李東方 李艷 陳音 崔杰 張敬鋒 孟捷
(1.北京市豐臺中西醫(yī)結合醫(yī)院,北京 100072;2.北京市豐臺區(qū)鐵營醫(yī)院,北京 100079;3.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院,北京 100078)
2019年12月湖北武漢出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”,COVID-19)[1],全球多地呈爆發(fā)勢態(tài),近期隨著境外輸入病例的不斷增加,部分省市散發(fā)病例間斷出現(xiàn),目前針對COVID-19的基礎和臨床研究一直在有條不紊地進行中,自疫情爆發(fā)后,國務院辦公廳、衛(wèi)生健康委員會及中醫(yī)藥管理局多次制定并更新新冠肺炎的診療方案,積極倡導中醫(yī)中藥的突出治療地位[2],張伯禮院士亦強調中醫(yī)藥應全程參與新冠肺炎的治療[3]。各地區(qū)在診療方案基礎上,結合當?shù)鼐唧w情況進行辨證論治,一定程度上縮短疾病進程,降低輕型向危重型轉化幾率,明顯提高患者生活質量[4]。但限于中醫(yī)診療疾病的思路特點,臨床辨證治療與醫(yī)者主觀經(jīng)驗關系密切,目前除了“清肺排毒湯”是國家明確推薦可廣泛使用的處方以外,尚無可在臨床大規(guī)模使用的方劑。一方面已被證實有效的方劑組方規(guī)律急需進行挖掘、分析、總結,另外在現(xiàn)有處方數(shù)據(jù)基礎上進行開拓思路大膽創(chuàng)新,對后續(xù)臨床治療意義重大?;诖?,本研究首先收集、整理定點醫(yī)院隔離病房中治療新冠肺炎的中藥處方,然后建立相關數(shù)據(jù)庫,最后運用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件中的關聯(lián)規(guī)則Apriori算法、復雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法,對組方規(guī)律、藥物之間的關聯(lián)規(guī)則及新處方進行探析,為臨床合理遣方用藥提供數(shù)據(jù)支持及參考依據(jù)。
1.1處方來源與篩選 本研究處方來自2020年2月3日—2020年3月15日期間北京市豐臺區(qū)新冠肺炎收治定點醫(yī)院之一北京市豐臺中西醫(yī)結合醫(yī)院及湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院隔離病房住院患者,計105人,除去藥物組成不完整的方劑及中成藥為主的方案,最終篩選出有效方劑84首,其中豐臺中西醫(yī)結合醫(yī)院處方17首,湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院處方67首。每個處方均由兩位副主任醫(yī)師及以上職稱的中醫(yī)師首次查房共同討論后開具,后續(xù)每位患者的加減處方除外。其中湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院的中藥處方由支援湖北的醫(yī)療隊北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院專家擬定。
1.2分析軟件 本研究采用“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5”軟件,該軟件由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供[5]。
1.3處方的錄入與核對 登陸“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5”系統(tǒng)的“臨床采集系統(tǒng)”界面,將入選病例資料(姓名、性別、年齡、主訴、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、處方藥物)一一錄入。方劑中的藥物名稱依據(jù)全國中醫(yī)藥高等教育規(guī)劃教材《中藥學》[6]和《中華人民共和國藥典》[7]2010年版進行規(guī)范統(tǒng)一。例如全當歸、當歸統(tǒng)一成當歸,生甘草、炙甘草統(tǒng)一成甘草。對于平臺軟件中缺少的一些中藥進行添加,如功勞葉等。數(shù)據(jù)錄入完畢后,由雙人負責數(shù)據(jù)的審核,確保數(shù)據(jù)的準確性。
