蔣環(huán)宇，周炎

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院骨科，湖北 武漢 430060)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是現(xiàn)如今最常見的老年病、慢性病之一，65歲以上的人群OA總體患病率高達(dá)50%以上，且隨著人類預(yù)期壽命的增長，可以預(yù)見其患病率將呈現(xiàn)上升趨勢[1]。外泌體是一種活細(xì)胞內(nèi)具有分泌功能的囊性小泡，直徑為30～200 nm，能攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和遺傳物質(zhì)，在體內(nèi)進(jìn)行生物信息傳輸，具備多種生物活性[2]。外泌體所建立的細(xì)胞間囊泡交流途徑在人類健康與疾病的許多方面都發(fā)揮了重要的作用[3]，涵蓋人體的生長發(fā)育[4]、免疫組化[5]、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[6]、癌癥[7]等方面。

由于OA發(fā)病率及致殘率高，對于人們運動功能和生活質(zhì)量的影響與日俱增，還會導(dǎo)致高額的醫(yī)療保健和社會成本，為個人與社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著社會人口老齡化加重，可以預(yù)見該問題造成的嚴(yán)重影響。膝骨關(guān)節(jié)炎目前已經(jīng)成為我國50歲以上男性喪失勞動能力的第二大疾病[8]。外泌體作為近年來備受矚目的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)載體，其在病理生理調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用，對于OA的治療有著不容小覷的價值[9]。本文將對外泌體在OA免疫調(diào)控過程中發(fā)揮作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 外泌體的特性

由于來源細(xì)胞、環(huán)境、發(fā)育階段、表觀遺傳修飾和精細(xì)的生物發(fā)生機制等因素造成的差異，外泌體的分子組成各不相同，但其在許多特性上仍有相通之處。

1.1 外泌體的結(jié)構(gòu) 通常而言，外泌體是由包裹在外部的“殼”和內(nèi)部攜帶的“貨物”組成的。外泌體膜的表面有膽固醇、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺等物質(zhì)構(gòu)成的涂層，該涂層有利于外泌體在細(xì)胞質(zhì)中的運輸。外泌體的“殼”呈現(xiàn)出脂筏的特征[10]。此外，外泌體表面還含有多種類型的蛋白標(biāo)記物，例如CD9、CD63、CD82、CD81、熱休克蛋白、主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)等[11]，其中TSG101蛋白還能與泛素化的貨物蛋白相結(jié)合，成為細(xì)胞對外泌體進(jìn)行分選和檢測的標(biāo)志物之一。

在研究的早期階段，外泌體中的內(nèi)容物被認(rèn)為是無用的細(xì)胞代謝廢物，后來隨著分離提純技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，人們逐漸意識到外泌體攜帶著豐富的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和遺傳物質(zhì)，包括信使RNA(messenger RNA，mRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)和較長的非編碼RNA，它們在細(xì)胞間通信和細(xì)胞免疫調(diào)控中扮演著非常重要的角色。

1.2 外泌體的生物發(fā)生和釋放 外泌體的生物發(fā)生和釋放是一個復(fù)雜的過程。外泌體主要來源于內(nèi)體，而內(nèi)體又源于細(xì)胞質(zhì)膜的內(nèi)吞作用，即先由細(xì)胞質(zhì)膜限制性向內(nèi)出芽構(gòu)成外泌體的雛形，隨后經(jīng)過一系列生物分子的加工才形成完整的外泌體。這些分子主要包括內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)、Alix(也稱為重組人程序性細(xì)胞死亡6互作蛋白，programmed cell death 6-interacting protein，PDCD6IP)、磷脂酶、液泡分選蛋白4(vacuolar protein sorting 4，Vps4)、Rab GTPase激活蛋白(RabGTPase-activating proteins，RabGAPs)、鞘磷脂酶和神經(jīng)酰胺[12]。在大多數(shù)細(xì)胞中，ESCRT是外泌體生成和釋放的核心機制，若人為阻斷該復(fù)合體的組成，外泌體的生成及釋放便會受到影響。ESCRT由許多胞質(zhì)蛋白組成，這些蛋白被稱為ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ和ESCRT-Ⅲ，前三者負(fù)責(zé)識別內(nèi)體上泛素化的膜蛋白，ESCRT-Ⅲ則參與外泌體囊泡的萌發(fā)和分離。但在某些細(xì)胞中，外泌體的形成不需要借助該機制，而是依賴于鞘磷脂酶(一種產(chǎn)生神經(jīng)酰胺的酶)。

