刀文彬，歐陽依娜,2，哈 福*，苗永旺*

(1.云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,昆明 650201;2.云南省畜牧獸醫(yī)科學(xué)院,昆明 650224)

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory elemental binding protein，SREBPs)是一種在脂肪與固醇代謝過程中發(fā)揮調(diào)控作用的蛋白。迄今，已發(fā)現(xiàn)的SREBPs家族成員有SREBP1和SREBP2，SREBP1又稱為D類堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白1(class D basic helix-loop-helix Protein1，bHLHd1)或固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1(sterol regulatory elemental binding transcription factor 1，SREBF1)，SREBP2又稱為bHLHd2、SREBF2。SREBP1和SREBP2分別由2個(gè)不同的基因編碼，且都屬于識別固醇調(diào)節(jié)元件(sterol regulatory element，SRE)的堿性螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈(basic helix-loop-helix-leucine zipper，bHLHzip)轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，該家族存在于所有真核生物中，是二聚體轉(zhuǎn)錄因子最大的家族之一。SREBP1還有SREBP-1a和SREBP-1c兩種亞型，SREBP-1c也稱為脂肪細(xì)胞定向分化因子1(adipocyte determination and differentiation factor-1，ADD1)，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

Rajavashisth等[1]于1989年發(fā)現(xiàn)一種具有手指狀結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，能特異性地和固醇調(diào)節(jié)元件(SRE)(5’-ATCACCCCAC-3’)結(jié)合。1993年Briggs等[2]利用離子交換層析和DNA親和層析等方法從HeLa細(xì)胞核中提取一組能和SRE特異結(jié)合的蛋白，并且將其命名為SREBPs。SREBP1和SREBP2都具有與SRE和E-BOX基序(5’-ATCACGTGA-3’)雙重結(jié)合的特異性[3]。SREBP1是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而SREBP2主要參與維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇的穩(wěn)定[4-5]。近年研究表明，SREBPs具有多種生物功能，主要參與生物機(jī)體脂代謝、葡萄糖代謝等過程，與?？莆锓N的體脂、泌乳性狀有關(guān)。本文在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上綜述了SREBPs的結(jié)構(gòu)與功能、SREBPs參與的生物學(xué)路徑，并對SREBP1參與?？苿游矬w脂沉積、乳脂合成的研究工作做了介紹。

1 SREBPs基因的結(jié)構(gòu)及功能

根據(jù)美國國家生物技術(shù)信息中心(national center for biotechnology information，NCBI)數(shù)據(jù)庫(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)的信息，普通牛(Bostaurus)的SREBP1基因(Gene ID：539361)全長16 214 bp，定位于19號染色體(BTA 19)，具有3個(gè)轉(zhuǎn)錄本。水牛(Bubalusbubalis)的SREBP1基因(Gene ID：102414468)全長16 177 bp，定位于3號染色體(BBU 3)，具有1個(gè)轉(zhuǎn)錄本。綿羊(Ovisaries)SREBP1基因(Gene ID：100329218)全長16 112 bp，定位于11號染色體(OAR 11)，具有4個(gè)轉(zhuǎn)錄本(圖1)。以上?？莆锓N中，SREBP1基因CDS長度大致相同，但不同物種的非翻譯區(qū)(UTR：5’UTR和3’UTR)有差別，外顯子、內(nèi)含子以及轉(zhuǎn)錄本數(shù)目不一致(圖1)。

根據(jù)NCBI數(shù)據(jù)庫的信息，普通牛(Bostaurus)SREBP2基因(Gene ID：507102)定位于5號染色體(BTA 5)，具有一個(gè)轉(zhuǎn)錄本。水牛(Bubalusbubalis)SREBP2基因(Gene ID：102401994)定位于4號染色體(BBU 4)，具有3個(gè)轉(zhuǎn)錄本。綿羊(Ovisaries)SREBP2基因(Gene ID：101104393)定位于3號染色體(OAR 3)，具有2個(gè)轉(zhuǎn)錄本(圖2)。以上?？莆锓N的SREBP2基因CDS長度大致相同，但不同物種間UTR(5’UTR和3’UTR)有差別，外顯子、內(nèi)含子以及轉(zhuǎn)錄本數(shù)目也不一致(圖2)。

