龔子健， 曾柔， 龔良庚， 彭云， 葉印泉

(南昌大學(xué) 第二附屬醫(yī)院 影像中心， 江西 南昌 330006)

前列腺癌位居全球男性癌癥發(fā)病率第2位，腫瘤致死率第5位[1]，該腫瘤多發(fā)生于前列腺周圍帶，約有30%發(fā)生于由中央帶、移行帶及尿道周圍腺體組成的中央?yún)^(qū)[2]。前列腺中央?yún)^(qū)血供豐富，主要由平滑肌和致密纖維間質(zhì)構(gòu)成，亦是前列腺增生的好發(fā)部位。前列腺癌有著起病隱匿、個(gè)體差異大、病程長(zhǎng)、診斷困難的特點(diǎn)，易錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)[3]，因此準(zhǔn)確鑒別中央?yún)^(qū)前列腺癌及前列腺增生，以指導(dǎo)治療方式的選擇，防止誤診導(dǎo)致的延遲治療，提高前列腺癌根治性治療機(jī)率，對(duì)進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并提高生存質(zhì)量尤為重要[4]。

目前，前列腺癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)是組織學(xué)病理檢查，但該技術(shù)可引起疼痛及出血等并發(fā)癥，不適于長(zhǎng)期隨訪和監(jiān)測(cè)[5]。血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)是前列腺疾病診療過程中最常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)前列腺癌具有較高敏感性，但特異度較低[6]。核磁共振影像(magnetic resonance imaging，MRI)具有豐富的成像序列，是診斷前列腺癌常用影像技術(shù)，其T2WI(T2-weighted imaging)在顯示前列腺組織結(jié)構(gòu)中具有較大優(yōu)勢(shì)，中央?yún)^(qū)增生結(jié)節(jié)通常呈T2WI低信號(hào)，而基于彌散加權(quán)成像獲得的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖像可反映組織內(nèi)水分子彌散受限情況，在顯示細(xì)胞排列緊密間質(zhì)水分少的腫瘤中有優(yōu)勢(shì)，但部分癌結(jié)節(jié)及增生結(jié)節(jié)在ADC灰度上具有一定重疊，信號(hào)特征相似，僅依靠人工閱片易受到醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及狀態(tài)的影響[7]。影像組學(xué)可高通量提取影像圖像內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的一系列定量紋理特征，反映人體肉眼所不能觀測(cè)到微結(jié)構(gòu)特征，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法，即可建立鑒別良惡性及預(yù)測(cè)預(yù)后的模型。本研究旨在結(jié)合PSA、提取基于T2WI和ADC圖像的紋理特征，篩選并建立邏輯回歸(logistic regression， LR)、支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)及K近鄰(K-nearest neighbor， KNN)3種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，評(píng)估多種模型在前列腺中央?yún)^(qū)良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷的效能，獲取最佳診斷效能模型。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析江西南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017年1月至2021年5月行前列腺M(fèi)RI檢查并經(jīng)手術(shù)或活檢取得病理結(jié)果的病例資料。該研究獲得南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),審批號(hào)研臨字[2021]第(025)號(hào)。納入；排除標(biāo)準(zhǔn)所有病例在MRI檢查后2周內(nèi)由手術(shù)或穿刺獲得病理結(jié)果，均具有術(shù)前血清PSA，MRI檢查前均無(wú)放療、化療、內(nèi)分泌治療等相關(guān)治療及穿刺史。

1.2 掃描序列與參數(shù)

采用GE Discovery MR750W 3.0 T磁共振掃描儀，掃描線圈使用8CH HD TORSO ARRAY體部線圈。患者取仰臥位，常規(guī)掃描序列包括前列腺和精囊腺范圍的軸位、冠狀位、矢狀位快速自旋回波T2WI，掃描參數(shù)：TR 4 700 ms，TE 84 ms，F(xiàn)OV 26 cm×26 cm，矩陣288×224，層厚5.5 mm，層間距0 mm；DWI 采用軸位掃描，b值取0、800 s/mm2，掃描參數(shù)：層厚5.5 mm，層間距0 mm，TR 5 250 ms，TE 98.7 ms，F(xiàn)OV 26 cm×26 cm，矩陣128×128。ADC圖像在GE AW工作站處理獲得。