外泌體的釋放主要有三種方式(見圖1)[2，13]：(1)經(jīng)由囊泡萌發(fā)成的多囊體可含有許多外泌體，與細(xì)胞質(zhì)膜融合時將其釋放；(2)細(xì)胞質(zhì)膜可直接出芽立即釋放外泌體；(3)外泌體可儲存在細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞質(zhì)膜連接的區(qū)室中(intracellular plasma membrane-connected compartments，IPMCs)，通過解除IPMC的出口限制便能達(dá)到延遲釋放外泌體的效果。而一些在細(xì)胞和動物模型上進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，外泌體的釋放可以經(jīng)持續(xù)激活雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1)進(jìn)行抑制，而與之相對地抑制mTORC1也會促進(jìn)外泌體的釋放，這兩個過程都會伴隨細(xì)胞的自噬[14]。

圖1 外泌體釋放的三種方式

1.3 外泌體與免疫調(diào)控 在1996年免疫學(xué)家初次發(fā)現(xiàn)，經(jīng)EB病毒(epstein-barr virus，EBv)轉(zhuǎn)化的B淋巴細(xì)胞能夠通過多囊體與細(xì)胞質(zhì)膜融合的方式來釋放外泌體。在之后的研究里，許多免疫和非免疫細(xì)胞都被發(fā)現(xiàn)具有釋放外泌體的功能，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)和巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞釋放的外泌體已被證明可以介導(dǎo)免疫刺激或免疫調(diào)控[15]。外泌體的免疫活性可影響先天免疫和獲得性免疫的許多環(huán)節(jié)，包括抗原提呈、T細(xì)胞激活、T細(xì)胞極化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、免疫抑制和抗炎作用等。

經(jīng)由外泌體呈遞的抗原在刺激和增強免疫反應(yīng)方面起著重要作用。其中，專業(yè)抗原提呈細(xì)胞[(antigen presenting cell，APC)，包括單核-巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、DC]分泌的外泌體富含MHC-I、Ⅱ類復(fù)合物和共刺激分子，它們具有的抗原肽在免疫調(diào)控的過程中功不可沒[16]。

2 骨關(guān)節(jié)炎

OA是一種多因素引起的退行性骨關(guān)節(jié)疾病，OA的特征表現(xiàn)為進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨退變，伴發(fā)疼痛，最終導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)功能受損[17]。傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，OA是由異常的關(guān)節(jié)負(fù)荷和力學(xué)作用共同導(dǎo)致的病理反應(yīng)，即一種“磨損”的生物力學(xué)過程。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，輕度的滑膜炎癥反應(yīng)是OA發(fā)生及進(jìn)展的重要促發(fā)因素。

正常關(guān)節(jié)滑膜分為兩層，為血管層(內(nèi)膜下層)和細(xì)胞層(內(nèi)腔層)，其功能是在關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生滑液，減少關(guān)節(jié)軟骨的摩擦系數(shù)。通常內(nèi)膜下層較厚，是由致密的纖維組織、Ⅰ型膠原及脂肪組織組成，包含淋巴管、神經(jīng)纖維和微血管。而內(nèi)腔層較薄，包含有滑膜成纖維細(xì)胞、滑膜巨噬細(xì)胞。在OA發(fā)展的過程中，滑膜的主要病理改變有內(nèi)腔層增生、間質(zhì)纖維化和新生血管形成，并伴有巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)浸潤[18]。也有研究表明，在OA的早期階段，發(fā)現(xiàn)滑膜中巨噬細(xì)胞已經(jīng)大量浸潤[19]?？傊@些研究均提示OA發(fā)生及發(fā)展過程中存在許多免疫相關(guān)因素，包括關(guān)節(jié)軟骨的局部損傷，血管生成的增加，刺激巨噬細(xì)胞活化的損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)釋放，導(dǎo)致內(nèi)膜中巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞大量浸潤，增加了促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，以及軟骨細(xì)胞異常分泌金屬蛋白酶、促炎細(xì)胞因子和前列腺素，這些因素加劇了關(guān)節(jié)軟骨的破壞[20]。

3 外泌體在OA免疫調(diào)控中發(fā)揮的作用

無論是外泌體還是OA，都與人體的免疫調(diào)控關(guān)系密切，通過這條紐帶，外泌體的功能便可以加以利用，在OA治療過程中發(fā)揮作用。不同的外泌體被靶細(xì)胞攝入后，往往能發(fā)揮出不同的功能。外泌體既可以直接參與抗原的提呈從而與人體的免疫系統(tǒng)相互作用，又可以通過自身攜帶的miRNA引起細(xì)胞功能的變化，從而影響人體的免疫調(diào)控功能[21]。APC中的外泌體與OA的關(guān)系見圖2。除此之外，外泌體還能夠與攝入細(xì)胞的內(nèi)體相融合，從而自我降解或者重新被釋放到細(xì)胞外。