由于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)不同，導(dǎo)致SREBP1基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生SREBP1a和SREBP1c兩種亞型。這兩種亞型mRNA的第一個(gè)外顯子區(qū)存在差異，在蛋白水平上表現(xiàn)為SREBP-1a比SREBP-1c具有較長的氨基末端(氨基酸數(shù)比為42∶24)；此外，在人中還報(bào)道SREBP1a和SREBP1c的3’末端存在選擇性剪切位點(diǎn)(位于外顯子18a、外顯子19a或外顯子18c、外顯子19c處)(圖3)，導(dǎo)致SREBP1a和SREBP1c在細(xì)胞內(nèi)對膽固醇消耗反應(yīng)的前體裂解效率不同[6-7]。暫未見SREBP2基因3’末端具有選擇性剪切位點(diǎn)的報(bào)道，但SREBP2的氨基末端也比SREBP-1c長[7]。因此，SREBP1和SREBP2因氨基末端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)存在差異，它們具有不同的轉(zhuǎn)錄激活作用。

SREBP-1a主要在人工培養(yǎng)的活細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c在大多數(shù)器官中都表達(dá)，如可在成年動物的肝臟中合成，可見SREBP-1c在動物體內(nèi)起到主導(dǎo)作用。SREBP2既可在人工培養(yǎng)的活細(xì)胞表達(dá)，也可在大多數(shù)組織器官中表達(dá)[5,7]。SREBP-1c在激活脂肪酸合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄方面具有更強(qiáng)選擇性，SREBP-2和SREBP-1a則優(yōu)先選擇調(diào)控膽固醇生物合成基因的表達(dá)[8]。SREBPs在結(jié)構(gòu)域上具有較大的一致性，包括：(1)由約480個(gè)氨基組成的包括bHLH-Zip結(jié)構(gòu)的氨基末端轉(zhuǎn)錄活化域；(2)由約80個(gè)氨基酸組成的跨膜(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜)且疏水的結(jié)構(gòu)域；(3)由約590個(gè)氨基酸組成的羧基末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，SREBPs通過該結(jié)構(gòu)域與SCAP結(jié)合形成復(fù)合體[9](圖4)。

近年的研究還發(fā)現(xiàn)了SREBPs新的亞型：SREBP1ac和SREBP-2gc。SREBP-1ac能影響SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP2的轉(zhuǎn)錄活性[6]，而SREBP-2gc只存在于生精細(xì)胞中，它能激活精子形成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[10]。

2 SREBPs參與的生物學(xué)路徑

SREBPs作為重要的核內(nèi)發(fā)揮功能的轉(zhuǎn)錄因子，與眾多靶基因一起構(gòu)成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與多條生物學(xué)路徑。湯曉麗等[11]通過富集分析指出，SREBP1及其直接調(diào)控的靶基因在“脂肪酸代謝”、“丙酮酸代謝”和“膽固醇的生物合成”等通路顯著富集，但未發(fā)現(xiàn)與“細(xì)胞的增殖分化”和“凋亡”等通路中的基因富集。另一項(xiàng)研究中，SREBPs在脂質(zhì)和蛋白質(zhì)生物合成中起到協(xié)助調(diào)控的作用，間接對細(xì)胞生長和增殖起到調(diào)控作用[12]。

2.1 SREBPs的調(diào)控機(jī)制

SREBPs在固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白(SREBP cleavage activating protein，SCAP)、胰島素誘導(dǎo)基因(insulin induced gene，INSIGs)編碼蛋白、位點(diǎn)1蛋白水解酶(Site-1 protease，S1P)和位點(diǎn)2蛋白水解酶(Site-2 protease，S2P)4個(gè)重要蛋白的參與下，從最初連接在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(endoplasmic reticulum，ER)上的無活性前體形式，經(jīng)過蛋白酶水解變成有活性的成熟核型SREBP(nuclear SREBP，nSREBP)，最終到細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能[13-14](圖5)。新合成的SREBPs前體以發(fā)夾的形式突入進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，其羧基端會與起護(hù)送作用(護(hù)送SREBPs)的SCAP結(jié)合，形成緊密相連的SREBP-SACP復(fù)合體，由于SCAP能夠與INSIG可逆地結(jié)合，3個(gè)蛋白便形成SREBP-SCAP-INSIG復(fù)合體，膽固醇對該復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn)有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[15]。

