劉善雯 劉春風 胡華

隨著人口老齡化，AD發(fā)病率逐年增加，每增加5歲，AD發(fā)病率就增長近一倍[1]。大量研究表明，睡眠障礙是AD的常見癥狀，可以貫穿各階段，尤其在病程后期睡眠障礙更嚴重。值得注意的是，失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)、睡眠片段化、白天嗜睡等睡眠障礙在AD臨床前期[2]，即輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)、主觀認知功能減退(subjective cognitive decline，SCD)甚至健康時可能就已存在。有睡眠障礙的病人發(fā)展成AD的風險會提高51%，尤其是遺忘性輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)病人，比健康人有10倍以上概率可能發(fā)展成AD[3]。上述這些流行病學(xué)資料提示我們睡眠障礙可能參與AD發(fā)生發(fā)展的始動環(huán)節(jié)。

1 睡眠障礙可能是AD的起因之一

AD睡眠障礙表現(xiàn)形式多樣復(fù)雜，以失眠、睡眠覺醒節(jié)律紊亂、睡眠片段化、睡眠呼吸障礙、白天嗜睡等較為常見。傳統(tǒng)觀點認為睡眠障礙繼發(fā)于AD，其主要原因是隨著AD進展，不斷沉積的β淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)和形成的磷酸化tau蛋白(phosphory protein tau, p-tau)通過炎癥反應(yīng)等機制損傷睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)[4]，如基底前腦、下丘腦、丘腦等，引起這些腦區(qū)神經(jīng)突觸功能障礙，進而出現(xiàn)上述不同類型的睡眠紊亂癥狀。

但近年來相關(guān)研究提示，睡眠障礙不僅繼發(fā)于AD，可能是AD的起因。一項基于社區(qū)的前瞻性研究，經(jīng)過長達6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)睡眠片段化發(fā)生率高的人群患AD的風險較正常對照組高出1.5倍[5]。另一項隨訪時間更長(長達40年)，樣本更大(1574例)的觀察研究表明：有睡眠障礙的人群患AD的風險要高出1.51倍。諸多類似研究均提示：睡眠障礙往往會在AD病人認知功能減退之前就已出現(xiàn)，睡眠障礙可能是AD的起因之一[6]。

2 睡眠障礙參與AD的可能機制

2.1 神經(jīng)病理學(xué)機制 AD神經(jīng)病理學(xué)金標準是神經(jīng)細胞外Aβ沉積形成的老年斑、p-tau所致的細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)。Aβ是指不溶性的Aβ40和Aβ42。p-tau與微管蛋白形成的異常雙螺旋形態(tài)，會聚集形成NFTs，損害神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，在認知功能正常的人群中，有Aβ沉積者比無Aβ沉積者睡眠質(zhì)量更差，入睡后醒來次數(shù)增加[7]；Aβ沉積與更短的睡眠時長、更多的片段化睡眠、更低的睡眠質(zhì)量相關(guān)，睡眠障礙甚至能預(yù)測Aβ沉積和p-tau形成[8]。

生理狀態(tài)下腦內(nèi)Aβ水平呈現(xiàn)晝夜波動性：清醒時分泌增加，睡眠時分泌減少。睡眠能有效清除腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中Aβ42和p-tau，隨著年齡增加，清除功能會生理性地減少，當睡眠剝奪時，這種清除功能會明顯下降[9]。低質(zhì)量睡眠造成覺醒時間增長，皮質(zhì)神經(jīng)元活動增加， Aβ大量釋放與沉積會破壞與睡眠周期變化有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂；睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂反過來又會造成Aβ的沉積，進一步影響睡眠?？梢?，睡眠障礙會增加Aβ沉積、清除減少，二者之間有相互促進關(guān)系。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)紊亂 睡眠-覺醒周期是由基底前腦、丘腦、下丘腦、腦干等調(diào)節(jié)，通過上行網(wǎng)狀抑制或激活系統(tǒng)釋放調(diào)節(jié)覺醒的興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對大腦皮層產(chǎn)生易化或抑制，對學(xué)習(xí)記憶的形成與鞏固有重要作用。乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)可以維持睡眠覺醒和大腦皮質(zhì)活動、保持身體警覺。研究證明，快速眼動(rapid eye movements，REM)期睡眠與Ach調(diào)節(jié)覺醒的高效性密切相關(guān)，REM期乙酰膽堿能神經(jīng)元可以促進神經(jīng)可塑性，參與記憶形成[10]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是上行激動系統(tǒng)的組成部分之一，REM期睡眠剝奪會導(dǎo)致額葉5-HT水平增高，造成大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降，推斷REM期睡眠對維持5-羥色胺能神經(jīng)元正常活動至關(guān)重要[11]。

