阿卜杜薩拉木·玉蘇音 李國慶 汪洋 紀(jì)保超 曹力 阿斯哈爾江·買買提依明
全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty,TKA)被證明是治療晚期骨關(guān)節(jié)炎病人最有效的治療方法,我國2018 年和2019 年的初次TKA 手術(shù)量分別為27 萬余和37 萬余,年增長率為27.43%[1]。隨著TKA 需求量的增加,手術(shù)并發(fā)癥也不斷增多,在TKA 早期失敗的原因中,假體周圍感染(peripros?thetic joint infection,PJI)的比例最大(36.1%),成為術(shù)后行翻修術(shù)的主要原因[2]。預(yù)防PJI 發(fā)生的策略包括術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后三個階段,其中術(shù)前評估能早期篩查并識別高危病人及術(shù)前風(fēng)險因素。
在臨床上,C-反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)是評估膝骨關(guān)節(jié)炎病人術(shù)前是否處于隱匿性感染狀態(tài)和術(shù)后協(xié)助診斷PJI的常用炎癥指標(biāo)。膝骨關(guān)節(jié)炎病人術(shù)前CRP 和ESR 水平受感染、免疫、代謝等多種因素影響,對于有明顯誘因使CRP 和ESR升高的病人,臨床上一般建議暫緩手術(shù),先治療原發(fā)病或術(shù)中特殊處理、延長敏感抗生素使用時間等措施來減少術(shù)后PJI 的發(fā)生,但仍有病人不明原因出現(xiàn)CRP 和ESR 升高,使得臨床工作者無從下手,若行手術(shù)治療,可能增加術(shù)后發(fā)生PJI 的風(fēng)險,若延緩手術(shù),病人將長期受膝關(guān)節(jié)疼痛的折磨,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此了解術(shù)前不明原因的CRP 和ESR升高與TKA 術(shù)后早期PJI的相關(guān)性對提高初次TKA的安全性有重要的意義。
本研究通過回顧性分析2016年11月至2021年10 月在我院因膝骨關(guān)節(jié)炎行TKA 手術(shù)治療病人的臨床資料,評估術(shù)前不明原因的CRP和ESR升高與TKA 術(shù)后早期PJI 的相關(guān)性,并探討術(shù)前不明原因CRP和ESR升高的相關(guān)風(fēng)險因素。
納入標(biāo)準(zhǔn):①因膝骨關(guān)節(jié)炎行初次單側(cè)或雙側(cè)TKA 手術(shù)的病人;②病人病史記錄完整,包括病人基本信息、病史、合并癥、住院天數(shù)、抗生素使用情況等。
排除標(biāo)準(zhǔn):①自身免疫性疾病、代謝性疾病及既往激素服用史;②既往/目前局部關(guān)節(jié)感染,1個月以內(nèi)的尿路感染病史或合并全身其他系統(tǒng)感染性疾病病人;③3個月以內(nèi)的骨折或創(chuàng)傷病史;④合并惡性腫瘤或5 年內(nèi)的腫瘤相關(guān)手術(shù)史;⑤合并惡性心腦血管疾?。虎藜韧?個月內(nèi)手術(shù)史;⑦雙側(cè)膝關(guān)節(jié)分期手術(shù)病人,間隔少于3個月。
嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入882 例,男293 例,女589 例,年齡為(67.00±7.91)歲(43~98)歲。所有病人均要排除CRP、ESR 升高的明顯誘因。根據(jù)病人術(shù)前CRP和ESR水平,CRP>10 mg/L記為(+),CRP≤10 mg/L 記為(-);ESR>30 mm/h 記為(+),ESR≤30 mm/h 記為(-)。CRP 和ESR 均為陽性的44 例(5%)納入雙陽組,CRP(+)、ESR(-)的27 例(3%)納入CRP 陽性組,CRP(-)、ESR(+)的176 例(20%)納入ESR 陽性組,CRP 和ESR 均為陰性的635 例(72%)納入雙陰組。四組間性別、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和合并糖尿病的情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。