圖2 APC中的外泌體與OA關(guān)系圖

3.1 APC中的外泌體與OA

3.1.1 DC來源的外泌體與OA 針對外泌體免疫調(diào)控功能的研究，大部分都是從DC產(chǎn)生的外泌體開始的。時至今日，人們對于這種類型的外泌體已經(jīng)有了較為廣泛而深入的認(rèn)識。成熟DC來源外泌體攜帶有MHC-Ⅱ類分子和共刺激分子，如B7-2和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecular，ICAM-1)[16]，可以直接與T細(xì)胞相互作用，從而激活免疫系統(tǒng)。另一方面，未成熟DC來源外泌體不是通過直接激活T細(xì)胞，它們調(diào)節(jié)免疫功能的方式是通過將抗原分配給其他的APCs，來協(xié)助其進(jìn)行抗原遞呈[22]，或者將MHC/抗原復(fù)合物遞呈給DC上的受體來間接誘導(dǎo)T細(xì)胞的激活，這種類型的外泌體也有助于Tc1 CD8+T細(xì)胞的極化。

與此同時，外泌體也和免疫抑制有關(guān)。未成熟DC分泌的外泌體相較于成熟DC，其表達(dá)的共刺激分子配體與黏附分子配體明顯減少，還會額外表達(dá)免疫抑制配體，如腫瘤轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-b、NKG2D(natural killer group 2D)和半乳糖凝集素9(Galectin-9)以及死亡配體，如CD95L(CD95 ligand)，可參與介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，降低T細(xì)胞免疫功能[23]，因此，未成熟DC來源的外泌體具有免疫抑制功能。在OA發(fā)生及發(fā)展的過程中，兩種DC的外泌體都可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的激活，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，但未成熟DC細(xì)胞的外泌體在某種程度上還可以減輕軟骨關(guān)節(jié)炎癥細(xì)胞的浸潤，從而延緩軟骨退變[24]。

3.1.2 B淋巴細(xì)胞來源的外泌體與OA 相較于DC來源外泌體，學(xué)者對B淋巴細(xì)胞來源的外泌體研究尚不夠透徹。由外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞間信號通訊，很多都發(fā)生在免疫調(diào)控系統(tǒng)中。其中，來源于B淋巴細(xì)胞的外泌體具有激活A(yù)PC的功能，這種影響在抗原注射后的早期便可以觀察到，這個時間點甚至早于DC來源的外泌體。B淋巴細(xì)胞是最早被發(fā)現(xiàn)能夠分泌囊泡的免疫細(xì)胞類型，這些囊泡攜帶有豐富的MHC-Ⅰ和Ⅱ類分子、B7-1(CD80)和B7-2(CD86)共刺激分子以及ICAM-1(CD54)黏附分子，因而可以參與抗原遞呈過程，激活CD4+T淋巴細(xì)胞[22]。B細(xì)胞來源的外泌體同樣能表達(dá)出MHC分子、共刺激分子和黏附分子，并能誘導(dǎo)抗原特異性MHC-Ⅱ類限制性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)[25]。在OA發(fā)生的早期，滑膜炎癥反應(yīng)是由B淋巴細(xì)胞來源的外泌體誘導(dǎo)產(chǎn)生的[26-27]。

除此之外，通過檢測外泌體與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)成分之間，以及與經(jīng)細(xì)胞因子處理后的成纖維細(xì)胞之間的黏附作用，來探究B細(xì)胞來源外泌體表達(dá)的整合素的功能。結(jié)果顯示，這類外泌體表達(dá)的整合素能夠介導(dǎo)ECM和細(xì)胞表面黏附分子的黏附作用，這可能是炎癥過程中機體遠(yuǎn)距離傳輸黏附信號的一種新途徑。B淋巴細(xì)胞釋放的外泌體還可以使得C3片段沉積、T細(xì)胞反應(yīng)增強，這些作用都使得滑膜炎癥反應(yīng)加劇，成為OA病情進(jìn)展的基礎(chǔ)[28]。

