單心覺，孫肇陽，周 鵬，謝 偉

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617)

腸道菌群是寄居于腸道內(nèi)微生物的總稱，在人類機(jī)體免疫、代謝穩(wěn)態(tài)、防止病原體入侵等方面發(fā)揮著重要作用[1]。由于其龐大的數(shù)量及重要的地位，對(duì)人體所造成的影響不容忽視。正常情況下，腸道菌群是一個(gè)和諧的、動(dòng)態(tài)平衡的生態(tài)環(huán)境，腸道各菌種與宿主相互依存、相互制約。倘若受到宿主或外環(huán)境變化的影響，腸道菌群平衡被打破，就會(huì)出現(xiàn)各菌種之間的比例失調(diào)，腸道內(nèi)有益菌減少，有害菌大量增長，導(dǎo)致人體出現(xiàn)腹瀉、便秘、消化不良等癥狀。

研究顯示，長期使用抗生素者、嚴(yán)重感染的重病患者、老年人、兒童等均為腸道菌群失調(diào)的危險(xiǎn)人群。另外，腸道菌群失調(diào)在亞健康人群中更為多發(fā)，近年有文章指出，人體亞健康狀態(tài)往往與腸道菌群生態(tài)失衡同步出現(xiàn)[2]。故腸道菌群失調(diào)的問題正逐漸普遍化，值得重視。近年已有多篇中醫(yī)藥治療腸道菌群失調(diào)的研究報(bào)道，中藥對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用已被證實(shí)[3]。但目前尚無腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病與證候的系統(tǒng)研究,給中醫(yī)診療方案的確立和臨床試驗(yàn)的開展帶來不便。因此，本文基于文獻(xiàn)回顧，探討腸道菌群失調(diào)的相關(guān)疾病、中醫(yī)證候及分布規(guī)律，以期為腸道菌群失調(diào)的中醫(yī)藥診療、保健、臨床研究等提供有益的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)中有關(guān)腸道菌群失調(diào)中醫(yī)證候的臨床研究類文獻(xiàn)。先以主題詞“腸道菌群”“腸道菌群失調(diào)”“腸道微生態(tài)”進(jìn)行一次檢索，設(shè)定檢索期限為2010年1月至2020年1月。再以主題詞“證候”“辨證論治”“辨證”“證型”進(jìn)行二次檢索。經(jīng)上述方法未能檢索到全文的文獻(xiàn)，則以手工檢索進(jìn)行補(bǔ)充。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，有明確中醫(yī)辨證分型或證候描述，且有明確病例數(shù)的中文臨床研究類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)庫中重復(fù)發(fā)表者；資料來源不清者；藥理學(xué)研究、醫(yī)案報(bào)道、護(hù)理類文獻(xiàn)。

1.4 疾病、證候、證素整理

1.4.1 相關(guān)疾病整理 整理各文獻(xiàn)中腸道菌群失調(diào)涉及的相關(guān)疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、2型糖尿病等。

1.4.2 中醫(yī)證候名稱整理 依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]《泄瀉中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[5]《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[8]《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[9]及《中藥治療腸道菌群失調(diào)研究進(jìn)展》[10]，對(duì)相關(guān)證候名稱進(jìn)行規(guī)范，并將相近的證候合并。如脾胃虛弱證、脾虛證、脾氣虛弱證均統(tǒng)一為脾胃虛弱證等。上述標(biāo)準(zhǔn)未提及的證候則按原文獻(xiàn)保留。

1.4.3 證素提取整理 參考朱文鋒證素辨證理論體系[11-14]，提取各證候的病位證素與病性證素，并將同類證素進(jìn)行統(tǒng)一。如濕熱蘊(yùn)脾證提取病位證素為“脾”，病性證素為“濕”“熱”；肝郁脾虛證按肝氣滯合并脾氣虛處理，提取病性證素為氣滯、氣虛，病位證素為肝、脾。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