表1 四組病人的一般資料
每例均行胸部正位攝片、心電圖、尿常規(guī)及術(shù)前相關(guān)血液檢測,均體溫正常,無膝關(guān)節(jié)局部感染征象。所有病人入院后第一天采集靜脈血標(biāo)本獲取術(shù)前CRP和ESR水平,對ESR和CRP偏高者進(jìn)行全身感染灶的篩查,包括類風(fēng)濕因子、白細(xì)胞介素-6、D-二聚體、降鈣素原、腫瘤標(biāo)志物檢測等,復(fù)查肝腎功能、結(jié)核桿菌感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T?SPOT 試驗(yàn))、結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核桿菌痰培養(yǎng)、布魯氏桿菌檢測、血培養(yǎng)、血涂片檢查、局部膝關(guān)節(jié)CT和MRI檢查、局部膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)液檢測、全身骨顯像(ECT),均未出現(xiàn)陽性結(jié)果,排除所有引起CRP和ESR升高的誘因。
所有病人在我院關(guān)節(jié)外科按照標(biāo)準(zhǔn)入路行TKA 手術(shù)治療,每例切皮前半小時給予二代頭孢菌素0.75 g(若病人對頭孢菌素過敏,則給予克林霉素0.6 g),術(shù)中清除所有充血增生的滑膜,給予0.5%粘膜碘灌洗。不常規(guī)置換髕骨,術(shù)中不常規(guī)放置引流管。
術(shù)后靜脈給予二代頭孢菌素或克林霉素,使用時間為24 h(每12 h一次,每次0.75 g二代頭孢菌素或0.6 g 克林霉素)。根據(jù)術(shù)后90 d內(nèi)再入院以及電話和門診隨訪結(jié)果評估術(shù)后90 d內(nèi)是否發(fā)生PJI,診斷依據(jù)2014年美國肌肉骨骼感染協(xié)會(Musculoskel?etal Infection Society,MSIS)對急性PJI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。
應(yīng)用R 軟件(版本:4.0.3)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。經(jīng)過Shapiro?Wilk檢驗(yàn),住院天數(shù)、BMI、手術(shù)前后的CRP水平符合正態(tài)分布,采用單因素方差分析;而年齡、手術(shù)前后的ESR 水平不符合正態(tài)分布,采用Kruskal?Wallis H檢驗(yàn)。性別、合并癥、單雙側(cè)、感染率等計(jì)數(shù)資料的比較,采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan?Meier曲線評價術(shù)前CRP和ESR升高對PJI 發(fā)展的影響,采用Log Rank檢驗(yàn)評估累積PJI 發(fā)生率的差異。使用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)對CRP 和ESR 進(jìn)行相關(guān)性分析,并用散點(diǎn)圖比較離散數(shù)據(jù)。使用二元Logistic回歸分別對術(shù)前CRP 和ESR 升高危險因素進(jìn)行分析,再根據(jù)多因素分析篩選后的因素建立預(yù)測模型,繪制Nomogram 圖,用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)及曲線下面積(area under curve,AUC)來評價。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α值取雙側(cè)0.05。