當(dāng)膽固醇在細(xì)胞內(nèi)耗盡時(shí)，SCAP與INSIG蛋白親和力減弱，相互分離后，SREBP-SCAP復(fù)合體與包被蛋白復(fù)合體Ⅱ(coat protein complex Ⅱ，COPⅡ)Sec23/24作用，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以出芽的形式轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體膜上，接著被膜上的S1P(一種膜結(jié)合型絲氨酸蛋白酶)和S2P(一種含鋅金屬的膜結(jié)合蛋白酶)水解[13]。SREBP被S1P一分為二，剪切成2個(gè)跨膜段的大分子，分割位點(diǎn)在2個(gè)跨膜部分中間的腔內(nèi)小環(huán)，其中氨基端的bHLH-Zip結(jié)構(gòu)域再被S2P第2次切割后，釋放出未含氨基端的bHLH-Zip活性結(jié)構(gòu)域，即被修飾形成有活性的核型SREBP(nSREBP)。nSREBP的bHLH結(jié)構(gòu)域堿性區(qū)由15至20個(gè)氨基酸組成，該結(jié)構(gòu)域可識別并結(jié)合核內(nèi)相應(yīng)靶基因的順式作用元件SREs和E-BOX上[6,16]。

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平升高時(shí)，膽固醇與SREBP-SCAP復(fù)合體上SCAP的固醇敏感結(jié)構(gòu)域(sterol sensor domain，SSD)結(jié)合后，SCAP構(gòu)象發(fā)生變化，表現(xiàn)為膽固醇超載，COPⅡ不與SCAP結(jié)合，這使得SREBP-SCAP-INSIG復(fù)合體滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，不參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡的運(yùn)輸，無法發(fā)揮復(fù)合體的功能，導(dǎo)致靶基因轉(zhuǎn)錄停止，膽固醇在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡[17-19]。此外，當(dāng)肝臟中SCAP缺乏時(shí)，表達(dá)膽固醇和脂肪酸合成的基因會減少，導(dǎo)致膽固醇和脂肪酸合成率下降，S1P的缺乏也能導(dǎo)致膽固醇和脂肪酸合成率下降[7,20]。表明在細(xì)胞內(nèi)，脂肪與固醇代謝過程中，SCAP、INSIG、S1P和S2P 4個(gè)蛋白對SREBP活化過程起重要作用。

2.2 SREBPs調(diào)控的下游靶基因

nSREBPs進(jìn)入細(xì)胞核后，與相應(yīng)靶基因的順式作用元件SREs或E盒結(jié)合，從而激活轉(zhuǎn)錄過程[6,16]。

2.2.1 SREBP1調(diào)控的下游靶基因 目前，研究確定的SREBP1靶基因包括：乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)，脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase，F(xiàn)ASN)，低密度脂蛋白受體基因(low density lipoprotein receptor，LDLR)，甲狀腺激素應(yīng)答Spot 14(thyroid hormone responsive，S14)，葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)和磷酸烯醇式丙酮酸激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PCK1)等脂肪合成和葡萄糖代謝相關(guān)的基因[21-28](圖6)。

近年來，隨著科技的發(fā)展，研究人員得益于應(yīng)用染色質(zhì)免疫沉淀芯片(ChIP-chip)技術(shù)、結(jié)合位點(diǎn)分析(ChIP-seq)技術(shù)和新一代測序(Next generation sequencing，NGS)技術(shù)，在nSREBP1結(jié)合位點(diǎn)的研究中取得了巨大的突破，全基因組內(nèi)已發(fā)現(xiàn)上百個(gè)nSREBP-1能調(diào)控的候選基因[30-32]。通過整合ChIP-seq和差異表達(dá)數(shù)據(jù)，可將SREBP1調(diào)控的基因分為3類模型：SREBP1直接調(diào)控的靶基因模型、SREBP1間接或遠(yuǎn)程調(diào)控的基因模型和SREBP1可能調(diào)控的靶基因模型[11,29]。

