章輝 金偉中 王利民 王嬌莉

[摘要] 目的 評價經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢（TBCB）對彌漫性肺疾?。―LD）與中央型肺癌診斷的有效性及安全性。方法 納入2018年11月至2020年8月分別因胸部CT提示為彌漫性間質(zhì)性改變及肺門占位并在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院進(jìn)行TBCB的患者共33例，其中彌漫性間質(zhì)性改變歸為DLD組18例，肺門占位歸為中央型肺癌組15例;回顧性對比并分析兩組患者的肺功能、TBCB等臨床數(shù)據(jù)。 結(jié)果 DLD組共獲得TBCB組織標(biāo)本63個，平均直徑（3.9±0.5）mm;中央型肺癌組共獲得TBCB組織標(biāo)本49個，平均直徑（5.1±1.2）mm;兩組患者標(biāo)本的平均直徑比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。DLD組有11例（61.1%）獲得明確病理形態(tài)學(xué)診斷，中央型肺癌組有14例（93.3%）獲得明確病理形態(tài)學(xué)診斷;兩組患者的診斷率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)并發(fā)癥的分級，將兩組患者并發(fā)癥進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 TBCB對于中央型肺癌患者的檢出率明顯高于DLD患者，前者并發(fā)癥的嚴(yán)重程度同樣高于后者。

[關(guān)鍵詞] 支氣管鏡冷凍肺活檢;彌漫性肺疾病;中央型肺癌;診斷;并發(fā)癥

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0056-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of transbronchoscopic frozen lung biopsy （TBCB） in the diagnosis of diffuse lung disease （DLD） and central lung cancer. Methods A total of 33 patients with diffuse lung disease（was classified as DLD group， n=18） and hilar mass suggested Affiliated Hangzhou First People's Hospital，? by chest CT as central lung cancer group， （n=15） by chest CT who underwent TBCB in Hangzhou First People′s Hospital from November 2018 to August 2020 and had complete clinical data were selected as the study subjects. The medical history， pulmonary function， chest high-resolution CT， and TBCB findings were retrospectively analyzed and compared between the two groups. Results A total of 63 TBCB tissue samples were obtained from patients in the DLD group， with an average diameter of （3.9±0.5） mm. 49 TBCB tissue samples were obtained from patients in the central lung cancer group， with an average diameter of （5.1±1.2） mm. There was a significant difference in the average diameter of the samples between the two groups （P<0.05）. Eleven patients （61.1%） with DLD and 14 patients （93.3%） with central lung cancer were diagnosed pathomorphologically. There was significant difference in the diagnostic rate between the two groups（P<0.05）. In addition， according to the grade of complications， the differences in the complications between the two groups had statistical significance （P<0.05）. Conclusion The detection rate of TBCB in patients with central lung cancer is significantly higher than that in patients with DLD， but the severity of complications in the former is also higher than that in the latter.

[Key words] Bronchoscopic frozen lung biopsy; Diffuse lung disease（DLD）; Central lung cancer; Diagnosis; Complications

彌漫性肺疾?。╠iffuse lung disease，DLD）是一組以肺間質(zhì)彌漫性滲出、浸潤以及纖維化改變?yōu)樘卣鞯募膊?，而肺癌在惡性腫瘤中發(fā)病率、致死率均極高，兩者的確診均依賴于病理組織學(xué)[1-2]。傳統(tǒng)的幾種經(jīng)支氣管鏡組織學(xué)取材的方法均對診斷上述疾病有限，而經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢（transbronchial cryobiopsy，TBCB）作為近年來快速發(fā)展的一項技術(shù)，通過低溫冷凍的黏附力提取組織可以比活檢鉗獲取更大的組織標(biāo)本，從而提高診斷率，但大量臨床數(shù)據(jù)表明其伴隨的手術(shù)風(fēng)險也更高[1，3-4]。TBCB不僅可以運用于中央型肺癌患者的病理取材，也可以運用于DLD，但當(dāng)前缺少描述TBCB運用于兩者之間的診斷率及并發(fā)癥差異的文獻(xiàn)。因此，本研究選擇經(jīng)臨床、影像以及實驗室檢查初步診斷為DLD和中央型肺癌的患者共33例來做進(jìn)一步探討。2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年11月至2020年8月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院收治的影像學(xué)特征以及其他臨床數(shù)據(jù)分別支持診斷DLD、中央型肺癌，但缺少病理依據(jù)的患者共33例（其中DLD組18例，中央型肺癌組15例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同意行支氣管鏡檢查，且臨床資料完整;②經(jīng)臨床、影像學(xué)及實驗室檢查等無法確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥80歲;②存在其他支氣管鏡檢查禁忌證。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：ZN-20220323-0049-01）。