1.4數(shù)據(jù)分析 通過“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”模塊中的“基本信息統(tǒng)計功能”,進行藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析;通過“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”模塊中的“頻次統(tǒng)計”功能,將每味藥的出現(xiàn)頻次由大到小進行排序,“組方規(guī)律”功能,將藥物組合出現(xiàn)頻次從大至小排序,“新方分析”功能,在選擇合適的“相關度”和“懲罰度”前提下首先進行聚類分析,然后點擊“提取組合”按鈕,得到新組方[8]。
2.1藥物四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計
2.1.1四氣統(tǒng)計 84首處方中共涉及中藥127味,其中性溫出現(xiàn)頻次最多(423次),其次為性寒(331次),性平(193次),最少為性熱(8次),可見藥物四氣主要集中在溫、寒、平。具體結果見圖1。
圖1 藥物四氣出現(xiàn)頻次分析(次)
2.1.2五味統(tǒng)計 127味藥物中,苦味、甘味、辛味的居多,其中味苦的達491次,味甘的有456次,味辛的出現(xiàn)448次,最少的是澀味,僅出現(xiàn)6次。具體結果見圖2。
圖2 藥物五味出現(xiàn)頻次分析(次)
2.1.3歸經(jīng)統(tǒng)計 對涉及的127味中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計,對出現(xiàn)頻次以降序方式進行排列,結果發(fā)現(xiàn)治療新冠肺炎的藥物主要歸肺經(jīng),其次是胃經(jīng)、脾經(jīng)和心經(jīng)。具體分布見圖3。
圖3 藥物歸經(jīng)出現(xiàn)頻次降序排列
2.2用藥頻次統(tǒng)計 對84個治療新冠肺炎的處方分析,涉及127味中藥的總藥物頻次達1038次,其中使用頻次在17次以上的中藥有20味藥,其中甘草使用次數(shù)最多,其次為半夏、黃芩、杏仁、陳皮等。藥物種類以補氣藥、化濕藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥為主,具體結果見表1。
表1 治療新冠肺炎方劑中高頻次藥物統(tǒng)計表(頻次≥17)
2.3基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應用關聯(lián)規(guī)則算法,對所有84首方劑進行“組方規(guī)律”分析,將支持度個數(shù)設為20,置信度設為0.6[9],得到治療新冠肺炎處方的核心藥物組合共13對,其中出現(xiàn)頻次最高的組合為“半夏-甘草”,具體結果見表2。對得出的藥物組合進行關聯(lián)規(guī)則分析,提取出17條關聯(lián)規(guī)則,結果見表3,并繪制關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖,見圖4。
表2 高頻次核心藥物組合(支持度20,置信度0.6)
表3 藥物關聯(lián)規(guī)則情況(置信度≥0.6)
圖4 常用藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖
2.4基于熵聚類的組方規(guī)律分析 運用“改進的互信息法”功能,依據(jù)處方數(shù)量,結合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀,將“相關度”設為8,“懲罰度”設為3[10],進行聚類分析,得到84首方劑中兩兩藥物之間的關聯(lián)度,將關聯(lián)系數(shù)0.040以上的藥對15個予以列表,具體見表4。在上述關聯(lián)分析基礎上,運用“復雜系統(tǒng)熵聚類”功能進行層次聚類分析,演化出3~4味核心藥物組合12個,見表5,以及新方6個,見表6。新方可視化網(wǎng)絡展示圖,見圖5。
表4 基于改進的互信息法藥物間關聯(lián)情況
表5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療新冠肺炎核心藥物組合
