)鍵因素之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，包括創(chuàng)傷性和神經(jīng)退行性疾病，其特點(diǎn)是線粒體生物能功能受損和線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂，導(dǎo)致呼吸鏈功能缺陷和ATP生成減少，從而促進(jìn)神經(jīng)元死亡，線粒體生物合成能減輕線粒體功能障礙以達(dá)到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的目的。諸多研究已證實(shí)線粒體生物發(fā)生是治療AD、帕金森?。≒D）、亨廷頓?。℉D）和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）等神經(jīng)退行性疾病的潛在新靶點(diǎn)。線粒體生物合成涉及轉(zhuǎn)錄整合、脂膜和蛋白質(zhì)合成以及mtDNA的復(fù)制等過程。其中，轉(zhuǎn)錄因子過氧物酶體受體γ共激活劑1α（PGC-1α）能通過增加線粒體生物合成維持線粒體穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)線粒體功能恢復(fù)。有研究表明，游泳鍛煉提高了成年Wistar大鼠小腦、頂葉皮層和海馬體的SOD、CAT和GPX活性，增加了小腦和頂葉皮層中線粒體質(zhì)量，促進(jìn)了線粒體生物合成，并且提高了子代大鼠的記憶力，增加海馬神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，表明運(yùn)動(dòng)可以通過增加mtDNA修復(fù)酶的活性來減少mtDNA損傷并增加mtDNA的數(shù)量。并且，也有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增加了ICR疲勞小鼠大腦PGC-1α、SIRT1和mtDNA表達(dá)，促進(jìn)了線粒體的生物合成，同時(shí)，也有文獻(xiàn)報(bào)道耐力訓(xùn)練可以提高線粒體電子傳遞鏈活性，而阻力訓(xùn)練可以刺激衛(wèi)星細(xì)胞的激活。此外，運(yùn)動(dòng)可以通過增強(qiáng)PGC-1a和AMPK信號(hào)通路來刺激線粒體增殖，并降低全身炎癥水平。提示AMPK/SIRT1/PGC-1a信號(hào)通路能增加線粒體生物發(fā)生，改善線粒體代謝功能，從而改善腦功能。

1.3 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)線粒體動(dòng)力學(xué)變化

線粒體是高度動(dòng)態(tài)化的具有可塑性的細(xì)胞器，能夠根據(jù)內(nèi)外刺激，改變其大小及形狀。線粒體形態(tài)和含量的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，包括分裂/融合、線粒體自噬和生物合成，使線粒體具有必要的可塑性，以滿足細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞的修復(fù)和再生。線粒體受損和功能失調(diào)，會(huì)引起一系列的變化，包括氧化磷酸化和ATP生成受阻，線粒體膜去極化，氧化應(yīng)激，鈣穩(wěn)態(tài)受損，線粒體動(dòng)力學(xué)的改變和凋亡途徑的激活等。因此，線粒體功能障礙是包括CNS在內(nèi)的許多急慢性疾病的特征。

有研究表明，12周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善了AD模型小鼠空間學(xué)習(xí)記憶功能，改善線粒體裂變和融合平衡，減輕了海馬過度氧化應(yīng)激。并且，也有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉降低了小鼠海馬和皮層中Aβ沉積。同時(shí)，也有研究報(bào)道，6周中等強(qiáng)度連續(xù)游泳通過促進(jìn)d-半乳糖誘導(dǎo)的AD大鼠MFN2的表達(dá)，提高了線粒體質(zhì)量。并且，在老年小鼠中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善了線粒體電子傳遞鏈功能、增加了Drp1表達(dá)，改善了大腦中的線粒體功能。由此提示，運(yùn)動(dòng)鍛煉可以增強(qiáng)線粒體融合與裂變的動(dòng)態(tài)平衡，維持大腦健康。

1.4 運(yùn)動(dòng)激活線粒體自噬

線粒體自噬是一種選擇性的自噬過程，對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。線粒體功能的維持依賴于線粒體周轉(zhuǎn)的充分協(xié)調(diào)，即線粒體生物合成、產(chǎn)生新的線粒體和線粒體自噬。有研究認(rèn)為，有線粒體自噬不足或過度自噬都可能導(dǎo)致帕金森病、阿爾茨海默病、心肌損傷、肌肉萎縮、肝臟疾病等與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。AD與PINK1/Parkin信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬關(guān)系密切，有文獻(xiàn)報(bào)道，Aβ可以結(jié)合胞質(zhì)中的Parkin，進(jìn)而引起PINK1的積累，導(dǎo)致線粒體自噬障礙。最新的研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過Sirtuin1（SIRT1）/PINK1/Parkin信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬，改善線粒體功能，進(jìn)而對(duì)AD治療產(chǎn)生積極影響。有研究表明，12周的運(yùn)動(dòng)鍛煉恢復(fù)了AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，降低了Aβ水平，逆轉(zhuǎn)了線粒體功能障礙，增加了線粒體自噬活性，小鼠P62和PINK1水平顯著降低，LC3II和Parkin水平升高，有效改善了AD模型小鼠的病理表型。也有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善了大鼠大腦線粒體呼吸，降低了氧化應(yīng)激，增加了大鼠大腦線粒體自噬蛋白表達(dá)，降低了凋亡。同時(shí)，也有文獻(xiàn)報(bào)道，12周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)降低了AD模型小鼠P62和Lamp1水平，增加了自噬活性，并且有效減少了Aβ沉積。以上研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過促進(jìn)AD模型動(dòng)物大腦線粒體自噬改善線粒體功能、降低Aβ水平以及改善認(rèn)知水平。