1.2 方法

1.2.1 支氣管鏡術(shù)前準(zhǔn)備? ①術(shù)前：向患者解釋手術(shù)過程及風(fēng)險，本人或家屬簽署相關(guān)知情同意書，核對患者凝血功能和胸部CT等必要的術(shù)前檢查，并囑患者空腹4～6 h以上。麻醉方法：局部麻醉（氣管分叉處注入2%利多卡因10 ml左右）聯(lián)合全身麻醉（根據(jù)體重經(jīng)靜脈給予合適劑量的芬太尼及咪達(dá)唑侖）。②術(shù)中：常規(guī)予以心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測各項生命體征并進(jìn)行吸氧。

1.2.2 檢查儀器及各種設(shè)施? ①BF-ITQ290電子支氣管鏡（Olympus公司）;②ERBR公司冷凍治療儀，二氧化碳作為冷凍劑;③標(biāo)本固定：10%中性甲醛液、玻片、試管;④止血藥物：冰生理鹽水（4℃）、去甲腎上腺素（1∶10000）等。

1.2.3 氣管鏡下操作? 氣管鏡進(jìn)入氣管后，根據(jù)術(shù)前CT表現(xiàn)選取病變集中、典型的部位作為活檢區(qū)域，將直徑2.4 mm冷凍探頭經(jīng)工作孔道進(jìn)入肺內(nèi)，并在靶定區(qū)域進(jìn)行活檢，然后快速取出冷凍探頭上的黏附組織，將標(biāo)本進(jìn)行解凍及固定（每例取3～4塊組織標(biāo)本）。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 并發(fā)癥的觀察? 并發(fā)癥的嚴(yán)重程度參考文獻(xiàn)[5-6]，并根據(jù)術(shù)中和（或）術(shù)后的出血、氣胸等情況發(fā)生，將并發(fā)癥分為4個等級：0級（無并發(fā)癥）：包括術(shù)中鏡下可自行停止的出血;1級（輕度并發(fā)癥）：少量鏡下出血（需要抽吸，但不需要其他內(nèi)鏡下治療）、術(shù)后發(fā)熱、少量可自行吸收的氣胸;2級（中度并發(fā)癥）：鏡下可控制中等量出血（需要內(nèi)鏡下治療，如冰生理鹽水、腎上腺素以及其他止血藥等）、術(shù)后有較多量的咯血、需進(jìn)行留置引流管的氣胸;3級（重度并發(fā)癥）：鏡下不可控制的出血、術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、生命體征不穩(wěn)定。當(dāng)出現(xiàn)多種并發(fā)癥時，取等級最高。

1.3.2 病理結(jié)果的判讀? ①DLD組的活檢病理結(jié)果由至少2位病理科專家分別獨立進(jìn)行判讀（如果診斷不一致，則需再次共同閱片后得出最終判斷）。對僅憑病理結(jié)果難以診斷的患者，在結(jié)合臨床、影像學(xué)、實驗室檢查基礎(chǔ)上，組織多學(xué)科會診進(jìn)行綜合診斷（multidisciplinary diagnosis，MDD）。②中央型肺癌組以查見癌細(xì)胞陽性為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0版本的統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，比較使用t檢驗;率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法;等級資料的比較使用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線數(shù)據(jù)