表6 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的候選新處方
圖5 新方網(wǎng)絡展示圖
3.1用藥特點 新冠肺炎以發(fā)熱、干咳、乏力等為主要臨床表現(xiàn),本病屬于中醫(yī)“疫”病范疇,感受“疫癘”之氣而發(fā)病,可稱之為“瘟疫”,屬于溫病范疇中的“濕毒疫”[11]。本研究共收集到臨床治療新冠肺炎的中醫(yī)處方共84首,涉及中藥127味。從四氣五味上分析看,頻率較高的藥物以辛溫和苦寒類居多,《神農(nóng)本草經(jīng)》序錄曰:“治寒以熱藥,療熱以寒藥?!薄端貑枴げ貧夥〞r論》提出“辛散”“苦堅”,辛溫之藥具有發(fā)散、行氣活血、溫陽化濕之功效,而苦寒之品則能清熱燥濕。以上兩類高頻次藥物均可針對“濕”邪發(fā)揮作用,而這恰恰與本病的“濕毒疫”的病機特點相吻合,更與第七版診療方案將輕型COVID-19患者分為寒濕郁肺證和濕熱蘊肺證的觀點相一致[3],由此可見目前臨床辨證處方多在現(xiàn)有診療方案基礎上進行。
從歸經(jīng)上看,肺、胃、脾三經(jīng)的使用頻率較高,其次是心和大腸經(jīng)。“溫邪上受,首先犯肺”,肺屬金,脾胃屬土,若子病及母,則可影響中焦脾胃的運化功能,而本病的許多患者臨床以腹瀉、納差、大便粘膩等消化道癥狀為主要表現(xiàn),均與脾胃受邪有關。若疾病傳變迅速或初期治療不當,溫邪則可“逆?zhèn)餍陌盵12],而心主血脈、心主神明,因此本病重型和危重型患者會出現(xiàn)煩躁不安、神昏譫語等意識方面的改變。歸心經(jīng)的藥物如黃連、赤芍、連翹等多具有清心瀉火之功,心火瀉則神志安。
表1中的高頻次藥物種類,可提示治療COVID-19的用藥種類以“補氣、燥濕、化痰”為主,初步揭示了“祛邪扶正”兼顧的用藥原則,“邪之所湊,其氣必虛;正氣存內,邪不可干”,通過益氣養(yǎng)陰等扶正的方法來提高人體正氣,則邪去體健。新冠肺炎早期用藥大多以攻邪為主,存在耗氣傷陰之弊端,故在遣方用藥時可酌加益氣養(yǎng)陰之品。具體而言,最高頻次藥甘草即屬于補氣類,甘草藥性甘,平,無毒,歸肺、脾、胃、心經(jīng),《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品,《本草易讀》謂其“生用瀉火熱,熟用散表寒,去咽痛,除邪熱,緩正氣,養(yǎng)陰血,補脾胃,潤肺”,可見甘草不僅可補益人體正氣,亦可除毒邪,扶正兼驅邪,與本病的治療原則相吻合,故在各版診療方案的多數(shù)方劑藥物中甘草使用頻率較高?,F(xiàn)代相關藥理學亦表明,清熱解毒、健脾益氣類中藥可能通過減輕機體的氧化應激狀態(tài)和炎癥反應,達到減輕重癥COVID-19患者癥狀的目的[13]。本研究84首處方中甘草總頻次為62次,其中炙甘草出現(xiàn)32次,生甘草出現(xiàn)30次。至于選擇何種類型,多根據(jù)臨床辨證分型結合患者整體狀態(tài)而抉擇。如寒濕蘊肺型或疾病后期表現(xiàn)出乏力、納差等一派虛象者,多用炙甘草;而辨證以“濕、熱”或“毒”邪為主者,多取生甘草清熱解毒之功??傊坝^其脈證,知犯何逆,隨證治之”,不可過于拘泥。生姜主歸脾胃經(jīng),大棗益氣養(yǎng)血,兩者相伍,有調和營衛(wèi)、健脾養(yǎng)胃、調理中焦之功。一方面新冠肺炎患者往往有食欲不振、納差等脾胃失調的表現(xiàn),另外老年患者亦有正氣虧虛的表現(xiàn),因此方劑配伍中運用姜棗,能理中焦、和營衛(wèi)、益正氣。張仲景在《傷寒論》辨證施治時多用生姜和大棗,體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)“保胃氣、護津液”的經(jīng)典思想,“有一份胃氣,便有一份生機”。因此,甘草、生姜、大棗三藥看似尋常,但不可或缺。