2.3 神經(jīng)影像學(xué) 從影像學(xué)角度來看，睡眠障礙的人群與AD病人許多腦區(qū)存在相似變化。一項對45～75歲認知功能正常人群進行的研究發(fā)現(xiàn)，失眠病人在AD相關(guān)腦區(qū)(如左角回、雙側(cè)額上回、丘腦和右海馬體)灰質(zhì)體積更小，左尾狀核體積更大，右半球白質(zhì)束的平均和軸向擴散率降低，而這種改變在攜帶ApoE-ε4的失眠人群中往往更常見[12]。認知功能未受損的失眠病人，海馬、楔前葉、杏仁核和扣帶回的灰質(zhì)體積減少，皮質(zhì)萎縮程度增加。故推斷認為，睡眠障礙在AD診斷之前，可能就在相關(guān)腦區(qū)發(fā)生了類似的大腦結(jié)構(gòu)性改變。此外，主訴有睡眠障礙的MCI病人比正常人腦白質(zhì)高信號體積更顯著，表明睡眠障礙可能通過損害大腦血管、破壞血腦屏障、影響神經(jīng)元活動，導(dǎo)致認知功能不同程度的受損[13]。

3 從睡眠腦電結(jié)構(gòu)角度探討AD發(fā)生機制

1949年加拿大生理心理學(xué)家赫布提出，記憶的痕跡最先以神經(jīng)沖動的振蕩形式存在，這就是最初的短時記憶，這種神經(jīng)沖動的振蕩改變突觸的連接形式、大腦化學(xué)或結(jié)構(gòu)改變等，成為長時記憶。早期記憶的形成主要為海馬依賴型；之后記憶存儲和鞏固主要依賴于新皮層不同腦區(qū)間建立的相互聯(lián)系。

正常的睡眠結(jié)構(gòu)對記憶的形成、維持、鞏固有著至關(guān)重要的作用。清醒狀態(tài)下，外部信息的輸入由分布在大腦新皮層和海馬結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元組合編碼形成新記憶。睡眠期間，沒有了外部信息輸入，海馬-新皮層、丘腦-皮層環(huán)路重復(fù)激活、加強神經(jīng)連接并重組記憶，將清醒時形成的一部分新記憶整合到原先記憶中，建立更強的海馬-皮質(zhì)間連接，形成長時記憶，同時也清除了另一部分弱的記憶。見圖1[14]。

圖1 主動系統(tǒng)鞏固假說

神經(jīng)元間的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)離不開睡眠期有序的腦電波耦合。睡眠腦電結(jié)構(gòu)包括REM和非快速眼動 (non-rapid eye movements, NREM)睡眠間的循環(huán)交替。NREM睡眠分為淺睡眠[NREM 1期(N1期)、NREM 2期(N2期)]和深睡眠[NREM 3期(N3期)、NREM 4期(N4期)]。N2期有一個典型的丘腦-皮質(zhì)再激活，表現(xiàn)為12～15 Hz突然爆發(fā)的振蕩活動，稱為睡眠紡錘波，睡眠紡錘波也發(fā)生在N3期，但經(jīng)常被慢波振蕩(slow oscillations，SO)所掩蓋[15]。N3期的特征是1～4 Hz的慢波和<1 Hz的SO，代表了慢波睡眠(slow wave sleep, SWS)，在這一階段，海馬體和新皮層之間的相互作用，參與記憶維持、鞏固。N3期也出現(xiàn)海馬尖波，被稱為高頻振蕩(120～200 Hz)的高度同步尖峰間歇模式，代表了海馬記憶表征的重新激活，并被認為是情景記憶的認知生物標志物[16]。REM睡眠的特征是出現(xiàn)在海馬體的θ活動(4～8 Hz)，加上γ活動(30～120 Hz)，它可以調(diào)節(jié)NREM睡眠中記憶通路的整合和重組[17]。其中，NREM睡眠的振蕩波合乎時宜的耦合對海馬、新皮層和其他結(jié)構(gòu)間的正確信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。SO-睡眠紡錘體耦合可促進突觸的可塑性，維持及鞏固記憶。同樣，海馬尖波準確耦合到睡眠紡錘體，可以加強情景記憶形成。腦電波正確耦合將重新激活的海馬信息通過丘腦傳輸?shù)叫缕?，并促進突觸整合，形成長時記憶。見圖2[14]。