33 例患者均順利完成TBCB手術(shù)，其中DLD組18例，中央型肺癌組15例。將兩組患者的臨床基線數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中DLD組的DLco占預(yù)計值百分比與中央型肺癌組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 TBCB標(biāo)本情況

兩組患者標(biāo)本平均直徑進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 診斷結(jié)果

最終DLD組獲得組織病理學(xué)診斷11例（61.1%）：其中病理類型為普通型間質(zhì)性肺炎6例（33.3%），進(jìn)一步臨床-影像-病理（clinical-radiological-pathological，CRP）診斷為結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺病3例，特發(fā)性肺纖維化3例;肉芽腫性病變2例（11.1%），進(jìn)一步CRP診斷為嗜酸性肉芽腫性多血管炎1例，過敏性肺炎1例;非特異性間質(zhì)性肺炎1例（5.6%），進(jìn)一步CRP診斷為具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺病;機(jī)化性肺炎1例（5.6%），進(jìn)一步CRP診斷為隱源性機(jī)化性肺炎;塵肺1例（5.6%）。余7例病理表現(xiàn)以慢性炎癥伴間質(zhì)纖維組織增生和局灶肺泡上皮增生等為主，在結(jié)合臨床、影像、實驗室檢查等證據(jù)后通過進(jìn)一步MDD診斷結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺病2例，故DLD組在結(jié)合MDD的情況下可提高診斷率至72.2%。最終中央型肺癌組獲得組織病理學(xué)診斷14例（93.3%）：鱗癌8例（53.3%），腺癌3例（20.0%），類癌1例（6.7%），小細(xì)胞肺癌1例（6.7%），大細(xì)胞癌1例（6.7%）。TBCB病理下未找到腫瘤細(xì)胞的1例，住院后從胸水中找到脫落細(xì)胞并結(jié)合腫瘤指標(biāo)明顯升高，診斷為肺惡性腫瘤。兩組患者的病理診斷率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

18 例DLD組患者在TBCB術(shù)中和（或）術(shù)后有16例（88.9%）發(fā)生嚴(yán)重不一的并發(fā)癥;15例中央型肺癌組患者在TBCB術(shù)中和（或）術(shù)后均有并發(fā)癥發(fā)生。中央型肺癌組發(fā)生1例重度并發(fā)癥：病理類型為腺癌，其術(shù)中出現(xiàn)較多出血，但經(jīng)冰鹽水及腎上腺素內(nèi)鏡下治療后，出血基本控制;術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重血氣胸，通過胸腔閉式引流后效果不佳，血氧飽和度難以維持，最終因呼吸衰竭死亡。兩組并發(fā)癥進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

由于取材較為困難，故國內(nèi)既往DLD主要的診斷模式是臨床經(jīng)驗結(jié)合影像（即CR模式），但確診仍需要充分的組織病理學(xué)證據(jù)。近年來，TBCB憑借其創(chuàng)傷小、標(biāo)本大、診斷率高等優(yōu)點已逐步取代經(jīng)支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）、外科肺活檢（surgical lung biopsy，SLB）等傳統(tǒng)取材方式，劉春平等[2]報道的173例TBCB在DLD中的診斷分析也證實了TBCB對于DLD診斷的高敏感度。隨著TBCB技術(shù)的普及，精準(zhǔn)的CRP模式成為可能，并且能診斷出DLD的具體病因，使得間質(zhì)性疾病得到更精確的治療[7]。國外文獻(xiàn)提示DLD確診率約51%～90%（平均80%～85%），造成如此大偏差的原因可能是受到活檢部位及術(shù)者的操作水平等影響，在結(jié)合MDD的情況下，TBCB可提高約12%的確診率[8-9]。本研究結(jié)果顯示，TBCB對DLD患者診斷陽性率為61.1%（11/18），結(jié)合MDD后陽性率增加至72.2%（13/18），低于文獻(xiàn)報道的平均確診率，可能是由于活檢組織的平均大小比文獻(xiàn)中報道的體積更小。2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