1.3 圖像分析與處理

將T2WI及ADC圖像以bpm格式導(dǎo)出，導(dǎo)入至MaZda軟件進(jìn)行感興趣區(qū)(region of interest，ROI)勾畫及特征提取。ROI勾畫由2名有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的影像診斷醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的情況下，結(jié)合T2WI、ADC及DWI圖像，選擇病變最大軸位層面手動(dòng)勾畫，勾畫時(shí)沿病灶邊緣，且避開尿道、射精管、出血及鈣化灶。紋理特征采用直方圖、灰度游程矩陣、灰度共生矩陣、梯度矩陣及自回歸模型5種方法提取，以組間相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評(píng)價(jià)觀測(cè)者前后兩次勾畫的一致性(ICC≥0.8認(rèn)為一致性良好)，每個(gè)ROI共獲得259個(gè)特征。

1.4 參數(shù)降維、模型建立與統(tǒng)計(jì)分析

分別建立PSA與T2WI或ADC圖像特征的數(shù)據(jù)庫(kù)，利用GE公司IPMS軟件內(nèi)置R語(yǔ)言進(jìn)行降維及模型建立，步驟如下：(1)將前列腺癌與前列腺增生按7∶3的比例隨機(jī)分入訓(xùn)練集與驗(yàn)證集，其中數(shù)據(jù)集用于篩選及模型建立，驗(yàn)證集用于判斷模型的診斷效能；(2)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化(Z-score)及正態(tài)性檢驗(yàn)，并通過t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)對(duì)訓(xùn)練集中前列腺癌及前列腺增生中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的特征進(jìn)行篩選；(3)采用pearson相關(guān)分析評(píng)估剩余參數(shù)相關(guān)性，以r≥0.7為閾值，去除其中共線性高的特征；(4)基于最終篩選的特征，建立基于PSA及T2WI特征、PSA及ADC特征的LR、SVM及KNN 6個(gè)模型；(5)以驗(yàn)證集數(shù)據(jù)評(píng)估所建立模型效能，獲得訓(xùn)練集及驗(yàn)證集受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，以ROC曲線下面積(aera under the curve, AUC)、敏感度、特異度及精準(zhǔn)度評(píng)估模型效能。

臨床資料的統(tǒng)計(jì)分析在SPSS 19.0軟件中進(jìn)行。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組的年齡進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

最終共納入前列腺癌51例(其中27例局限于中央?yún)^(qū)，24例累及中央?yún)^(qū))及前列腺增生61例。112例中央?yún)^(qū)病變中訓(xùn)練集78例，驗(yàn)證集34例。納入病例均經(jīng)過病理證實(shí)，其中前列腺癌組穿刺病理與術(shù)后病理分別為31例、20例，前列腺增生組分別為28例、33例。前列腺癌組平均年齡為(71.25±7.05)歲，前列腺增生組平均年齡為(71.21±7.89)歲，兩組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過PSA信息收集及MRI紋理特征提取，獲得基于T2WI圖像特征及PSA在內(nèi)的參數(shù)共185個(gè)，基于ADC圖像特征及PSA在內(nèi)的參數(shù)共203個(gè)，分別篩選、降維后，獲得T2WI圖像紋理特征及PSA在內(nèi)的參數(shù)3個(gè)，ADC圖像紋理特征及PSA在內(nèi)的參數(shù)5個(gè)，詳見表1、表2。進(jìn)一步建立的6種機(jī)器學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練集和驗(yàn)證集結(jié)果見表3、表4。

表1 T2WI序列降維后剩余參數(shù)Table 1 PSA andtexture features after dimension reduction of T2WI and ADC M(Q25,Q75)