圖2 睡眠腦電頻率耦合模型

現(xiàn)有研究證實，AD睡眠障礙病人在睡眠腦電結(jié)構(gòu)上存在著特異性改變。比如睡眠障礙類型中最常見的失眠，發(fā)現(xiàn)失眠病人下丘腦、丘腦、上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、島葉皮質(zhì)、杏仁核、海馬、前扣帶皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)腦電活動下降，在情緒和認知表現(xiàn)上更差。失眠病人SWS和REM睡眠減少、持續(xù)時間縮短，短暫覺醒和微覺醒頻率增加，進入REM期的潛伏期增加，提示其覺醒過度活躍[18]。這些變化，特別是SWS的減少，導(dǎo)致了睡眠依賴的陳述性記憶鞏固的損害。

4 預(yù)測AD的幾種腦電頻率及機制

4.1 腦電圖(electroencephalogram，EEG) 早期研究表明，正常衰老人群深睡眠減少、覺醒頻率及時間增加，AD病人更為顯著，伴有睡眠紡錘波形成不良或缺失[19]。一項通過建立3、4、6個月齡的AD小鼠來研究EEG變化的研究中發(fā)現(xiàn)，在12 h黑暗期，4月齡、6月齡AD小鼠比3月齡AD小鼠覺醒時間更少，NREM睡眠時間更長，提示隨著疾病發(fā)展會逐漸有嗜睡傾向[6]。6月齡或更大月齡AD小鼠在AD病理標志物出現(xiàn)之前，認知功能即已出現(xiàn)減退，說明睡眠結(jié)構(gòu)的改變早于AD病理形成和認知功能的下降。

4.2 NREM <1 Hz SO和1～2 Hz的SWS減少 Mander等[20]的研究表明，在MCI、AD、健康老年人中，SO減少會導(dǎo)致更多的Aβ沉積。最早沉積在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的Aβ水平升高與<1 Hz SO顯著相關(guān)，其他產(chǎn)生SO的腦區(qū)(如外側(cè)前額葉皮層、后扣帶、楔前葉)，CSF可溶性Aβ42水平升高，且隨著AD病情加重，逐漸累及海馬，所以NREM <1 Hz SO的減少可能是一種臨床前AD和Aβ沉積的預(yù)測因子。

同樣，在無癥狀或輕度AD病人中發(fā)現(xiàn)，1～2 Hz的SWS減少與CSF p-tau/Aβ42升高、灰質(zhì)神經(jīng)元丟失顯著相關(guān)[21]。PET探測到tau蛋白多形成在產(chǎn)生1～2 Hz的SWS的腦區(qū)(如嗅皮層、杏仁核、內(nèi)嗅、海馬旁、頂下葉)，所以1～2 Hz的SWS減少也可能是臨床前AD和tau形成的預(yù)測因子。

4.3 N2期睡眠紡錘體減少 一項針對健康老年人的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠紡錘體數(shù)量減少與CSF t-tau增加顯著相關(guān)，與CSF Aβ42、p-tau升高呈輕度相關(guān)，睡眠質(zhì)量或持續(xù)時間、額葉SWS的減少與CSF t-tau無相關(guān)性[22]，證實睡眠紡錘體預(yù)測CSF t-tau的特異性。鑒于睡眠紡錘體在記憶鞏固和神經(jīng)可塑性方面的作用，還與更好的認知表現(xiàn)相關(guān)，紡錘波可能也是一種臨床前AD和CSF tau形成的預(yù)測因子。