2.2.2 SREBP2調(diào)控的下游靶基因 在哺乳動物代謝過程中，肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝存在積累和消耗的動態(tài)平衡過程。目前，研究較為明確的SREBP2靶基因包括：低密度脂蛋白受體(LDLR)、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase，HMGCR)、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶1(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coA-synthase 1，HMGCS1)、枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，Pcsk9)和甲基固醇單加氧酶1(methylsterol monoxygenase 1，SC4MOL)等[33-35]。這些基因均與?？莆锓N膽固醇的攝取和生物合成有關(guān)。

2.3 SREBPs轉(zhuǎn)錄的調(diào)控

在體內(nèi)，SREBPs的剪切加工和表達(dá)調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過程[36]。對SREBPs的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后2個(gè)水平進(jìn)行[37-38]，構(gòu)成了錯(cuò)綜復(fù)雜而又嚴(yán)密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，維持了機(jī)體脂質(zhì)代謝平衡。SREBP1缺失后其功能可由SREBP2代償性彌補(bǔ)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)存在補(bǔ)償機(jī)制可以彌補(bǔ)SREBP2的缺失[39]。

2.3.1 胰島素對SREBPs的調(diào)控 胰島素是體內(nèi)三大物質(zhì)代謝的關(guān)鍵激素，在維持機(jī)體代謝平衡方面起著重要作用。胰島素信號通路一開始受到胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)和/或IRS-2的酪氨酸磷酸化[40]。IRS被磷酸化后對下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)進(jìn)行激活，PI3K被活化后則催化細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP2)變成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)[41]。PIP3能與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase，AKT)相互作用[42]。AKT磷酸化雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)后，mTOR通過p70S6K調(diào)控特定mRNA的翻譯和抑制類脂1(lipin1)間接調(diào)控SREBP2的表達(dá)[43]。有研究顯示，在小鼠肝細(xì)胞接觸高濃度胰島素后，SREBP1 mRNA水平在肝細(xì)胞中顯著下降，而給予禁食處理后，胰島素水平下降導(dǎo)致肝臟中SREBP1的轉(zhuǎn)錄也相應(yīng)減少[44]，揭示胰島素能調(diào)控SREBP1 mRNA的表達(dá)。此外，Peterson等[45]研究表明，mTORC1能通過類脂1來調(diào)控nSREBP2的含量。

2.3.2 肝X受體對SREBPs的調(diào)控 肝X受體(liver X receptor，LXR)是另一個(gè)重要的固醇調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，包括LXRα和LXRβ兩種亞型，屬于核激素受體超家族中的一員。LXR被內(nèi)源性配體氧化固醇或人工合成配體TO901317激活后，能和類視黃醇X受體(retinoid X receptor，RXR)形成異二聚體，再與下游的靶基因啟動子區(qū)域的特異性反應(yīng)元件(liver X receptor elements，LXREs)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。SREBP-1c基因作為LXR靶基因，具有2個(gè)LXR應(yīng)答元件[46]，異二聚體可在SREBPs的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)酶解過程進(jìn)行調(diào)節(jié)[47]。另一項(xiàng)研究顯示，LXR以依賴SREBP1的方式，間接參與山羊(原代)乳腺上皮細(xì)胞中脂肪合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[48]。