3.1.3 單核-巨噬細(xì)胞來源的外泌體與OA 針對細(xì)菌感染后巨噬細(xì)胞所分泌的外泌體的研究發(fā)現(xiàn)，這種外泌體通常對幼稚巨噬細(xì)胞具有促炎作用，還可誘導(dǎo)DC成熟，并激活CD4+和CD8+T細(xì)胞。此類外泌體可以呈遞細(xì)菌抗原，如糖肽脂(glycopeptidolipids，GPLs)和免疫原性蛋白，從而誘導(dǎo)DC成熟，刺激促炎細(xì)胞因子的分泌[22]。雖然來源于巨噬細(xì)胞的外泌體，主要作用于機體感染后的免疫系統(tǒng)，但這種抗原呈遞和免疫激活的過程，實際上是免疫細(xì)胞之間一種新的通訊方式。隨著關(guān)節(jié)軟骨的破壞，骨骼上會漸漸形成新的突起，稱為“骨贅”或“骨刺”，從而使局部處于一種長期慢性的炎癥狀態(tài)，經(jīng)由這種細(xì)胞通訊方式介導(dǎo)的免疫同樣會作用于此種炎癥狀態(tài)[29]。

另一項研究提取OA患者滑膜液中的外泌體，他們發(fā)現(xiàn)這些外泌體可以激活促炎性M1巨噬細(xì)胞，并使其分泌促炎細(xì)胞因子[例如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-16]、趨化因子[C-C趨化因子配體(C-C motif chemokine ligand，CCL)20、CCL15和C-X-C趨化因子配體(C-X-C motif chemokine ligand，CXCL1)]以及基質(zhì)金屬蛋白酶[(matrix metalloproteinases，MMP)12和MMP7)][30]，這些都是OA病理過程中促進(jìn)炎癥和導(dǎo)致軟骨退變的關(guān)鍵分子。

3.1.4 T淋巴細(xì)胞來源的外泌體與OA Okoye等[31]的研究表明，在T細(xì)胞受體激活后，小鼠的CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cells，Tregs)會釋放出外泌體。另一項研究表明，Tregs中含有miRNA的外泌體可以通過介導(dǎo)非自主基因沉默來抑制Th1細(xì)胞的反應(yīng)[32]。除了CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞外，其他具有調(diào)節(jié)功能的小鼠T細(xì)胞被激活后也可以釋放外泌體。CD8+CD25+Foxp3+T細(xì)胞來源的外泌體具有抑制由DC誘導(dǎo)的CD8+CTL細(xì)胞活性的能力。這可能是免疫系統(tǒng)一種自我調(diào)節(jié)的表現(xiàn)，T細(xì)胞來源的外泌體被用于抑制其他T細(xì)胞的活性，來避免機體的過度炎癥反應(yīng)。該機制在OA中表現(xiàn)為滑膜炎的緩慢發(fā)展，即使受到APC來源外泌體的多重誘導(dǎo)激活，T細(xì)胞也不會因此過度反應(yīng)使得炎癥快速進(jìn)展[33]。

3.2 外泌體中的“貨物”與OA 外泌體所攜帶的“貨物”與OA的免疫調(diào)控密切相關(guān)。在OA發(fā)生及發(fā)展的過程中，miRNA抑制、組蛋白修飾、DNA甲基化等表觀遺傳變化會影響到多個轉(zhuǎn)錄過程和用于調(diào)節(jié)合成-分解代謝平衡的蛋白酶因子的合成，如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt related transcription factor 2，RUNX2)、MMP-13以及血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶-5(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5)。其中以miRNAs對OA造成的影響備受關(guān)注[21]。

在關(guān)節(jié)中，miRNAs主要參與MMPs、ADAMTS、RUNX、Ⅱ型膠原等多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。目前研究表明，miR-140在OA和經(jīng)IL-1β刺激的軟骨細(xì)胞中表達(dá)降低，證實其對關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用[34]。miR-140缺乏的小鼠會出現(xiàn)蛋白聚糖的丟失和軟骨纖顫的癥狀，而miR-140高度表達(dá)的小鼠則對關(guān)節(jié)炎具有抵抗力[35]。在人體OA組織中，miR-140表達(dá)減少往往伴隨MMP-13和ADAMTS-5表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)OA疾病的進(jìn)展。而其他類型的miRNA，如miR-139和miR-9，也會引發(fā)OA合成-分解代謝過程的失衡，從而導(dǎo)致軟骨ECM破裂，軟骨細(xì)胞受損[36]。