術(shù)前,CRP 和ESR 升高病人247 例,其中CRP 和ESR同時雙倍升高(即CRP≥20 mg/L且ESR≥60 mm/h)的病人有10例,僅CRP雙倍升高者24例,僅ESR雙倍升高者20例。882例病人術(shù)前ESR和CRP水平分布情況詳見圖1;四組間術(shù)前、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月的CRP 和ESR 值比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,表2)。
表2 四組病人手術(shù)前后的CRP、ESR水平(±s)
表2 四組病人手術(shù)前后的CRP、ESR水平(±s)
組別雙陽組CRP陽性組ESR陽性組雙陰組P值例數(shù)44 27 176 635-CRP(mg/L)ESR(mm/h)術(shù)前30.22±7.58 17.07±4.69 4.83±0.39 3.39±0.15<0.001術(shù)后1個月27.68±7.38 12.44±2.58 5.19±0.94 4.81±0.60<0.001術(shù)后3個月22.56±7.58 16.28±3.86 4.97±0.49 3.68±0.16<0.001術(shù)前49.02±4.00 21.89±3.11 41.08±1.24 17.53±0.58<0.001術(shù)后1個月39.23±3.23 26.59±3.61 38.23±1.62 18.82±0.72<0.001術(shù)后3個月37.25±2.87 26.48±3.82 36.20±1.78 17.68±0.61<0.001
圖1 882例病人術(shù)前CRP、ESR水平分布散點(diǎn)圖(紅色顯示PJI病人術(shù)前ESR和CRP水平)
Spearman相關(guān)性分析顯示,膝骨關(guān)節(jié)炎病人術(shù)前CRP 和ESR 水平呈顯著相關(guān)性(r=0.380,P<0.001)。術(shù)前CRP 和ESR 值較高的病人,術(shù)后仍保持較高的CRP和ESR水平(圖2、3)。
圖2 四組間CRP值術(shù)前術(shù)后變化趨勢
圖3 四組間ESR值術(shù)前術(shù)后變化趨勢
隨訪期間,882 例中有14 例病人發(fā)生PJI,其中術(shù)前CRP和(或)ESR雙倍升高的病人占2例,PJI發(fā)生率為1.59%(14/882)。雙陽組PJI發(fā)生率為6.82%(3/44),CRP陽性組和ESR陽性組的PJI發(fā)生率分別為0(0/27)和2.27%(4/176),雙陰組PJI 發(fā)生率為1.10%(7/635),四組間術(shù)后90 d 內(nèi)的PJI 發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)。
Kaplan?Meier曲線分別顯示四組累計(jì)感染率(圖4),采用Log Rank檢驗(yàn)評估四組累積PJI發(fā)生率存在差異(P=0.021)。雙陽組術(shù)后1、3個月PJI發(fā)生率的累積風(fēng)險分別為2.27%(95%CI:0~6.58)、6.82%(95%CI:0~13.98);CRP 陽性組術(shù)后1、3 個月PJI 發(fā)生率的累積風(fēng)險均為0;ESR 陽性組術(shù)后1、3個月PJI發(fā)生率的累積風(fēng)險分別為1.14%(95%CI:0~2.69)和2.27%(95%CI:0.05~4.45);雙陰組術(shù)后1、3 個月PJI 發(fā)生率的累積風(fēng)險分別為0.47%(95%CI:0~0.75)和1.10%(95%CI:0.29~1.91)。
圖4 Kaplan?-Meier曲線顯示四組累積PJI發(fā)生率
14 例感染病例中,有9 例病人病原體培養(yǎng)陽性(7例細(xì)菌感染、2例真菌感染);5例病人細(xì)菌培養(yǎng)陰性,其中3 例存在與假體相通的竇道,其余2 例CRP與ESR較術(shù)前成倍增加,關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及多核比例升高,假體周圍組織病理學(xué)檢查呈陽性。