3.2組方規(guī)律 應用關聯(lián)規(guī)則分析,通過設置不同的“支持度”和“置信度”參數(shù),可得到常用的藥物組合和藥物之間的關聯(lián)性大小?;诖?,從系統(tǒng)中提取出中醫(yī)治療新冠肺炎的核心配伍組合共13對(見表2),再結合藥物關聯(lián)網(wǎng)絡化展示圖(見圖4)綜合分析可知,13對藥物組合即為“清肺排毒湯”的加減。第六、七版診療方案均強調清肺排毒湯的突出治療地位,認為其適用于輕型、普通型、重型患者,在危重型患者中可結合患者具體情況合理使用。該方由麻杏石甘湯、小柴胡湯、五苓散、射干麻黃湯四個經(jīng)方化裁而成。方中麻杏石甘湯宣肺降氣、清瀉肺熱,主治毒邪壅遏于肺、肺失宣降引起的咳、痰、喘,故為君;小柴胡湯和解清熱,五苓散利水滲濕、溫陽化氣,兩方相合,對濕邪入里、水濕內盛導致的脘痞納呆、嘔惡腹脹、大便粘膩及寒濕郁而化熱入里引起的發(fā)熱療效頗佳,故為臣;佐以射干麻黃湯清熱解毒、下氣平喘。全方溫而不燥,涼而不寒,多管齊下,針對“寒、濕、熱、毒、虛”諸邪,共奏宣肺降氣、化痰利濕、清熱解毒之功效。清肺排毒湯的有效性和普及性已得到驗證,已經(jīng)在抗疫臨床一線得到廣泛應用。李曠宇等[14]通過回顧性評價清肺排毒湯加減方治療COVID-19的臨床療效,結果發(fā)現(xiàn),較單純抗病毒藥物,聯(lián)合使用清肺排毒湯能顯著縮短COVID-19患者住院時間及臨床癥狀、肺CT好轉時間。而關于清肺排毒湯的藥理學研究亦在積極進行中,徐天馥團隊[15]運用網(wǎng)絡藥理學方法研究本方治療COVID-19的作用機制,篩選出活性成分302個及相關作用靶點362個,關鍵靶點涉及28個調控機體代謝、免疫調節(jié)、炎癥反應等生理過程的生物學功能,最終結論認為清肺排毒的活性成分對COVID-19的治療具有多靶點、多途徑的調節(jié)作用。綜上,筆者認為從中西醫(yī)兩方面分析,清肺排毒湯對新冠肺炎治療均有充足的理論和證據(jù)支持,在辨證論治原則指導下可在臨床大范圍推廣應用。
3.3新方分析 中醫(yī)傳承輔助平臺軟件區(qū)別于其它數(shù)據(jù)分析軟件的最大之處在于,不僅可以挖掘顯性規(guī)律,還可以對隱藏在現(xiàn)有方劑藥物中的規(guī)律進行隱形挖掘,從而為中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展提供一定思路與方法[16]?;趶碗s系統(tǒng)熵聚類和無監(jiān)督的熵層次聚類算法,本研究對84首現(xiàn)有臨床處方進行新方挖掘,得到潛在常用藥對15對(見表4),候選新方6個(見表6)。其中關聯(lián)系數(shù)排名前3的藥對依次為:北沙參-黨參;北沙參-枳實;麥冬-麻黃。北沙參微寒,有養(yǎng)陰清肺、益胃生津之功,黨參微溫,益肺健脾、補血生津,兩者配伍寒溫并用,適用于COVID-19恢復期氣陰兩虛證患者;枳實苦、辛、溫,破氣消積、化痰除痞,配伍補益之沙參,補中有通,以通為補,適用于癥見口干舌燥、脘痞脹滿之脾胃陰虛證者;麥冬配麻黃,兩者一表一里,表里兼施,攻邪而不傷陰,滋陰而不戀邪,使用于COVID-19患者平素陰虛體質而外感表邪者??傊?,臨床辨證施治可在證型精準的基礎上酌情考慮上述藥對。新方3可看作麻黃連翹赤小豆湯的類方,連翹、赤小豆、桑白皮苦寒清熱解毒燥濕,配伍凌霄花活血化瘀、通經(jīng)止痛,此方適用于COVID-19濕熱毒邪內壅兼瘀血阻滯而表邪不盛的患者;新方4可看作沙參麥冬湯的類方,沙參合麥冬,清養(yǎng)肺胃,陳皮伍茯苓理氣化痰,加地黃補腎填精,暗寓金水相生之意,此方適用于COVID-19濕邪夾燥侵犯肺胃而致肺胃陰虛者;新方5可看作新版診療方案治療重型COVID-19疫毒閉肺證化濕敗毒方的加減方,具有化濕解毒、益氣養(yǎng)陰、清熱瀉火的效果。新方6可看作小柴胡湯合生脈散加減方之類方,小柴胡湯和解少陽,生脈散益氣養(yǎng)陰,此方使用于COVID-19高齡患者平素氣陰不足而感受外邪居于半表半里??傊颂幍玫降暮蜻x新方,既沒有完全脫離已有處方,又很好地體現(xiàn)了方劑組方的配伍思路,說明通過此軟件挖掘的新方合理有效,避免毫無章法之嫌,有一定的臨床運用價值,但其臨床療效仍需進一步的驗證。
綜上所述,本研究運用中醫(yī)傳承輔助平臺數(shù)據(jù)挖掘方法研究臨床治療新冠肺炎處方的組方規(guī)律,統(tǒng)計分析結果與診療方案基本吻合,同時亦發(fā)現(xiàn)一些新的具有潛在臨床價值的新方,可為臨床治療及新藥研發(fā)提供參考依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。但限于時間和其它因素的影響,尚未能收集更多臨床一線治療新冠肺炎的中醫(yī)方劑,樣本量偏少是本研究的不足之處,且對新冠肺炎的不同分期及證型治療處方的用藥規(guī)律未做更進一步探討。故多中心大樣本研究、分期分型研究是下一步需要亟需解決的難點之一。