外泌體中miRNA的含量在OA患者及正常人中存在差異[37]。根據(jù)miRNA圖譜顯示，OA患者關(guān)節(jié)滑液提取的外泌體中miR-200-c含量相較于健康受試者增加了2.5倍，這種變化影響了ZEB1基因的表達(dá)，因而減少Ⅱ型膠原的形成[38]。IL-1β刺激正常關(guān)節(jié)滑膜的成纖維細(xì)胞，與未經(jīng)IL-1β處理的細(xì)胞相比，這些細(xì)胞里會有340個不同的miRNAs表達(dá)上調(diào)，24個不同的miRNAs表達(dá)下調(diào)。與正常軟骨細(xì)胞相比，OA軟骨細(xì)胞分泌的外泌體中有22個miRNAs表達(dá)上調(diào)，29個miRNAs表達(dá)下調(diào)[39]。這些研究證實，在OA患者中關(guān)節(jié)腔組織細(xì)胞分泌的外泌體所表達(dá)的miRNA無論是種類還是數(shù)量均發(fā)生了較大的變化。一方面是關(guān)節(jié)內(nèi)微環(huán)境發(fā)生了改變，另一方面也是機體對關(guān)節(jié)腔微環(huán)境免疫調(diào)控的結(jié)果。同時，這種變化會反作用于機體對OA的調(diào)控過程，如miR-140表達(dá)增加時，細(xì)胞釋放炎癥因子的減少會使得局部的免疫反應(yīng)有所緩解[40]，外泌體在OA免疫調(diào)控中發(fā)揮的作用由此可見一斑。

4 外泌體與OA的其他聯(lián)系

除了免疫調(diào)控之外，外泌體與許多OA發(fā)生及發(fā)展的其他因素有關(guān)，例如滑膜中新生血管的形成。有研究指出，滑膜成纖維細(xì)胞來源的外泌體會導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增加，刺激了血管的形成，從而促進(jìn)OA的病理發(fā)展。若將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在含該外泌體的培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)，其細(xì)胞遷移和通道建立的效率會顯著提高，血管生成活性也由此得到增強。另外，軟骨細(xì)胞來源的外泌體也與OA的骨贅形成有關(guān)[41]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在軟骨和骨骼新生物之中存在著一種大小為20～200nm的球形小泡，這些小泡具有許多與外泌體相似的特征，其中含有骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等介質(zhì)，這是新生物鈣化形成骨贅?biāo)仨毜奈镔|(zhì)。

此外，外泌體還可以對軟骨細(xì)胞的代謝產(chǎn)生影響。經(jīng)MitoTracker Green FM染色檢測發(fā)現(xiàn)，人OA軟骨細(xì)胞線粒體質(zhì)量明顯低于人正常軟骨細(xì)胞，線粒體SOX紅染色顯示細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平升高，即OA軟骨細(xì)胞內(nèi)同時存在線粒體受損和ROS聚集[42]。而經(jīng)過外泌體治療后，OA軟骨細(xì)胞內(nèi)的線粒體可以恢復(fù)正常，表現(xiàn)為胞內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)濃度升高和MitoTracker Green FM染色增強，ROS水平也有相應(yīng)的下降。因此，通過關(guān)節(jié)內(nèi)給予外泌體治療，可以有效延緩OA的病情發(fā)展。

5 結(jié) 語

傳統(tǒng)的OA治療手段主要是通過非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和止痛藥來緩解OA的癥狀[43]，同時鼓勵患者加強鍛煉，控制飲食和體重。這些方法對OA治療效果相對有限，藥物的副作用也使其難以長期有效地維持。而骨科中常用的關(guān)節(jié)置換術(shù)和截骨術(shù)也由于手術(shù)器具的不成熟和術(shù)后并發(fā)癥等多種因素，對OA的臨床療效難以取得令人滿意的結(jié)果[44]。為此尋找新的治療策略顯得很有必要。如今，針對外泌體的研究啟發(fā)了我們前進(jìn)的方向。本文重點介紹外泌體在OA免疫調(diào)控作用的研究進(jìn)展，可以更進(jìn)一步地探索如何有效地利用外泌體進(jìn)行抗炎，減少炎癥反應(yīng)對關(guān)節(jié)腔內(nèi)組織的損傷，減輕炎癥細(xì)胞的浸潤，無論是長期慢性的炎癥控制，還是在急性發(fā)作期的癥狀緩解，外泌體都能有所作為。此外，利用間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)來源的外泌體對受損的軟骨和骨骼進(jìn)行修復(fù)已被證實[45-46]。但無論是哪種途徑，利用外泌體對OA進(jìn)行治療的方法還不夠成熟，仍需要研究人員更加深入的探索，證明該方法的有效性和可行性。