14 例感染病例中,7 例行雙側(cè)TKA(其中3 例術(shù)后僅出現(xiàn)單側(cè)關(guān)節(jié)的感染,對側(cè)未出現(xiàn)感染征象),7例行單側(cè)TKA。由于4例病人癥狀持續(xù)時間>4周,培養(yǎng)結(jié)果為陰性或非多重耐藥微生物,故行一期人工關(guān)節(jié)翻修術(shù);9 例行保留假體清創(chuàng)術(shù)(其中有1 例術(shù)后第8天復(fù)發(fā),行第二次保留假體清創(chuàng)術(shù));1例病人由于癥狀持續(xù)時間<2周,假體位置良好,故行靜脈藥物保守治療。所有病人感染控制并出院,隨訪期內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
通過二元Logistic回歸將年齡、BMI、性別(男=0,女=1)、高血壓(無=0,有=1)、糖尿?。o=0,有=1)、心臟疾病(無=0,有=1)、腦部疾?。o=0,有=1)、甲狀腺功能異常(無=0,有=1)作為自變量,CRP 和ESR 水平作為因變量,分別對CRP(表3)和ESR(表5)水平升高的風(fēng)險因素進(jìn)行分析,再經(jīng)Logistic多因素分析篩選后(表4、6),合并糖尿?。∣R=2.629,95%CI:1.535~4.502,P<0.001)和 高BMI(OR=2.575,95%CI:1.867~3.552,P<0.001)是CRP 水平升高的風(fēng)險因素;女性(OR=2.701,95%CI:1.810~4.031,P<0.001)、高BMI(OR=1.207,95%CI:2.435~3.942,P<0.001)和合并糖尿?。∣R=1.827,95%CI:1.218~2.739,P=0.004)是ESR水平升高的風(fēng)險因素。
表3 CRP水平升高影響因素的二元Logistic回歸分析結(jié)果
表4 CRP水平升高影響因素經(jīng)多因素分析篩選后的結(jié)果
表5 ESR水平升高影響因素的二元Logistic回歸分析結(jié)果
應(yīng)用R語言軟件,根據(jù)Logistic多因素分析篩選出的風(fēng)險因素建立預(yù)測CRP 升高風(fēng)險的Nomogram圖模型(圖5),對應(yīng)的總分即影響病人CRP 升高的風(fēng)險,其ROC 曲線下面積(AUC)為0.696(95%CI:0.55~0.84),模型預(yù)測能力良好(圖6)。同樣,根據(jù)Logistic多因素分析篩選出的風(fēng)險因素建立預(yù)測ESR 升高風(fēng)險的Nomogram 圖模型(圖7),對應(yīng)的總分即影響病人ESR升高的風(fēng)險,其ROC曲線下面積(AUC)為0.617(95%CI:0.46~0.77),模型預(yù)測能力良好(圖8)。
圖5 膝骨關(guān)節(jié)炎病人CRP 水平預(yù)測模型的Nomogram 圖。兩項(xiàng)危險因素中,BMI=42 為100 分,BMI=20 為0 分;有糖尿?。?)為28 分,無糖尿病(0)為0分
圖6 評估Nomogram(CRP)預(yù)測能力的ROC曲線
圖7 膝骨關(guān)節(jié)炎病人ESR 水平預(yù)測模型的Nomogram 圖。三項(xiàng)危險因素中,女性(1)為24分,男性(0)為0分;BMI=42為100分,BMI=20為0分;有糖尿病(1)為15分,無糖尿?。?)為0分
圖8 評估Nomogram(ESR)預(yù)測能力的ROC曲線
表6 ESR水平升高影響因素經(jīng)多因素分析篩選后的結(jié)果
本研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)膝骨關(guān)節(jié)炎病人中的CRP和ESR 在正常范圍內(nèi),僅28.00%(247/882)病人出現(xiàn)不明原因的CRP 或ESR 異常,CRP 和(或)ESR 出現(xiàn)升高的病人中出現(xiàn)CRP 和ESR 都升高的病人占17.81%,僅CRP或ESR升高的病人分別占10.93%和71.26%。在2013 年AAOS 會議上的一篇摘要上作者發(fā)現(xiàn)在94 例術(shù)前CRP 和ESR 升高的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人中,不明原因CRP和ESR升高的病人分別占26.9%和38.5%[4]。Xu 等[5]研究的140 例病人中CRP和ESR都升高或其中有一項(xiàng)升高的病人分別占22.86%和77.14%。Feldman等[6]通過一項(xiàng)對1 753人的研究中發(fā)現(xiàn)有12%的人出現(xiàn)CRP 和ESR 不一致的情況(CRP和ESR其中有一項(xiàng)升高)。我們認(rèn)為不同地區(qū)、不同人群及合并疾病分布的不同,可能導(dǎo)致該數(shù)據(jù)分布上的差異。
