莫炳東 莫勝林 張鵬 蔣忠勝

免疫性血小板減少是血小板自身抗原免疫耐受性丟失，導(dǎo)致體液和細(xì)胞免疫異常激活，共同介導(dǎo)血小板破壞加速及巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足[1]。藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是由藥物依賴的血小板抗體對血小板產(chǎn)生破壞，可造成嚴(yán)重的血小板減少，甚至產(chǎn)生致命性的出血風(fēng)險[2]。利福平是重要的抗結(jié)核治療主藥，其治療過程中常可引發(fā)肝腎功能異常，但其誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥的發(fā)生還比較少見。由于其發(fā)病時病情重、進(jìn)展快、死亡率高，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視。因此，筆者報道1例利福平致嚴(yán)重血小板減少及消化道出血的成功救治案例，以期提供警示及臨床參考。

臨床資料

患者，男性，48歲。以“肺結(jié)核治療2個月，黑便7 d”于2021年12月24日入住柳州市人民醫(yī)院?；颊?個月前因咳嗽咳痰就診于外院，完善相關(guān)檢查后診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，于2021年10月23日開始2H-R-E-Z/4H-R方案抗結(jié)核治療(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)，期間定期門診復(fù)診血常規(guī)、肝腎功能，末次復(fù)診時間為2021年12月1日，均未見異常，且血小板計數(shù)為231×109/L[正常值(100～300)×109/L]。7 d前出現(xiàn)解黑色糊狀便，每次量約100～200 g，每日3～5次，伴倦怠乏力，病情逐漸加重。1 d 前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.4 ℃，伴畏寒寒顫，無明顯咳嗽咳痰，再次于外院就診，血常規(guī)顯示血紅蛋白為39 g/L(正常值130～175 g/L)，血小板計數(shù)為1.0×109/L，因病情嚴(yán)重遂轉(zhuǎn)至我院?；颊呒韧w健，無特殊病史。

患者入院時體溫37.8 ℃，脈搏130次/min，呼吸頻率 20次/min，血壓72/36 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，呈休克昏迷狀態(tài)，面色蒼白，肢端冰冷，皮膚黏膜未見出血點(diǎn)。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少許濕性啰音，未聞及心臟雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。入院后血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)為18.81×109/L[正常值(3.5～9.5)×109/L]、血紅蛋白為27 g/L、血小板計數(shù)為1×109/L、C-反應(yīng)蛋白為50.7 mg/L(正常值0～6 mg/L)；胸部CT掃描示：雙肺感染，考慮繼發(fā)性肺結(jié)核可能，縱隔及肺門淋巴結(jié)鈣化，雙側(cè)胸膜增厚粘連。入院后患者反復(fù)發(fā)熱、解黑色糊狀便，考慮消化道出血合并肺部及腹腔感染可能，予美羅培南抗感染、艾司奧美拉唑加強(qiáng)抑酸護(hù)胃、生長抑素抑制消化液分泌等治療，同時輸注紅細(xì)胞(入院當(dāng)日輸注7 U，次日輸注5 U)及血小板(1個治療量，1次/d)治療?？紤]患者在H-R-E-Z方案抗結(jié)核治療后出現(xiàn)血小板降低和白細(xì)胞升高，可能為繼發(fā)感染或利福平致免疫性血小板減少，故在加強(qiáng)抗感染的同時予以靜脈滴注人免疫球蛋白20 g(1次/d)沖擊治療，但因患者反復(fù)解黑色糊狀便，考慮急性上消化道出血，暫未使用糖皮質(zhì)激素治療。

12月25日，患者仍為嗜睡狀態(tài)，血壓稍有好轉(zhuǎn)，為84/52 mm Hg；血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)為34.43×109/L、血紅蛋白為30 g/L、血小板計數(shù)為1×109/L，遂轉(zhuǎn)入感染科重癥監(jiān)護(hù)病房。轉(zhuǎn)入后行急診胃鏡可見胃體大彎3處明顯糜爛，胃體下部糜爛伴出血。予7枚鈦夾夾閉出血灶，退鏡時未再發(fā)現(xiàn)滲血。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)結(jié)果報告：涂片以成熟中性粒細(xì)胞為主，有核細(xì)胞少，血小板減少，建議觀察。12月26日，患者神志恢復(fù)清醒，生命體征轉(zhuǎn)好，體溫36.8 ℃、脈搏102次/min、呼吸頻率20次/min、血壓88/54 mm Hg，復(fù)查血紅蛋白為51 g/L，患者大便次數(shù)較前減少，考慮患者已行胃鏡下止血，遂加用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg(1次/d)治療。繼續(xù)輸注紅細(xì)胞(入院第3天輸注5 U，第5天輸注1.5 U)及血小板(1個治療量，1次/d)。12月31日，復(fù)查血紅蛋白為80 g/L，血小板計數(shù)為2×109/L。