2.3.3 AMPK對SREBPs的調(diào)控 AMP依賴的活化蛋白激酶(adenosine monophosphate(AMP)activated protein kinase，AMPK)是由1個(gè)催化亞基(α)和2個(gè)調(diào)節(jié)亞基(β和γ)組成的一種異源三聚體酶復(fù)合物，細(xì)胞內(nèi)能量代謝平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[49]。AMPK激活后通過抑制HMG-CoA還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR)的活性來抑制內(nèi)源性LXR配體的產(chǎn)生，LXR依賴的SREBP-1c轉(zhuǎn)錄被抑制，SREBP-1c啟動子活性和SREBP-1c mRNA在肝臟中的表達(dá)也就降低了[50]。AMPK還可以直接磷酸化SREBP1，抑制SREBP1的酶解和阻止核型nSREBP1轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，間接調(diào)控脂肪酸合成相關(guān)酶的表達(dá)[51]，從而對乳脂代謝過程產(chǎn)生影響。

NAD+依賴的脫乙酰酶(NAD+dependent deacetylase，SIRT1)對細(xì)胞能量平衡起到重要作用[52]。用一種從植物中提取的與人類脂聯(lián)素蛋白在結(jié)構(gòu)和功能上相似的滲透蛋白處理人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)該滲透蛋白能夠激活A(yù)MPK和SIRT1的表達(dá)，而SREBP2表達(dá)受到抑制[53]，表明AMPK/SIRT1對SREBP2起到負(fù)調(diào)控作用。

3 SREBP1與體脂沉積

SREBP1基因?qū)ε？莆锓N肝臟、肌肉等部位體脂沉積具有一定的調(diào)控作用，但SREBP2基因與?？莆锓N中體脂沉積的研究還很少。張樂等[54]研究發(fā)現(xiàn)，SREBP1基因在荷斯坦奶牛脂肪組織中的相對表達(dá)量最高，它也在雪龍黑牛和秦川牛肌肉、肝臟中表達(dá)，且在雪龍黑牛肌肉、肝臟中的表達(dá)量高于在秦川牛肌肉、肝臟中的表達(dá)量。David等[55]研究發(fā)現(xiàn)SREBP1在不同牛品種皮下脂肪中的表達(dá)量存在差異，Pirenaice牛中的表達(dá)量比Salers牛和黑白花—荷斯坦奶牛中的表達(dá)量高。這兩項(xiàng)研究表明，SREBP1在牛科物種不同組織間對體脂沉積的調(diào)控具有差異性。金世杰等[56]研究不同生長階段(12月、16月和20月齡)延邊黃牛肌肉組織中SREBP1基因的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，SREBP1基因的表達(dá)量在12～20月齡期間與肌間脂肪含量存在正向相關(guān)性，且在20月齡時(shí)的表達(dá)量最高。Deng等[57]通過抑制SREBP-1c基因在體外培養(yǎng)的牛肝細(xì)胞中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，甘油三脂、極低密度脂蛋白等在牛肝細(xì)胞中的含量降低，表明SREBP-1c低表達(dá)可降低牛肝細(xì)胞脂質(zhì)的合成。SREBP1基因在脂肪沉積中起重要作用，因此，進(jìn)一步研究SREBP1基因多態(tài)性，深入了解它們與?？莆锓N體脂沉積的關(guān)聯(lián)，具有重要的實(shí)踐意義。徐麗[58]關(guān)于SREBP1基因與雪龍黑牛背膘厚關(guān)聯(lián)分析表明，SREBP1基因第5內(nèi)含子84 bp缺失與背膘厚顯著相關(guān)。李海峰等[59]、Hoashi等[60]分別對延邊黃牛和日本黑牛SREBP1基因第5內(nèi)含子84 bp缺失與肌內(nèi)脂肪組成的研究發(fā)現(xiàn)，SREBP1基因的該84 bp缺失與肌內(nèi)脂肪組成顯著相關(guān)。