參照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，建立腸道菌群失調(diào)疾病-證候數(shù)據(jù)庫。由兩位研究者獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息和錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對(duì)。采用Excel軟件統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)中腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病、證候、證素出現(xiàn)的頻次、病例數(shù)、所占比例，采用Gephi軟件對(duì)疾病-證候分布網(wǎng)絡(luò)關(guān)系、證素中病位-病性關(guān)系等數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化處理，制作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

篩選出有明確腸道菌群失調(diào)相關(guān)中醫(yī)證候的臨床研究類文章共33篇，共計(jì)病例2580例，其中單篇文獻(xiàn)報(bào)道病例數(shù)最多為368例，最少為7例。

2.2 疾病分布研究結(jié)果

從上述文獻(xiàn)提取出腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病20種，涉及消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌-代謝類疾病等多種類別，尤以潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、腸易激綜合征為最，且這些疾病多數(shù)涉及多個(gè)證候(詳見表1)。

表1 近10年腸道菌群失調(diào)疾病分布研究結(jié)果及證候特點(diǎn)比較

2.3 證候分布研究結(jié)果

提取出腸道菌群失調(diào)相關(guān)中醫(yī)證候50種，其中1篇文獻(xiàn)2例患者同時(shí)具有2種證候。經(jīng)術(shù)語規(guī)范后共計(jì)15種中醫(yī)證候，其中常見的5個(gè)證候是肝郁脾虛證、脾胃虛弱證、脾腎陽虛證、寒濕困阻證、腸道濕熱證，共占總樣本量的79.0%(詳見圖1表2)。

表2 近10年腸道菌群失調(diào)研究中醫(yī)證候分布研究結(jié)果

圖1 近十年腸道菌群失調(diào)研究疾病-證候關(guān)系圖

2.4 證素分布研究結(jié)果

證素分布結(jié)果中，提取病位證素包括脾、肝、胃、腎、大腸、膽、心共7個(gè)，其中脾病位出現(xiàn)頻次最多為52次，病例1799例占總病例數(shù)的69.7%。病性證素包括氣虛、濕、氣滯、熱、陽虛、寒、痰、陰虛、血瘀、毒、火、血虛共12個(gè)，其中氣虛出現(xiàn)頻次最多為37次，病例數(shù)1448例占總病例數(shù)的56.1%(詳見圖2表3、4)。

表3 近10年腸道菌群失調(diào)病位證素分布研究結(jié)果

表4 近10年腸道菌群失調(diào)病性證素分布研究結(jié)果

圖2 近10年腸道菌群失調(diào)研究病性-病位證素關(guān)系圖

3 討論

3.1 相關(guān)疾病

本研究結(jié)果顯示，目前多種疾病存在腸道菌群失調(diào)，報(bào)道以消化系統(tǒng)疾病特別是腸道疾病為主，亦包括神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病。腸道疾病的發(fā)生發(fā)展受腸道菌群及其產(chǎn)物所創(chuàng)造的腸道微環(huán)境的直接影響。如報(bào)道較多的潰瘍性結(jié)腸炎，有研究表明，具有核梭桿菌可誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-10和IFN-γ的產(chǎn)生以及巨噬細(xì)胞的分化，加重潰瘍性結(jié)腸炎的進(jìn)展[15]。腸道菌群失調(diào)也會(huì)出現(xiàn)許多非腸道疾病。越來越多的研究表明，腸道菌群分泌多種代謝物和細(xì)菌素，一些細(xì)菌還通過表達(dá)特定抗原、黏附上皮以及與受體相互作用以激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致身體其他器官的代謝變化以及疾病的發(fā)展[15]，包括2型糖尿病、代謝綜合征、肝硬化等。腸道微生物的結(jié)構(gòu)與功能在局部和全身的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。因此，腸道菌群分析有望成為診斷與治療局部和全身疾病的替代方法。

但目前仍存在許多未具體解決的問題。如明確宿主與腸道菌群之間的關(guān)系、確定特定疾病高度相關(guān)的特定腸道菌群、哪些疾病最適合通過改變腸道菌群來治療以獲得最佳治療效果等。此外，還應(yīng)該提高對(duì)疾病和腸道菌群之間相互作用的潛在成分和機(jī)制的理解。盡管如此，我們預(yù)測(cè)在未來有望實(shí)現(xiàn)腸道菌群的個(gè)性化治療，并且基于腸道菌群的各種疾病的早期診斷將成為可能。