2022年1月1日，患者病情進(jìn)一步平穩(wěn)，體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸頻率20次/min，血壓124/84 mm Hg，轉(zhuǎn)入普通病房?？紤]患者已進(jìn)入抗結(jié)核治療鞏固期，遂調(diào)整治療方案為異煙肼+乙胺丁醇+阿米卡星，劑量同前，因人免疫球蛋白已使用1周而血小板無任何上升趨勢遂停用，繼續(xù)甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg(1次/d)?；颊唧w溫恢復(fù)正常，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)由最高值34.43×109/L降至6.08×109/L，C-反應(yīng)蛋白由50.7 mg/L降至22.45 mg/L，遂以頭孢曲松替換美羅培南抗感染。1月4日復(fù)查血小板計數(shù)為1×109/L，顯示患者血小板無上升反而較前下降，經(jīng)科內(nèi)討論后仍考慮為利福平致免疫性血小板減少，可能是前期治療中未能完全清除患者血漿中的利福平依賴性抗體，故重新靜脈滴注人免疫球蛋白10 g(1次/d)治療。1月6日，復(fù)查血紅蛋白為81 g/L，血小板計數(shù)上升為17×109/L，考慮治療有效，繼續(xù)靜脈滴注人免疫球蛋白，劑量調(diào)整為15 g(1次/d)。1月9日，復(fù)查血紅蛋白為87 g/L，血小板計數(shù)上升為64×109/L，停用人免疫球蛋白治療?；颊哐t蛋白、血小板計數(shù)穩(wěn)步上升，1月12日復(fù)查血紅蛋白為97 g/L，血小板計數(shù)為87×109/L，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為20 mg(1次/d)靜脈滴注維持治療。1月15日復(fù)查血紅蛋白為98 g/L，血小板計數(shù)為167×109/L，患者病情穩(wěn)定，予異煙肼、阿米卡星、乙胺丁醇、醋酸潑尼松(20 mg，1次/d)帶藥出院。

1月24日，復(fù)診血紅蛋白為125 g/L、血小板計數(shù)為266×109/L，停用醋酸潑尼松片，繼續(xù)抗結(jié)核藥物治療，方案同前。2月23日，復(fù)診血紅蛋白為131 g/L、血小板計數(shù)為262×109/L，繼續(xù)抗結(jié)核治療，血小板穩(wěn)定。治療過程中血小板計數(shù)變化趨勢見圖1。

圖1 治療過程中血小板計數(shù)變化情況

討 論

免疫性血小板減少是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以孤立性外周血血小板計數(shù)減少為特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)可為無癥狀性血小板減少、皮膚黏膜出血、致命性內(nèi)臟出血。國外報道的成人免疫性血小板減少的年發(fā)病率為(2～10)/萬，60歲以上老年人是高發(fā)群體[1]。藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥通常發(fā)生在初始藥物暴露后5～10 d內(nèi)，血小板計數(shù)通常低于20×109/L。藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥的診斷要點(diǎn)基本包含以下5點(diǎn)[3]：(1)暴露于該藥前血小板計數(shù)正常；(2)停止使用該藥后血小板計數(shù)能持續(xù)恢復(fù)在正常狀態(tài)；(3)該藥是發(fā)生血小板減少前唯一使用的影響血小板的藥物，或停用該藥后重新使用其他藥物，血小板計數(shù)能持續(xù)維持在正常水平；(4)排除其他原因引起的血小板減少；(5)再次暴露于該藥時血小板計數(shù)再次減少。

既往研究顯示，利福平是藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少最常見的藥物之一，利福平作為利福霉素類半合成的廣譜抗菌藥物，對多種病原菌有抗菌活性[4-5]，其作用機(jī)制為利福平作為半抗原，結(jié)合蛋白質(zhì)或附著在細(xì)胞膜上刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，利福平在體內(nèi)與抗體結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，并與血小板表面表達(dá)的MHC Ⅰ類抗原結(jié)合，在補(bǔ)體參與下導(dǎo)致血小板損傷破壞[6]。利福平還可以結(jié)合血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的鈣依賴性抗原決定簇，使血小板功能降低，進(jìn)而導(dǎo)致出血[7]。本例患者在使用H-R-E-Z方案抗結(jié)核治療近2個月時突然發(fā)現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少，同時伴有消化道出血，考慮抗結(jié)核藥物中異煙肼或利福平可能引起血小板減少[8]，且以利福平引起免疫介導(dǎo)的血小板減少最為常見，因此該例患者最先考慮血小板減少為利福平導(dǎo)致，考慮患者已進(jìn)入抗結(jié)核治療鞏固期，又及吡嗪酰胺常見高尿酸血癥、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等不良反應(yīng)，遂停用利福平和吡嗪酰胺，在患者病情穩(wěn)定后調(diào)整抗結(jié)核治療方案為異煙肼、乙胺丁醇及阿米卡星，患者未再出現(xiàn)血小板減少。綜合患者治療過程，該例患者血小板嚴(yán)重降低可歸因于利福平誘導(dǎo)的免疫性血小板減少。提示在抗結(jié)核治療過程中應(yīng)積極監(jiān)測血常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少，應(yīng)高度懷疑利福平相關(guān)，積極停用利福平，觀察病情發(fā)展。