4 SREBP1與乳脂合成

已有研究表明，SREBP1基因與乳脂合成關(guān)系密切，但SREBP2基因與牛科物種中乳脂合成的研究也還很少。Bionaz等[61]基于對奶牛不同泌乳時(shí)期乳腺中54個(gè)與乳脂代謝基因的表達(dá)水平分析，構(gòu)建了乳脂代謝的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖，并提出SREBPs在泌乳過程乳脂代謝網(wǎng)絡(luò)中處于核心位置。通過對奶牛乳腺上皮細(xì)胞(dairy cows mammary epithelial cells，DCMECs)中SREBP1過表達(dá)和干擾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SREBP1是乳脂合成的正調(diào)控因子[62]。韓立強(qiáng)等[63]通過亞細(xì)胞定位發(fā)現(xiàn)，SREBP1蛋白主要存在于乳腺上皮細(xì)胞核中，也證實(shí)了SREBP1可激活脂肪合成有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。乙酰輔酶A合成酶2(acyl-CoA synthetase short chain family member 2，ACSS2)與脂肪酸合成有關(guān)。Xu等[64]研究表明，SREBP1可直接與山羊乳腺組織中ACSS2基因的SRE結(jié)合，調(diào)控ACSS2的表達(dá)，進(jìn)一步間接參與脂肪酸的合成。在另一項(xiàng)研究中，對奶山羊乳腺上皮細(xì)胞中SREBP1基因過表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)乳脂合成過程中多個(gè)相關(guān)基因表達(dá)顯著提高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)甘油三酯以及硬脂酸(C18∶0)與棕櫚酸(C16∶0)在奶山羊乳腺上皮細(xì)胞中的含量升高[65]。這兩項(xiàng)研究表明，SREBP1對山羊乳脂合成具有重要作用。YAO等[66]將山羊乳腺上皮細(xì)胞中的SREBP1基因過表達(dá)后發(fā)現(xiàn)硬脂酰輔酶A去飽和酶1(stearoyl-coenzyme A desaturase 1，SCD1)基因的活性增強(qiáng)，當(dāng)SREBP1基因被沉默后，這種增強(qiáng)作用就消失了；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SCD1啟動子區(qū)域的SRE和核因子Y結(jié)合位點(diǎn)缺失后，SREBP1不能使SCD1轉(zhuǎn)錄，表明在山羊乳腺細(xì)胞中，SREBP1可作用于SCD1來調(diào)節(jié)脂肪酸組成和甘油三酯合成，進(jìn)而調(diào)控乳脂合成。

以上研究揭示了在?？莆锓N中，SREBP1對乳脂代謝的核心調(diào)控作用。因此，進(jìn)一步研究SREBP1的遺傳變異，分析它們與牛科物種泌乳性狀的關(guān)聯(lián)，具有重要的理論和實(shí)際意義。在SREBP1多態(tài)性分析中，Nafikov等[67]鑒定了SREBP1基因的SNP g.13495T>C，可能與SREBP1基因H1單倍型對牛奶脂肪酸成分和產(chǎn)奶量有關(guān)。Rincon等[68]通過對5個(gè)群體的423頭荷斯坦奶牛，進(jìn)行SREBP1基因的編碼區(qū)和保守的非編碼區(qū)重測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SREBP1有6個(gè)SNP與乳脂性狀相關(guān)，它們分別位于19號染色體的第35670891位、35670607位、35671162位、35670811位、35683538位和35684196位，此外，在第14外顯子的第66位攜帶的C/C基因型可導(dǎo)致牛乳脂合成的減少。

5 問題與展望

以往研究結(jié)果表明，SREBPs基因在脂質(zhì)和膽固醇代謝中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。它影響牛科物種肌肉大理石評分、背膘厚、乳脂成分，也與?？莆锓N脂肪肝等疾病有一定的相關(guān)性。但當(dāng)前仍有一些問題亟待解決：SREBP2代償SREBP1的具體機(jī)制還不清楚；SREBPs作用及調(diào)控機(jī)制比較復(fù)雜，一些詳細(xì)的機(jī)制也不清楚；在?？莆锓N中SREBPs參與脂質(zhì)分解的研究比較少；SREBPs基因變異與體脂、泌乳性狀的關(guān)聯(lián)性在常見的家養(yǎng)牛科物種中所做的研究不多。因此，從分子水平，有必要深入研究?？莆锓NSREBPs的作用機(jī)制，尋找其重要的功能SNP位點(diǎn)，為?？萍倚篌w脂、泌乳性狀的調(diào)控機(jī)制的解析及遺傳選育奠定基礎(chǔ)。