對于中央型肺癌而言，TBCB過去主要用于治療其引起的中心性氣道阻塞，后來運用于活檢時發(fā)現(xiàn)TBCB可靠的黏附力可減少腫瘤脫位的風(fēng)險。TBCB較傳統(tǒng)的取材方法陽性率更高，可達(dá)80%～90%以上，而且既往文獻(xiàn)報道提示中央型肺癌患者可以通過聯(lián)合TBCB與傳統(tǒng)的TBLB等方式進(jìn)一步提高陽性率[10-12]。本研究結(jié)果顯示，TBCB對中央型肺癌患者的診斷陽性率為93.3%（14/15），略高于文獻(xiàn)報道，原因可能是病例數(shù)較少引起的偏差。

本研究結(jié)果顯示，DLD組與中央型肺癌組的診斷率經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析后有差異，提示TBCB對中央型肺癌患者的檢出率明顯高于DLD患者。這可能與兩組的取材大小不同（中央型肺癌組的標(biāo)本平均直徑大于DLD組）、取材部位不同（外周病變?nèi)〔妮^中央困難）等相關(guān)，且本研究臨床病例數(shù)較少，后續(xù)可以通過聯(lián)合多個醫(yī)院增加病例數(shù)做進(jìn)一步研究。

由于TBCB主要引起的并發(fā)癥是出血，故既往大多文獻(xiàn)只對鏡下出血進(jìn)行一個初步評估，而本研究通過參考大量文獻(xiàn)[3， 5-6， 12-15]，提出一個新的分級標(biāo)準(zhǔn)：將出血及出血以外的并發(fā)癥（根據(jù)其嚴(yán)重程度）列入不同等級，共分為4個等級（0～3級，詳見上文），并將患者發(fā)生的最重并發(fā)癥劃入相對應(yīng)的等級。經(jīng)過上述處理后數(shù)據(jù)變得相對量化，可進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。但此次并發(fā)癥的評估因?qū)︾R下出血缺乏具體數(shù)值而顯得較為主觀，李一詩等[16]提出2種更為客觀的出血判斷方法。A法將出血抽吸至集液瓶后計量：輕度（出血量<5 ml）;中度（5 ml ≤出血量<20 ml）;重度（出血量≥20 ml）;B法觀察出血所到最高一級支氣管法，即觀察TBCB活檢后出血能漫至的最高一級支氣管。

通過比較近些年來國內(nèi)外文獻(xiàn)[1， 5， 9， 11， 17-20]，發(fā)現(xiàn)TBCB技術(shù)應(yīng)用于中央型肺癌時出現(xiàn)的并發(fā)癥明顯比DLD嚴(yán)重，尤其是在浸潤性肺癌患者中行TBCB后出血風(fēng)險較其他生長方式類型明顯增加。國外文獻(xiàn)指出，在活檢前預(yù)置球囊可以減少出血的發(fā)生，但由于經(jīng)濟(jì)條件限制，國內(nèi)目前無法普及，所以對此類浸潤性肺癌及其他出血高風(fēng)險的患者或許可以在有經(jīng)濟(jì)條件情況下使用預(yù)置球囊。

本研究DLD組與中央型肺癌組的并發(fā)癥嚴(yán)重程度經(jīng)過比較后有差異，符合文獻(xiàn)報道結(jié)果。此次，中央型肺癌組中有1例在術(shù)后10 d發(fā)生死亡，考慮主要與患者本身腫瘤進(jìn)展較快引起呼吸衰竭相關(guān)，手術(shù)引起的血氣胸屬于次要因素。

綜上所述，TBCB對于中央型肺癌的診斷率高于DLD組，但其并發(fā)癥的嚴(yán)重程度也明顯高于DLD組。這可能與兩組的標(biāo)本大小及取材難度不同等多個影響因素共同作用相關(guān)，所以平衡取材的大小和術(shù)中的風(fēng)險需今后的進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Udagawa H， Kirita K， Naito T， et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer： Prospective single-arm study[J].Cancer Sci， 2020，111（7）：2488-2498.