既往研究表明，藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板嚴(yán)重減少且伴出血，在無禁忌證的情況下，高劑量的免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素的使用是治療的關(guān)鍵，必要時配合輸血治療，但對于具體劑量及療程尚未有統(tǒng)一共識[9]。Thaler等[10]報道了1例藥物誘發(fā)的免疫性血小板減少伴皮下出血的成功治療，早期使用大劑量的人免疫球蛋白(1 g/kg)及潑尼松龍(0.75 mg/kg)治療，患者皮下出血逐漸停止，在住院4 d后血小板計數(shù)恢復(fù)接近正常水平，之后人免疫球蛋白及潑尼松龍逐漸減量，患者血小板計數(shù)仍保持正常，未再出現(xiàn)出血現(xiàn)象。這可能與早期大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白有效阻止了血小板抗體的激活有關(guān)[11]。Chen和He[12]報道了1例使用H-R-E-Z方案抗結(jié)核治療1周后出現(xiàn)鼻出血、血便及血尿的病例，血常規(guī)檢查顯示血小板低至0.4×109/L，在連續(xù)靜脈滴注4 d新鮮冰凍血漿及血小板治療無效后，于第5天時予大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白治療，在使用5 d后患者出血停止，8 d后血小板逐漸回升。另有研究表明，間歇不規(guī)律用藥更容易觸發(fā)利福平作為抗原附著在血小板表面形成抗原抗體免疫復(fù)合物，繼而激活補(bǔ)體造成血小板內(nèi)皮損傷這一超敏反應(yīng)[13]。Hamad等[14]報道了1例使用利福平抗結(jié)核治療3周后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少，予甲潑尼龍琥珀酸鈉1000 mg 靜脈滴注沖擊治療1次，之后以80 mg 1次/d口服序貫治療，血小板計數(shù)在第4天時緩慢回升。在既往的報道中多數(shù)病例在停藥及治療后1周內(nèi)血小板計數(shù)即可恢復(fù)[3, 10, 12]，然而，也有少數(shù)利福平誘導(dǎo)免疫性血小板減少的報道，發(fā)現(xiàn)即使經(jīng)過高劑量的免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素、輸血等治療，患者病情仍舊會進(jìn)展出現(xiàn)腦出血而死亡[4, 6]。故本例患者在使用人免疫球蛋白靜脈滴注1周時停用，再次復(fù)查時患者血小板無任何上升反而下降，經(jīng)科內(nèi)討論后繼續(xù)予以人免疫球蛋白治療5 d，患者血小板得以回升，避免了顱內(nèi)出血風(fēng)險。

消化內(nèi)鏡檢查通常要求血小板計數(shù)在50×109/L以上才是相對安全的，即使患者血小板計數(shù)未達(dá)到50×109/L，至少也必須在20×109/L以上且在輸注血小板后才可進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，這樣才可避免內(nèi)鏡操作過程中的出血風(fēng)險[15]。但是本例患者由于入院前已反復(fù)解黑便1周，出血時間較長，出血量較大，入院時血常規(guī)提示極重度貧血，存在失血嚴(yán)重致失血性休克、危及生命的危險，在藥物治療無效、病情危急、患者家屬同意的情況下冒險行胃鏡下止血治療，手術(shù)順利，止血成功。患者經(jīng)反復(fù)輸血、加強(qiáng)抗感染、其他止血治療，以及使用人免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療2周后血小板計數(shù)緩慢上升，病情穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)出院。

綜上，利福平誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥發(fā)生率不高，但發(fā)病時病情重、進(jìn)展快、死亡率高，抗結(jié)核藥物治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療；在無禁忌證的情況下早日使用免疫球蛋白及糖皮質(zhì)激素治療，并配合輸血治療以提高救治成功率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)莫炳東：文章撰寫和修改，資料整理； 莫勝林和張鵬：資料收集和整理；蔣忠勝：知識性把關(guān)