目前關(guān)于不明原因CRP 和ESR 升高是否足以影響術(shù)后PJI的發(fā)生,缺乏共識和可靠的臨床證據(jù),本研究結(jié)果提示術(shù)前不明原因的CRP 和ESR 升高增加TKA 術(shù)后90 d 內(nèi)發(fā)生PJI 的風(fēng)險(P=0.022),其中術(shù)前不明原因CRP 和/或ESR 升高的247 例病人中出現(xiàn)7例感染。Xu等[5]在排除明顯感染誘因也發(fā)現(xiàn)術(shù)前CRP 和ESR 都升高的膝骨關(guān)節(jié)炎病人的術(shù)后PJI 發(fā)生率是顯著升高的(12.5%,4/32),且術(shù)前CRP 和ESR 的升高與術(shù)后PJI 發(fā)生是有相關(guān)性的(HR:15.8,95%CI:2.57~96.7,P=0.003)。這與我們研究結(jié)果相似,但PJI發(fā)生率較高,可能與其隨訪時間較長有關(guān);同時本研究中所有病人均在術(shù)中進(jìn)行增生滑膜的徹底清除和0.5%粘膜碘灌洗,可能會導(dǎo)致出現(xiàn)較低的PJI 發(fā)生率。然而Godoy 等[7]發(fā)現(xiàn)術(shù)前CRP 水平(P=0.500 5)和ESR(P=0.161 0)水平與TKA 術(shù)后90 d 內(nèi)的PJI 發(fā)生無相關(guān)性,但他們是以CRP>8.3 mg/L,ESR>21 mm/h 作為升高的標(biāo)準(zhǔn),未免會降低與正常組的差異性。Pfitzner等[8]通過回顧性比較25例感染病人和25例對照組病人術(shù)前CRP和ESR水平,發(fā)現(xiàn)感染組術(shù)前CRP水平(13~25 mg/L)較對照組(4~7 mg/L)高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且該研究中的感染病人并非是術(shù)后90 d內(nèi)感染的,此外Godoy 等[7]和Pfitzner 等[8]的研究對象不僅僅是骨關(guān)節(jié)炎病人,而且未排除CRP和ESR升高的明顯術(shù)前誘因。
本研究根據(jù)病人術(shù)前CRP 和ESR 水平,以CRP>10 mg/L,ESR>30 mm/h,作為分組依據(jù)及升高的標(biāo)準(zhǔn),并得出四組間術(shù)后90 d 內(nèi)的PJI 發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.022),且雙陽組和ESR 陽性的PJI 發(fā)生率明顯高于雙陰組和CRP 陽性組,組間比較,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),故對于雙陽組和ESR陽性的病人,我們建議暫緩手術(shù)。但是真正臨床工作上常常以是否超過正常值兩倍進(jìn)行判斷,本研究中術(shù)前CRP 和ESR 都雙倍升高的10 例病人中術(shù)后90 d 內(nèi)未出現(xiàn)感染;有2 例術(shù)前僅CRP 雙倍升高的病人術(shù)后出現(xiàn)感染。因臨床上不明原因升高的病例數(shù)有限,故本研究未對CRP 和(或)ESR 升高與成倍升高的病人進(jìn)行進(jìn)一步的分組和分析。