[2] 劉春平， 顧瑩瑩， 李時悅， 等. 173例經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢在彌漫性肺疾病中的病理診斷分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志， 2020，43（3）：228-233.

[3] Mehrad M， Colby TV， Rossi G， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic interstitial lung disease[J].Arch Pathol Lab Med，2020，144（12）：1501-1508.

[4] Troy LK， Grainge C， Corte TJ， et al. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis （COLDICE）： A prospective， comparative study[J].Lancet Respir Med， 2020，8（2）：171-181.

[5] She S， Steinfort DP， Ing AJ， et al. Transbronchial cryobiopsy in interstitial lung disease： Safety of a standardized procedure[J].J Bronchology Interv Pulmonol， 2020， 27（1）：36-41.

[6] Du Rand IA， Blaikley J， Booton R， et al. Summary of the British Thoracic Society guideline for diagnostic flexible bronchoscopy in adults[J].Thorax， 2013，68（8）：786-787.

[7] Cavazza A， Colby TV， Dubini A， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of diffuse lung disease[J].Surg Pathol Clin， 2020，13（1）：197-208.

[8] Aboudara M，Maldonado F. Transbronchial cryobiopsy for diffuse parenchymal lung diseases： Evidence that demands a （favorable） verdict[J].Ann Transl Med， 2020，8（20）：1324.2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

[9] Mehrad M， Colby TV， Rossi G， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic interstitial lung disease[J].Arch Pathol Lab Med， 2020，144（12）：1501-1508.

[10] Barisione E，Salio M，Romagnoli M，et al. Competence in transbronchial cryobiopsy[J].Panminerva Med， 2019， 61（3）：290-297.

[11] 陳慧冬，詹枝華.經(jīng)支氣管鏡冷凍活檢在中央型肺癌中的診斷價值[J].臨床肺科雜志，2016，21（5）：896-898，909.

[12] Lentz RJ， Argento AC， Colby TV， et al. Transbronchial cryobiopsy for diffuse parenchymal lung disease： A state-of-the-art review of procedural techniques， current evidence， and future challenges[J].J Thorac Dis，2017，9（7）：2186-2203.

[13] Hagmeyer L，Theegarten D，Wohlschlger J，et al. Transbronchial cryobiopsy in fibrosing interstitial lung disease：Modifications of the procedure lead to risk reduction[J].Thorax， 2019，74（7）：711-714.

[14] Ikeda T，Nakao A，Igata F，et al. Feasibility， utility， and safety of transbronchial cryobiopsy for interstitial lung diseases in Japan[J].Multidiscip Respir Med， 2021，16（1）：731.

[15] Chami HA， Diaz-Mendoza J， Chua A， et al. Transbronchial biopsy and cryobiopsy in the diagnosis of hypersensitivity pneumonitis among patients with interstitial lung disease[J].Ann Am Thorac Soc， 2021，18（1）：148-161.

[16] 李一詩，郭述良，肖梅玲，等.經(jīng)支氣管冷凍肺活檢對彌漫性肺疾病病因診斷的有效性和安全性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（46）：3617-3623.

[17] Hetzel J，Eberhardt R，Petermann C，et al. Bleeding risk of transbronchial cryobiopsy compared to transbronchial forceps biopsy in interstitial lung disease-A prospective， randomized， multicentre cross-over trial[J].Respir Res， 2019，20（1）：140.

[18] Hagmeyer L， Matthes S， Frank K， et al. Diagnosis in interstitial lung disease： Highly confident histopathological results from transbronchial cryobiopsy are reliable[J].Ann Transl Med， 2020，8（20）：1328.

[19] Unterman A， Wand O， Fridel L， et al. High diagnostic accuracy of transbronchial cryobiopsy in fibrotic interstitial lung diseases compared to final explant diagnosis[J].Respiration， 2019，98（5）：421-427.

[20] Suehs C， Bourdin A， Vachier I， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases： Methodologies and perspectives from the Cryo-PID and COLDICE studies[J]. Ann Transl Med， 2020，8（20）：1330.

（收稿日期：2021-07-22）2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF