喻緒恩，余亞運(yùn)，汪 昌，周 潔，歐夢(mèng)迪，張亮亮，徐 銀，胡紀(jì)源，韓詠竹

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061)

Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)屬于X連鎖隱性遺傳性肌病，是以四肢近端為主，緩慢進(jìn)展的肌肉變性疾病，該病的發(fā)病機(jī)制關(guān)鍵是抗肌萎縮蛋白(dystrophin, Dys)的完全缺失，故其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肌肉組織中Dys的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果完全陰性[1-2]。DMD患者由于先天稟賦不足，精虧血少不能濡養(yǎng)肌肉筋骨，逐漸出現(xiàn)肌無力、肌萎縮，DMD的中醫(yī)相關(guān)研究比較匱乏[3-4]。目前，DMD仍無有效的治療方法，而其病情進(jìn)展迅速，隨時(shí)有致死致殘可能，因此尋找對(duì)DMD患者有效的治療方法依然是臨床醫(yī)師亟待解決的難題[5-6]。眾多學(xué)者認(rèn)為西醫(yī)治療DMD的療效甚微且不良反應(yīng)突出，不能長(zhǎng)期使用，而中醫(yī)藥治療DMD具有部分有效且不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)[7-8]，中西醫(yī)結(jié)合治療可能是DMD有效治療方法的優(yōu)化選擇。筆者采用龜鹿二仙膠加味方聯(lián)合潑尼松片治療DMD，取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制的《神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療指南及檢查技術(shù)操作規(guī)范》[2]，依據(jù)患者性別、發(fā)病年齡、臨床癥狀和體征(Gowers征、腓腸肌肥大等)、顯著升高的血清肌酸激酶(creatine kinase, CK)以及X連鎖隱性遺傳的家族史，應(yīng)高度懷疑DMD可能，確診依賴于Dys的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果陰性[1-2]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合DMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肌電圖提示肌源性損害為主；③肌肉組織的Dys免疫組織化學(xué)表達(dá)完全缺失；④非過敏體質(zhì)或者對(duì)方劑內(nèi)已知藥物或已知成分過敏；⑤患兒及監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病情嚴(yán)重，合并嚴(yán)重并發(fā)癥，出現(xiàn)呼吸衰竭或心臟循環(huán)系統(tǒng)衰竭；②肌電圖以神經(jīng)源性損害為主；③肌肉的病理學(xué)檢查結(jié)果提示炎癥改變?yōu)橹?，且使用皮質(zhì)類固醇有明顯療效。

1.4 一般資料 本研究選擇2018年1月至2019年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院住院的DMD患者，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共49例，均為男性。將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組19例，發(fā)病年齡1～8歲，平均就診年齡(7.16±1.80)歲；病程6個(gè)月至7年，平均病程(3.16±1.68)年。對(duì)照組30例，發(fā)病年齡1～7歲，平均就診年齡(7.87±2.71)歲；病程6個(gè)月至12年，平均病程(4.40±2.52)年。兩組患者就診年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(就診年齡：t=-1.005，P=0.320；病程：Z=-1.843，P=0.065)。

2 方法

2.1 治療方法 觀察組患者采用龜鹿二仙膠加味方聯(lián)合潑尼松片治療，對(duì)照組患者采用單純潑尼松片治療。以龜鹿二仙膠為底方加味做成濃縮丸，其中鹿角片、人參、龜板、枸杞子的質(zhì)量比為10∶1∶5∶2，每10丸約相當(dāng)于原方9 g。脾腎虛弱者，加熟地黃、山茱萸、茯苓、山藥、陳皮；肝腎不足者，加杜仲、熟地黃、芍藥。兩組患者均服用潑尼松0.4 mg/(kg·d)，每日1次，早餐后頓服。兩組療程均為3個(gè)月。

2.2 結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 癥狀評(píng)分 根據(jù)DMD的主要臨床癥狀和文獻(xiàn)[9]的病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，制定臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，按“正常”“輕度”“中度”“重度”分別計(jì)10、9、6、3分。患者在治療前和治療3個(gè)月后分別檢測(cè)一次。

表1 臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2.2.2 血清特異性酶學(xué)指標(biāo) 治療前和治療3個(gè)月后，分別采用連續(xù)監(jiān)測(cè)法檢測(cè)血清CK水平，采用速率法檢測(cè)乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)水平，采用免疫抑制法檢測(cè)肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB, CK-MB)水平。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 與治療前比較，對(duì)照組治療后自汗盜汗、睡眠質(zhì)量、食欲減退、二便異常、乏力懶言評(píng)分顯著降低(P<0.05)，而觀察組治療后自汗盜汗、步行異常評(píng)分顯著升高(P<0.05)，兩組治療前后自汗盜汗、步行異常、睡眠質(zhì)量異常、乏力懶言評(píng)分差值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較

