陳鈴, 梁雁, 張建興, 陳欣欣, 唐恬恬, 劉曉琳

廣東省中醫(yī)院超聲科(廣東廣州 510120)

乳腺癌為受激素受體調(diào)控的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，可分為不同的分子亞型，其分子生物學因素決定其生物學行為、組織病理學改變、治療方案的選擇及預后，也影響影像學表現(xiàn)[1-3]。自動乳腺超聲成像系統(tǒng)(automated breast ultrasound system，ABUS)是新型三維立體超聲檢查系統(tǒng)，可獲得全乳的矢狀面和特有的大冠狀面圖像，實現(xiàn)檢查與讀圖診斷分離，克服了手持式常規(guī)超聲(hand-held ultrasound，HHUS)缺乏標準化、成像面積小、高度的操作醫(yī)生依賴等缺陷，在女性致密型乳腺的乳腺癌篩查、診斷中具有重要的臨床價值和應(yīng)用前景[4-8]。目前有研究表明超聲特征邊緣、微鈣化以及ABUS冠狀面特征“匯聚征”與分子亞型具有一定的相關(guān)性，但并無統(tǒng)一的結(jié)論，ABUS是否可以區(qū)別乳腺癌的不同分子亞型目前尚不確切[2，4-5，9-10]。本研究擬通過探討不同分子亞型乳腺癌ABUS聲像圖特征，研究ABUS冠狀面特征是否可以作為成像生物標志物來區(qū)分乳腺癌的分子亞型，為進一步了解乳腺癌的完整的生物學特性提供更多的影像學依據(jù)，有助于臨床醫(yī)生對乳腺癌患者術(shù)前治療方案的規(guī)劃和預后評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2021年6月于廣東省中醫(yī)院乳腺外科住院行手術(shù)切除或粗針穿刺病理證實為乳腺癌的患者138例，共154個癌癥進行回顧性研究，所有癌灶均進行組織病理及免疫組化檢查。所有病例均于術(shù)前1周內(nèi)行HHUS和ABUS檢查，進行ACR US-BI-RADS?分類。均為女性，年齡29～82歲，平均(49.6±10.3)歲。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會批準(廣東省中醫(yī)院倫理委員會BE2019-008-01)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 ABUS掃查 用GE Invenia ABUS超聲診斷系統(tǒng)。檢查者常規(guī)采取仰臥位。所有容積數(shù)據(jù)由寬頻6～14 MHz寬頻探頭自動獲取。每側(cè)乳腺常規(guī)完成3個標準方位的自動掃查(前后位、內(nèi)側(cè)位、外側(cè)位)，對乳房體積較大者根據(jù)需要增加其他方位掃查。乳腺ABUS掃查由2位接受ABUS操作規(guī)范化培訓并取得證書，具有1年以上ABUS操作經(jīng)驗的技師完成；全部圖像分析由2位10年以上工作經(jīng)驗的乳腺超聲亞專業(yè)組醫(yī)生完成，用ACR US-BI-RADS?分類的標準化描述術(shù)語描述乳腺腫塊的各種信息(形態(tài)、大小、邊緣、鈣化、后方回聲、冠狀面特征匯聚征等)。冠狀面匯聚征[4-7]定義：在冠狀面上呈現(xiàn)為中央低回聲，周圍呈放射狀的中高回聲的特征性征象，見圖1。

注：A：左乳12點及2點腫塊，ABUS冠狀面匯聚征；B：左乳12點腫塊軸位聲像圖；C：左乳2點腫塊軸位聲像圖。病理：浸潤性小葉癌，Luminal A型

1.2.2 乳腺癌免疫組化分析 2013 年 St Gallen會議專家共識[11-12]，依據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)及核增殖標志物Ki-67的結(jié)果，將乳腺癌分為4個類型，即Luminal A型[ER、PR和(或)PR陽性，HER2陰性且Ki-67低表達]、Luminal B型[ER 和(或)PR陽性，HER2陽性或HER2陰性而Ki-67高表達]、三陰性型(ER、PR、HER2均陰性)和HER2過表達型(ER和PR陰性，HER2陽性)。Ki-67表達水平<14%為低表達；≥14%為高表達。HER2的判斷標準：“-”和“+”判定為陰性，“+++”判定為陽性，“++”根據(jù)FISH 試驗進一步檢驗基因有無擴增，無擴增判定為陰性，有擴增則判定為陽性。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布資料兩兩比較采用均數(shù)±標準差表示，行t檢驗。不同分子亞型乳腺癌之間超聲征象的比較用Fisher確切概率法或2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 乳腺浸潤性癌病灶154個：浸潤性導管癌(非特殊類型)130個，黏液癌4個，浸潤性小葉癌7個，乳頭狀癌3個，化生性癌1個，具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤性癌2個，混合性乳腺癌7個。

2.2 乳腺癌4種分子亞型的例數(shù) Luminal A型60例(36.6%)、Luminal B型53例(34.4%)、三陰性型18例(11.7%)、HER2過表達型23例(14.9%)。

2.3 乳腺癌不同分子亞型的超聲征象的比較 在154個乳腺癌病灶的ABUS超聲征象中，邊緣不光整、ABUS冠狀面匯聚征在不同分子亞型中的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而形態(tài)、內(nèi)部回聲、生長方式、微鈣化、后方回聲在各組間無顯著差異(P>0.05)。Luminal A型(65.0%)較Luminal B型、三陰性及HER2過表達型(50.9%、38.9%、30.4%)更易出現(xiàn)匯聚征。而微鈣化在Luminal A型、Luminal B型、三陰性型、HER2過表達型中出現(xiàn)的分別為：48.3%、58.5%、44.4%、60.9%。ABUS超聲征象在乳腺癌不同分子亞型中的表現(xiàn)，見表1。

表1 乳腺癌不同分子亞型中的ABUS超聲征象的比較 例

3 討論

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，2020年女性乳腺癌新發(fā)的病例超過230萬，首次超過肺癌，也是全球女性死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步及醫(yī)學影像學的發(fā)展，浸潤性乳腺癌有所減少，但乳腺癌的發(fā)病率仍逐年上升。乳腺癌的5年生存率與疾病的分期密切相關(guān)。早期發(fā)現(xiàn)、早期治療乳腺癌有助于提高臨床治療療效以及患者的生存質(zhì)量。目前乳腺癌診斷的影像學檢查方法主要包括乳腺常規(guī)超聲、乳腺X線攝影(mammography，MG)和乳腺核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。手持式乳腺常規(guī)超聲應(yīng)用廣泛，在乳腺疾病的診斷、隨訪中具有重要作用，但特異性相對較低，耗時較長。ABUS給乳腺癌的診斷帶來全方位的技術(shù)革新，可自動進行乳腺掃查，自動三維重建，成像速度快、圖像分辨率高、可重復性高，可多平面多角度反復觀察，能為乳腺癌的診斷提供更多的信息。歐洲進行的無癥狀乳腺癌篩查的研究中指出[7]，在MG中增加ABUS，可提高乳腺癌的檢出率。在一項針對中國女性乳腺癌的多中心研究則指出[13]，ABUS和MG的檢出率相似(分別為78.6%和78.9%)，但ABUS的敏感度和特異度均高于MG；同時，乳腺ABUS的假陰性率較MG要低得多(分別為17.0%和27.5%)；ABUS診斷BI-RADS 4-5類的患者中，78.6%為乳腺癌或癌前病變，比乳腺常規(guī)超聲高7.2%。

ABUS較手持式常規(guī)超聲能更好地識別微鈣化和特有的冠狀面匯聚征[4]。ABUS冠狀面匯聚征，也稱為太陽征或火山口征，為自動乳腺超聲成像系統(tǒng)冠狀面特有的征象，對乳腺惡性病變的診斷具有較高的準確性和特異性[4，6-7]，其病理基礎(chǔ)在于癌細胞向周圍組織浸潤性生長，引起腫塊周圍的結(jié)締組織增生，牽拉周圍組織產(chǎn)生扭曲和變形所致。Athina等[14]指出，ABUS在檢測結(jié)構(gòu)扭曲方面優(yōu)于手持式常規(guī)超聲，因為結(jié)構(gòu)扭曲在冠狀面表現(xiàn)為匯聚征，可支持乳腺X線攝影檢查發(fā)現(xiàn)的女性致密性乳房的非鈣化癌。但是，仍需要注意的是冠狀面匯聚征也可出現(xiàn)在乳腺良性病變，如硬化性腺病、放射狀瘢痕、術(shù)后瘢痕等，在術(shù)前診斷時要注意鑒別。