3.2 相關(guān)證候

腸道菌群失調(diào)的中醫(yī)證候以肝郁脾虛證報(bào)道最多，此外脾胃虛弱證、脾腎陽虛證等也較多。中醫(yī)認(rèn)為肝病則郁怒而克脾土，木賊土敗、疏泄不通則下焦堵塞；亦有土濕而木遏，脾陷則清氣填塞，是以澀閉出阻，故肝郁脾虛會(huì)致腸竅閉塞，便溺不利，是以腸道生病。如臨床可見腸易激綜合征常因情志不舒、肝脾郁陷，以致大腸傳導(dǎo)失司，治以疏肝理脾之法常收效甚佳，如痛瀉要方[16]、逍遙散[17]等。另外肝主怒、脾主憂，情志疾病多見肝郁脾虛，通過調(diào)控腸道菌群和微生物群-腸-腦功能障礙來糾正精神障礙也是近期的治療熱點(diǎn)[18]，故肝郁脾虛證為腸道菌群失調(diào)的核心證候。眾多研究表明，中醫(yī)證候表現(xiàn)與腸道菌群微觀指標(biāo)有高度的相關(guān)性，但目前對(duì)不同證候的腸道菌群特征性差異研究還不夠深入，中醫(yī)藥分證候調(diào)控腸道菌群機(jī)制尚不明確，其中的復(fù)雜科學(xué)內(nèi)涵仍需深入研究和闡明。

3.3 相關(guān)證素

證素研究結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)的核心病位證素為“脾”，核心病性證素在于氣虛，其次為濕和氣滯。中醫(yī)認(rèn)為脾與腸聯(lián)系緊密，若脾胃升降失調(diào)則會(huì)出現(xiàn)腹脹、泄瀉、便秘等癥，反之若腸道病變亦會(huì)影響脾胃功能。既往研究發(fā)現(xiàn)，臨床使用補(bǔ)氣中藥和治療脾虛證的經(jīng)典方劑，如四君子湯、參苓白術(shù)散等從脾論治腸道菌群失調(diào)?？墒招19]。另外，從正氣角度腸道菌群失調(diào)病性證素多見氣虛。氣虛是脾常見的病理改變,脾氣虛弱證、肝郁脾虛證等均為腸道菌群失調(diào)的常見證候，也是中醫(yī)臨床常見證候，病理基礎(chǔ)均為脾氣虛，氣虛日久又常出現(xiàn)濕、熱、陽虛、寒熱錯(cuò)雜等病理變化。且有研究表明，多種因素導(dǎo)致的脾氣虛是一些腸道疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[20]。從邪氣角度，病性證素最多的為濕邪，這也符合核心病位脾主運(yùn)化水濕、脾惡濕、脾病多見濕的特點(diǎn)。濕邪也是多種腸道疾病的致病因素，如有研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散可改善腸屏障功能以治療腸易激綜合征[21]。因此脾、氣虛、濕作為腸道菌群失調(diào)的常見證素，與腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病、證候之間高度關(guān)聯(lián)，對(duì)腸道菌群失調(diào)的診療具有較高的指導(dǎo)意義。

本研究在中醫(yī)整體觀念的指導(dǎo)下，分析腸道菌群失調(diào)的疾病-證候分布規(guī)律，辨病辨證相結(jié)合，為臨床菌-病-證-方的探究提供了一定的參考。腸道菌群失調(diào)涉及多系統(tǒng)疾病，可提示中醫(yī)病位病性與現(xiàn)代不同系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)，為疾病診療提供更多思路，同時(shí)使中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在理論及實(shí)踐層面互通，促進(jìn)整合醫(yī)學(xué)[22]的更好發(fā)展，這也體現(xiàn)了中醫(yī)基礎(chǔ)理論在現(xiàn)代疾病研究發(fā)展過程中的重要地位和作用。