表2 ADC序列降維后剩余參數(shù)Table 2 PSA andtexture features after dimension reduction of T2WI and ADC M(Q25,Q75)

A：前列腺增生T2WI圖像；B：前列腺增生ADC圖像；C：前列腺癌T2WI圖像；D：前列腺癌ADC圖像；E：圖A的局部放大圖像；F：圖像C的局部放大圖像.A：T2WI images of benign prostatic hyperplasia；B：ADC images of benign prostatic hyperplasia；C：T2WI images of prostate cancer；D：ADC images of prostate cancer；E：local magnification of image A；F：local magnification of image C.圖1 中央?yún)^(qū)前列腺癌及前列腺增生MRI紋理分析ROI提取示意圖Figure 1 ROI extraction diagram of MRI texture analysis of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia in central area

表3 基于T2WI及PSA的3種機(jī)器學(xué)習(xí)診斷模型的精確度、靈敏度、特異度與AUCTable 3 The accuracy, sensitivity，specificity and AUC of three machine modelsbasedon T2WIand PSA

表4 基于ADC及PSA的3種機(jī)器學(xué)習(xí)診斷模型的精確度、靈敏度、特異度與AUCTable 4 The accuracy, sensitivity, specificity and AUCs of three machine models basedon ADC and PSA

3 討論

前列腺癌不同診治時(shí)機(jī)的生存率存在顯著性差異，快速、準(zhǔn)確地診斷前列腺癌對(duì)其預(yù)后有較高的臨床價(jià)值[4]。MRI作為前列腺癌診斷的最佳影像學(xué)手段，對(duì)中央?yún)^(qū)前列腺良惡性結(jié)節(jié)有時(shí)難以鑒別，可能發(fā)生漏診、誤診。影像組學(xué)對(duì)腫瘤異質(zhì)性特征的深層次分析在腫瘤診斷方面具有較高參考價(jià)值，以往研究將其用于前列腺癌與增生的鑒別診斷并未對(duì)此種特殊情況進(jìn)行分析[8-9]。本研究基于MRI的T2WI及ADC圖像提取客觀定量紋理特征并分別結(jié)合PSA，建立了LR、SVM及KNN的6種機(jī)器學(xué)習(xí)模型以鑒別中央?yún)^(qū)良惡性結(jié)節(jié)，AUC均高于0.8，效能較好。進(jìn)一步對(duì)各模型AUC分析，發(fā)現(xiàn)基于ADC圖像特征結(jié)合PSA的模型效能總體高于T2WI，且LR鑒別診斷價(jià)值最高。

本研究降維后得到的紋理特征中，來自灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)的紋理特征較多，與既往許多研究一致[10-11]，可能是因?yàn)镚LCM特征包含了較多的腫瘤生物學(xué)信息。GLCM屬于二階特征，相較于僅考慮個(gè)體體素值分布的一階特征，二階特征更能描述體素間的空間分布[8]。程勇等[12]發(fā)現(xiàn)，GLCM特征在預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中表現(xiàn)良好，能在一定程度上反應(yīng)腫瘤異質(zhì)性，本研究中所納入的3個(gè)GLCM特征在前列腺癌與前列腺增生的差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明GLCM特征在前列腺癌鑒別診斷方面也具有一定的價(jià)值，在以往的許多關(guān)于前列腺癌MRI圖像紋理分析的研究中也體現(xiàn)了這一點(diǎn)[8-9]。此外，本研究所納入的其他3個(gè)灰度游程矩陣特征也具有一定價(jià)值，有待未來更多的影像組學(xué)特征的研究，以揭示其內(nèi)在的腫瘤生物學(xué)含義。

本研究所建立ADC及T2WI特征結(jié)合PSA的模型均可對(duì)中央?yún)^(qū)良惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別。T2WI能夠清晰顯示正常情況呈高信號(hào)或低信號(hào)癌變組織，而中央?yún)^(qū)增生結(jié)節(jié)雖與癌性T2WI同為低信號(hào)，但癌結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞形態(tài)、排列方式均有別于良性增生，異質(zhì)性更高，反映在圖像中進(jìn)而由紋理特征識(shí)別，結(jié)合敏感度高的PSA參數(shù)后，建立的LR模型敏感度及特異度均較好，AUC(0.875)較Xu等[13]僅基于T2WI紋理參數(shù)進(jìn)行前列腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別有所升高(0.81)。而ADC反映組織中水分子的擴(kuò)散，前列腺癌細(xì)胞密度較高，細(xì)胞核大、核質(zhì)比較高，水分子運(yùn)動(dòng)受限較明顯[14-15]，在ADC圖像中呈現(xiàn)更低信號(hào)，所得ADC值亦更低，但有時(shí)增生結(jié)節(jié)ADC值可偏低，癌結(jié)節(jié)ADC值可偏高，二者出現(xiàn)重疊，難以明確診斷[16]。本研究提取ADC圖像特征，不僅可反映圖像灰度情況(ADC值)，還能夠反映病灶內(nèi)組織結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，由此獲得的模型效能均較高。Xing等[17]采用ADC紋理特征對(duì)前列腺良惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別，特征篩選后多參數(shù)ROC曲線分析的AUC為0.906，低于本研究ADC結(jié)合PSA模型(0.943)，這可能與PSA提高了模型靈敏度有關(guān)。

此外，本研究中ADC結(jié)合PSA相應(yīng)模型的診斷效能均高于T2WI結(jié)合PSA建模的效能，與Xu等[13]研究結(jié)果一致，這可能與ADC圖像除了能與T2WI一樣反映結(jié)節(jié)異質(zhì)性以外，其灰度還能夠衡量水分子彌散情況有關(guān)。隨著人工智能的發(fā)展，基于大數(shù)據(jù)開發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法日漸增多，除本研究所用的SVM、KNN及LR以外，常用的方法還包括Beyes、決策樹等模型等，目前已廣泛用于影像學(xué)診斷、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)中。本研究的LR模型對(duì)兩種數(shù)據(jù)庫(kù)的建模效能高于KNN與SVM模型，LR是二分類任務(wù)中最常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法之一，屬于有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，因其簡(jiǎn)單、易用性而被廣泛使用，該方法對(duì)變量的共線性十分敏感，能較好地表現(xiàn)評(píng)價(jià)因素與因變量之間的關(guān)系[18]。張瀝等[19]亦對(duì)前列腺良惡性結(jié)節(jié)的ADC及T2WI圖像進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)ADC及T2WI紋理特征結(jié)合可鑒別良惡性結(jié)節(jié)，本研究所得模型AUC高于該研究(0.943 vs 0.880)，這可能與本研究一方面結(jié)合了臨床指標(biāo)PSA進(jìn)行判別，還采用了LR等機(jī)器學(xué)習(xí)模型，高于單純采用數(shù)個(gè)紋理特征聯(lián)合的ROC分析有關(guān)，再次證實(shí)了機(jī)器學(xué)習(xí)的優(yōu)越性。

本研究仍具有一定局限性：(1)研究樣本數(shù)量不大，后續(xù)需進(jìn)行大樣本補(bǔ)充研究；(2)部分病理結(jié)果來自于超聲引導(dǎo)下穿刺活檢取材，不能避免穿刺漏診，缺乏根治性前列腺切除術(shù)標(biāo)本的進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，LR模型在影像學(xué)鑒別診斷中央?yún)^(qū)前列腺癌及前列腺增生方面具有較好的分類性能，其相對(duì)客觀性可為中央?yún)^(qū)前列腺癌診斷提供輔助診斷，可降低誤診率。

作者貢獻(xiàn)聲明

龔子健：數(shù)據(jù)采集，撰寫論文，論文投稿；曾柔：協(xié)助數(shù)據(jù)采集；龔良庚：醞釀及設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；彭云：統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，協(xié)助撰寫論文；葉印泉：醞釀及設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。