2 運(yùn)動(dòng)、免疫系統(tǒng)及炎癥與AD

大腦對(duì)有害刺激的反應(yīng)涉及多種細(xì)胞類型和神經(jīng)炎性通路。膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的駐留免疫細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞兩種主要亞型，它們介導(dǎo)了AD的炎性病理機(jī)制。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種多功能細(xì)胞，在神經(jīng)發(fā)育以及突觸修飾和代謝中發(fā)揮著基礎(chǔ)性作用，它們參與多個(gè)突觸的整合，調(diào)節(jié)突觸強(qiáng)度和神經(jīng)傳遞。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與了突觸的可塑性以及認(rèn)知活動(dòng)的不同生理過程。

小膠質(zhì)細(xì)胞是一類位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的巨噬細(xì)胞，是大腦先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分。它們通過不同的受體識(shí)別外源性或內(nèi)源性CNS損傷并啟動(dòng)免疫應(yīng)答。并且，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過誘導(dǎo)自噬提供大腦所需營(yíng)養(yǎng)，以維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞通過改變其基因表達(dá)、形態(tài)和旁分泌因子對(duì)大腦中的有害刺激作出反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞功能的喪失或改變可能引起神經(jīng)退行性變，進(jìn)而促使AD的發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在AD早期清除細(xì)胞外Aβ斑塊至關(guān)重要，這種激活表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，根據(jù)激活的特定表型，小膠質(zhì)細(xì)胞既可促進(jìn)細(xì)胞毒性，也可促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)。一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放促炎細(xì)胞因子，如白介素-1β和腫瘤壞死因子-α，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng);另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞也可產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，如IL-4和IL-13。除了小膠質(zhì)細(xì)胞外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也能被Aβ激活，分泌促炎細(xì)胞因子，研究表明，AD動(dòng)物模型和人體的大腦Aβ斑塊周圍中有大量星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集增生。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，而有規(guī)律的中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)則會(huì)有效激活免疫系統(tǒng)。同樣，劇烈運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，并可能起到促炎刺激的作用，相反，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉可以抑制炎癥反應(yīng)，并可能上調(diào)抗炎反應(yīng)。并且，有研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)來抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活并改善AD的發(fā)病，同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉對(duì)Aβ斑塊的積累和tau蛋白的過度磷酸化也有積極的影響。

3 運(yùn)動(dòng)、BDNF與AD

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是一種促進(jìn)神經(jīng)元存活和突觸完整性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)大腦可塑性和記憶功能調(diào)節(jié)至關(guān)重要，并且BDNF水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。AD患者從發(fā)病早期開始就出現(xiàn)低水平BDNF，而研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以誘導(dǎo)BDNF的表達(dá)，改善AD的認(rèn)知能力。而運(yùn)動(dòng)如何刺激大腦中BDNF的產(chǎn)生尚不清楚。一些研究支持肌肉組織和其他器官之間存在相互作用，肌肉收縮可產(chǎn)生無(wú)數(shù)的肌因子，且通過血液循環(huán)到達(dá)包括大腦在內(nèi)的多個(gè)組織，并在多系統(tǒng)水平上誘導(dǎo)有益效應(yīng)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌中BDNF的表達(dá)增加，但并沒有進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，電刺激引起的肌肉收縮可以增加血漿BDNF水平。并且，研究觀察到，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后的小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)和記憶力改善，有力證實(shí)了這種肌激素在肌肉-大腦中的作用。鳶尾素（Irisin）是含有纖連蛋白III型結(jié)構(gòu)域的蛋白5（FNDC5）的裂解產(chǎn)物，也是一種運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子，能調(diào)節(jié)外周能量代謝、促進(jìn)骨骼強(qiáng)化等。最近的研究表明，Irisin是另一種已被證明可以穿過血腦屏障并通過增加BDNF表達(dá)來刺激海馬神經(jīng)發(fā)生的肌因子。并且，有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以誘導(dǎo)Irisin前體蛋白FNDC5的表達(dá)，并且增加了BDNF的表達(dá)。

4 小結(jié)及建議

運(yùn)動(dòng)鍛煉可以通過不同途徑對(duì)阿爾茨海默病產(chǎn)生影響，以促進(jìn)大腦健康，一些分子途徑參與了AD的進(jìn)展，包括線粒體、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，而以運(yùn)動(dòng)鍛煉為基礎(chǔ)的干預(yù)可能有助于預(yù)防AD或至少部分減輕患者病情發(fā)展。然而，盡管運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)AD有著諸多積極影響，但仍需更多研究來闡明運(yùn)動(dòng)對(duì)AD影響的確切生物學(xué)基礎(chǔ)，并且，在已患有AD或還未患有AD的人群中，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是否有著同樣的積極作用，還需進(jìn)一步研究探討。

（作者單位：川北醫(yī)學(xué)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)院）