4.4 N3期 SO-睡眠紡錘體耦合減少 研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、OSAS等因素后，SO-睡眠紡錘體耦合僅與顳中葉形成的tau蛋白相關(guān)，與皮層Aβ無相關(guān)性?？赡苁且驗镾O-睡眠紡錘體的耦合參與依賴睡眠的海馬記憶過程，其破壞會加速顳中葉tau蛋白的形成[23]。

上述主要是針對NREM期睡眠特異性腦電頻率與AD之間的關(guān)聯(lián)，尚未檢索到AD病人REM期變化的相關(guān)研究，鑒于現(xiàn)有臨床研究中觀察到REM期睡眠減少的MCI和AD病人的認知測試結(jié)果更差[24]，或許可以進一步探索REM期的特征性腦電頻率與AD二者之間的關(guān)系。綜上所述，筆者將現(xiàn)有可能預(yù)測AD的腦電頻率及對應(yīng)病理標志物定位，匯總?cè)缦?。見?。

5 針對睡眠腦電頻率進行AD早期干預(yù)

調(diào)節(jié)睡眠是一種有效的干預(yù)途徑，尤其在最初因睡眠紊亂導(dǎo)致依賴海馬的記憶損害及Aβ沉積的病人中，早期糾正睡眠紊亂可能是有效且重要的措施。目前，有幾種候選方法可以實現(xiàn)增強NREM期睡眠效率，特別是針對<1 Hz NREM SO。

5.1 <1 Hz NREM SO內(nèi)的經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS) tDCS可以使年輕人的夜間睡眠依賴性記憶提高2倍[25]。在老年人及顳葉癲癇、注意力缺陷多動障礙病人，甚至在嚙齒動物中均證明了<1 Hz NREM SO內(nèi)的 tDCS的記憶鞏固作用[26]。然而也有報道在年輕人和老年人中，<1 Hz NREM SO tDCS治療并未發(fā)現(xiàn)有增強記憶的作用[27]，因此，對該治療方法還需要進一步研究。

5.2 SWS期聽覺閉環(huán)刺激 研究發(fā)現(xiàn)睡眠過程中給予緩慢、有節(jié)奏的動覺刺激(如嬰兒搖床)，可以顯著增加年輕人的低頻NREM SO[28]，但該研究并未進行記憶評估，這種睡眠改善是否會增強記憶尚未明確，但該研究也不失為一種可期待的研究方向。

5.3 認知行為療法(cognitive behavioral therapy for chronic insomnia，CBT-i) CBT-i是一種非藥理、非侵入性的方法，可有效改善慢性失眠病人的睡眠質(zhì)量[29]。由于失眠在衰老、MCI和AD病人中更為突出，并可增加患AD的風險，因此CBT-i是另一種可采取的有效干預(yù)措施。目前尚不清楚CBT-i是否能改善睡眠腦電結(jié)構(gòu)，包括<1 Hz NREM SO，所以同樣值得被關(guān)注。

6 結(jié)語與展望

綜上所述，我們需關(guān)注AD睡眠腦電結(jié)構(gòu)特異性變化，可以通過建立睡眠腦電結(jié)構(gòu)與影像學(xué)、CSF等病理學(xué)聯(lián)合診斷模型，并結(jié)合諸如tDCS等睡眠腦電結(jié)構(gòu)干預(yù)措施，通過調(diào)節(jié)特異睡眠腦電頻率來進一步對AD病理機制深入研究，或許可以為AD早識別、早診斷、早治療帶來新的方向。此外，現(xiàn)階段對AD與其他類型癡呆在睡眠腦電結(jié)構(gòu)的區(qū)別研究尚少，因此我們未來可以探討AD和其他癡呆類型特異性睡眠腦電頻率的差異，以輔助早期識別不同癡呆類型。