本研究通過二元Logistic 回歸分別對CRP 和ESR水平升高的風(fēng)險因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),合并糖尿?。≒<0.001)和高BMI(P<0.001)是CRP 水平升高的風(fēng)險因素;女性(P<0.001)、高BMI(P<0.001)和合并糖尿?。≒=0.004)是ESR水平升高的風(fēng)險因素。既往有眾多文獻(xiàn)表明性別和種族[9?10]、年齡[11]、BMI[12?14]、內(nèi)科合并疾?。?5?16]、既往關(guān)節(jié)腔穿刺病史[17?18]、長期吸煙病史[19],甚至骨關(guān)節(jié)炎不同分期、疼痛[20]、關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)[21?22]及肌力的改變[23]在不同程度上影響著病人CRP 和ESR 水平。其中女性內(nèi)分泌功能的不穩(wěn)定、動脈粥樣硬化、動脈斑塊組成、肥胖及局部注射引起的慢性炎癥狀態(tài)是被多數(shù)人接受的原因。本研究因?qū)﹄p陽組病人均行關(guān)節(jié)穿刺,以便排除感染,故未將該因素納入變量之中。
當(dāng)CRP和ESR升高超過閾值時,目前的標(biāo)準(zhǔn)沒有考慮到病人的性別、種族、年齡、BMI、合并癥以及臨床病史所造成的CRP 和ESR 基線值的不同,在2013年AAOS會議上的一篇摘要上表明術(shù)前ESR和CRP水平能否作為行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的有效預(yù)測工具,則必須首先確定它們的基線值,因?yàn)閭€別病人所攜帶的合并癥可能對炎癥標(biāo)記物基線水平產(chǎn)生影響[4]。Lee 等[24]對骨關(guān)節(jié)炎病人術(shù)前無明顯感染誘因CRP升高與CRP正常病人的比較中發(fā)現(xiàn),無論行單側(cè)和雙側(cè)TKA,兩組術(shù)后的CRP和ESR平均峰值相似。但是術(shù)后2 個月時,CRP 升高組較CRP 正常的組,其CRP 和ESR 保持較高水平,這與我們研究結(jié)果相似,在本研究中CRP和ESR升高組病人術(shù)后1 個月和術(shù)后3 個月CRP 和ESR 水平仍保持較高的水平,兩組病人術(shù)后1個月(P<0.001)和術(shù)后3個月(P<0.001)CRP 和ESR 水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。我們認(rèn)為術(shù)前CRP 和ESR 的基線值升高會影響術(shù)后CRP和ESR的時間變化模式,故對于此類病人是否需要調(diào)整和優(yōu)化其CRP和ESR具體閾值,因此來保證CRP 和ESR 在這類病人在術(shù)前評估和術(shù)后診斷PJI時的可靠性,這需要我們進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
①本文為回顧性研究,某些偏倚無法避免,如術(shù)前口服抗生素使用情況、既往吸煙史、關(guān)節(jié)穿刺病史等信息未記錄或記錄不準(zhǔn)確,可能會影響結(jié)果;②應(yīng)在手術(shù)前后動態(tài)檢測ESR和CRP水平變化,僅憑術(shù)前單次檢測的ESR 和CRP 值并不能很好預(yù)測術(shù)后感染的發(fā)生;③當(dāng)前用的PJI 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷率不是100%,可能出現(xiàn)漏診;④本研究中CRP 陽性組術(shù)后未出現(xiàn)感染,我們?nèi)孕枰龃髽颖玖浚垣@取更可靠的研究結(jié)果。
在排除CRP和ESR升高的明顯誘因,膝骨關(guān)節(jié)炎病人術(shù)前不明原因CRP 和ESR 升高增加TKA 術(shù)后早期的感染的風(fēng)險,同時術(shù)后PJI 發(fā)生的影響因素較多,不能單獨(dú)應(yīng)用術(shù)前CRP和ESR值的高低來評估初次TKA 術(shù)的安全性,對于不明原因CRP 和ESR 水平升高的膝骨關(guān)節(jié)炎病人,應(yīng)結(jié)合性別、BMI、是否合并糖尿病,最后確定能否進(jìn)行手術(shù),是否需要圍術(shù)期的額外治療來預(yù)防和降低PJI的發(fā)生。