3.2 兩組治療前后血清CK、LDH、CK-MB水平比較 與治療前比較，對(duì)照組治療后血清CK、LDH、CK-MB水平均顯著降低(P<0.05)；觀察組治療后CK、CK-MB水平均顯著降低(P<0.05)。觀察組治療后LDH和CK-MB水平降低程度明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后CK、LDH、CK-MB水平比較

4 討論

DMD的病理機(jī)制關(guān)鍵在于Dys蛋白的缺失，其功能不能正常表達(dá)，無法使肌纖維膜處于穩(wěn)定狀態(tài)，并且增加了肌纖維膜所構(gòu)建的肌細(xì)胞骨架脆性，在肌肉正常的收縮牽拉運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌纖維極易受到牽拉、撕裂等損傷[10-11]。DMD患者血清CK、LDH、CK-MB均有不同程度升高，直接反映肌纖維壞死程度及患者病情輕重，尤以血CK升高具有特異性[10]。

DMD相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)“痿證”，是由先天稟賦異常所致。脾主肌肉四肢，為胃行其津液，中醫(yī)治療DMD相關(guān)痿證多從脾腎論治[12-13]。研究[14-15]表明，單用激素治療DMD的療效甚微，并且不良反應(yīng)明顯。龜鹿二仙膠加味方聯(lián)合潑尼松片治療DMD是經(jīng)過廈門大學(xué)周海虹及安徽中醫(yī)藥大學(xué)韓詠竹、胡紀(jì)源等反復(fù)論證的中西醫(yī)結(jié)合治療方法，符合臨床診療規(guī)范，是治療DMD的新途徑、新方法。龜鹿二仙膠源自羅美的《古今名醫(yī)方論》，為陰陽(yáng)雙補(bǔ)之良方[7]。本方以鹿角片、龜板、人參、枸杞子等為主組方。方中重用鹿角片、龜板以補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血填精，補(bǔ)先天之本。精血旺則氣盛血行，肉得血榮則豐滿，骨得血榮則堅(jiān)；人參補(bǔ)元?dú)?，枸杞子補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目。本方陰陽(yáng)氣血并補(bǔ)，先天后天兼顧。中醫(yī)藥可不同程度緩解DMD的癥狀[16-17]，各版本DMD治療指南均推薦使用激素[6,18]，因此中醫(yī)藥和激素都屬于DMD的有效治療方法。兩組患者的發(fā)病年齡及病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究的一般資料結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。

DMD患者臨床癥狀是反映其病情的重要指標(biāo)，可以評(píng)判其病情的嚴(yán)重程度，直接反映DMD患者的預(yù)后，臨床癥狀包括步行障礙等運(yùn)動(dòng)功能的異常，以及自汗盜汗、睡眠質(zhì)量降低等非運(yùn)動(dòng)功能的異常，這些癥狀的評(píng)分均是反向評(píng)分，直接或間接反映患者病情嚴(yán)重程度[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后自汗盜汗、步行評(píng)分較治療前顯著升高(P<0.05)，而對(duì)照組治療后自汗盜汗、睡眠質(zhì)量、食欲、乏力懶言評(píng)分反而較治療前顯著降低(P<0.05)。結(jié)果提示龜鹿二仙膠加味方聯(lián)合潑尼松片可明顯改善DMD患者的臨床癥狀，其機(jī)制可能與促進(jìn)DMD患者肌肉損傷的修復(fù)或延緩病情進(jìn)展有關(guān)，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

血清CK、LDH、CK-MB水平的變化能直接反映DMD患者肌肉損傷的程度。研究[18-19]表明，激素治療后DMD患者血清CK水平的明顯下降可能會(huì)延緩病情。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，對(duì)照組治療后CK、CK-MB、LDH水平均顯著下降，而觀察組治療后CK、CK-MB水平顯著下降，且觀察組血清LDH、CK-MB下降程度不及對(duì)照組。血清CK水平升高是反映四肢肌肉尤其是四肢近端肌肉壞死的靈敏指標(biāo)，而血清LDH、CK-MB水平升高則是反映心臟肌肉損傷的靈敏指標(biāo)。觀察組血清LDH、CK-MB水平下降程度不及對(duì)照組，提示龜鹿二仙膠加味方對(duì)DMD患者四肢肌肉損傷的修復(fù)效果較優(yōu)，而對(duì)心肌損傷的修復(fù)效果不佳。

綜上所述，龜鹿二仙膠加味方聯(lián)合潑尼松片治療DMD具有較好的療效，不僅可以改善自汗盜汗、步行異常等癥狀，而且可以修復(fù)CK、CK-MB等血清酶學(xué)指標(biāo)的異常。