ER、PR、HER2和Ki-67進行分子分型已經(jīng)成為了指導乳腺癌臨床治療、判斷預后、預測腫瘤治療反應(yīng)的重要指標[11-12]。張一丹等[9]研究指出，不同分子亞型乳腺癌的自動乳腺超聲冠狀面圖像特征具有一定特異性，匯聚征在 Luminal A 型最常見(43.7%)，三陰型更容易出現(xiàn)清晰的邊界(27.8%)。另有研究指出[5]，Luminal A型較Luminal B具有更顯著的匯聚征，而匯聚征在HER2過表達型、三陰性型較少出現(xiàn)。在本次研究中，Luminal A型(65.0%)較Luminal B型、三陰性及HER2過表達型(50.9%、38.9%、30.4%)更易出現(xiàn)匯聚征，與既往的研究[4，9-10]結(jié)論相似。冠狀面匯聚征與較小的腫瘤體積，比較表淺，較低的組織學級別有關(guān)[14-15]，提示腫瘤具有較好的預后。原因在于低級別的較小的惡性腫瘤往往具有較低的有絲分裂率，有足夠的時間誘導基質(zhì)反應(yīng)，引起更明顯的結(jié)締組織增生[16]。以上表明，冠狀面匯聚征往往更多為Luminal型，即激素依賴型，提示具備此兩種超聲征象的乳腺癌侵襲程度較低，預后較好。

微鈣化為直徑小于1 mm的點狀強回聲，為癌細胞營養(yǎng)不良，發(fā)生變性、壞死所引起的鈣鹽顆粒沉積，可呈團簇狀。腫瘤局部壞死細胞越多，微鈣化的發(fā)生率則越高。有研究指出[17]，HER2過表達型與微鈣化呈正相關(guān)；ER和PR陽性與低組織學分級、低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和較小的腫瘤相關(guān)；而三陰性乳腺癌出現(xiàn)后方回聲衰減及微鈣化的百分比最低。另有研究認為[15]，微鈣化在 Luminal B型和HER2過度表達型中所占比例較多(69.4%、77.3%)。本次研究中，HER2過表達型中微鈣化的百分比(60.9%)高于另外三種分子亞型，與文獻報道[2，9]一致。

三陰性乳腺癌多見于年輕女性，容易復發(fā)轉(zhuǎn)移，對內(nèi)分泌治療及分子靶向治療均不敏感，預后差，且部分超聲表現(xiàn)似良性腫瘤，容易被超聲醫(yī)生低估[9，15]。與非三陰性乳腺癌對比，部分三陰性乳腺癌超聲聲像圖表現(xiàn)為微小分葉的極低回聲腫塊[15]，匯聚征及邊緣毛刺較少出現(xiàn)。在此次研究中，三陰性乳腺癌均表現(xiàn)為實性低回聲或極低回聲，微鈣化與其他分子亞型相比最少出現(xiàn)，有望作為鑒別三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌的一項無創(chuàng)性的影像學參考指標。

綜上所述，乳腺癌超聲征象邊緣不光整、ABUS冠狀面匯聚征與分子亞型具有一定的相關(guān)性，乳腺癌ABUS冠狀面匯聚征與Luminal A型、Luminal B型有關(guān)。本次研究的不足之處：回顧性資料存在一些選擇性的偏頗；三陰性型和HER2過表達型的樣本量比較少，需要補充樣本進行進一步研究；病理組織的獲得是通過手術(shù)以及穿刺活檢，穿刺活檢由于取得組織的局限性，并不能與術(shù)后組織學病理等同，可能存在一定的偏差。

利益相關(guān)聲明：本文作者聲明不存在任何與本論文相關(guān)的利益沖突。

作者貢獻說明：陳鈴：論文構(gòu)思、ABUS圖像讀圖、撰寫論文；梁雁、陳欣欣：文獻檢索、臨床數(shù)據(jù)收集及整理；張建興：發(fā)現(xiàn)問題、提出意見；唐恬恬：病例和圖片篩選；劉曉琳：統(tǒng)計分析。