饒 嬈，張路芹，2，舒 山，余亞運(yùn)，汪世靖，董健健，程 楠，徐陳陳，韓永升，3

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

Wilson病(Wilson’s disease，WD)是ATP7B基因缺陷導(dǎo)致的可治性常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為(1.5～3)/10萬(wàn)[1]。18%～68%的WD患者因神經(jīng)精神癥狀而被確診[2]。未經(jīng)治療的WD患者死亡率為5.0%～6.1%，其主要致死原因?yàn)閲?yán)重的神經(jīng)精神癥狀[3]。WD的早期診斷和適當(dāng)?shù)尿?qū)銅治療一般會(huì)顯著改善病情，但對(duì)已存在嚴(yán)重神經(jīng)癥狀患者改善欠佳，預(yù)后較差。安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院在臨床工作中創(chuàng)立了通腑養(yǎng)髓方，該方在改善WD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面取得了良好療效?，F(xiàn)對(duì)就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院采用通腑養(yǎng)髓方治療的58例WD患者進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳學(xué)組制定的《中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》[4]診斷WD。①神經(jīng)和(或)精神癥狀；②原因不明的肝臟損害；③血清銅藍(lán)蛋白降低和(或)24 h尿銅升高；④角膜K-F環(huán)陽(yáng)性；⑤經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定，患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合①③④項(xiàng)，或符合②③④項(xiàng)，或符合①⑤項(xiàng)，或符合②⑤項(xiàng)，即可確診為WD。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合WD診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在一定程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；②意識(shí)清楚，能配合完成研究；③病歷資料完整；④有明確的隨訪日期；⑤患者或者其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)；②年齡大于60歲；③有嚴(yán)重的腦、肝、心、肺、腎、血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或者惡性腫瘤；④有嚴(yán)重精神癥狀和(或)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者；⑤拒絕參與該研究者。患者因任何原因退出時(shí)，需進(jìn)行詳細(xì)情況調(diào)查，記錄原因。

1.4 一般資料 本研究將2019年1月至2021年7月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院的58例WD患者隨機(jī)分為治療組(28例)和對(duì)照組(30例)，隨訪至2021年10月。治療組男15例，女13例，年齡8～47歲，平均年齡(25.96±11.45)歲。對(duì)照組男20例，女10例；年齡9～47歲，平均年齡(25.57±11.70)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=1.038，P=0.308；年齡：t=0.128，P=0.898)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 兩組患者均接受西醫(yī)常規(guī)治療，主要包括驅(qū)銅藥物治療(靜脈滴注二巰丙磺酸鈉，按照每日20 mg/kg用量治療，每日1次，連續(xù)治療6 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程)，震顫、肌張力障礙、手足徐動(dòng)癥、舞蹈樣動(dòng)作、精神障礙等的對(duì)癥治療(根據(jù)患者病情需要，酌情給予鹽酸苯海索、金剛烷胺、氯硝西泮、喹硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平、舍曲林、西酞普蘭和氟西汀等，根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量)，同時(shí)予以保肝及神經(jīng)保護(hù)治療。

2.1.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服通腑養(yǎng)髓方[魚腥草、山茱萸各30 g，澤瀉24 g，大黃(后下)、黃連、莪術(shù)、姜黃、芍藥各20 g，三七3 g]，水煎，共200 mL，分早晚兩次口服。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 肝臟癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和精神癥狀觀察 采用國(guó)際上通用的中文版統(tǒng)一肝豆?fàn)詈俗冃栽u(píng)分量表(united Wilson’s disease rating scale，UWDRS)[5-7]進(jìn)行評(píng)分。UWDRS由55個(gè)條目組成，分為3個(gè)子量表，每個(gè)子量表分別有27、9、19個(gè)條目。UWDRS第Ⅰ部分(UWDRS Ⅰ)為神經(jīng)癥狀評(píng)分(總分為208分)；第Ⅱ部分(UWDRS Ⅱ)為肝臟癥狀評(píng)分(總分為36分)；第Ⅲ部分(UWDRS Ⅲ)為精神癥狀評(píng)分(總分為76分)。根據(jù)相應(yīng)癥狀的有無(wú)及輕重程度不同，UWDRS采用5級(jí)標(biāo)度法，即5級(jí)有序分類變量，應(yīng)答分為0～4分，對(duì)應(yīng)的癥狀由輕到重。于治療前及治療4周末分別對(duì)全部患者進(jìn)行評(píng)分。標(biāo)準(zhǔn)分=[(實(shí)際得分-該方面的可能最低得分)/(該方面的可能最高得分-該方面的可能最低得分)]×100，使各維度分?jǐn)?shù)均為0～100分。由2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師進(jìn)行UWDRS評(píng)分。

2.2.2 基于Goldstein分級(jí)的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用楊任民改良的Goldstein分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]。0級(jí)：無(wú)明顯癥狀及體征；Ⅰ級(jí)：極輕微震顫、肌僵直，但尚能正常工作、學(xué)習(xí)；Ⅱ級(jí)：輕至中度震顫、肌僵直，緊張時(shí)加重，或輕至中度肝大、脾大，肝功能輕度損害，尚能自理簡(jiǎn)單日常生活；Ⅲ級(jí)：中度震顫或輕至中度扭轉(zhuǎn)痙攣，輕中度腹水和(或)黃疸，肝功能中度損害，需別人部分協(xié)助生活；Ⅳ級(jí)：高度震顫或嚴(yán)重扭轉(zhuǎn)痙攣，高度腹水和(或)黃疸，肝功能高度損害，完全需別人幫助才能臥床生活。療效判斷：臨床痊愈，治療后Goldstein分級(jí)為0級(jí)；顯效，治療后Goldstein分級(jí)為Ⅰ級(jí)，或癥狀改善2級(jí)以上者；有效，治療后Goldstein分級(jí)為Ⅱ級(jí)，或癥狀改善1級(jí)以上者；無(wú)效：治療后改善不足1級(jí)，或癥狀不能達(dá)到Ⅱ級(jí)，或癥狀反而加重，或死亡者。

2.2.3 肝功能測(cè)定 于清晨空腹?fàn)顟B(tài)采集靜脈血，送至安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院化驗(yàn)室檢查兩組患者治療前后總膽汁酸、總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白水平。

2.2.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用日常生活能力(activities of daily living，ADL)量表[9]評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量。包括進(jìn)食、沐浴、修飾、穿衣、大便控制、小便控制、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯10項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)10分，滿分100分。結(jié)果分為3個(gè)等級(jí)：60～100分，能獨(dú)立完成日常活動(dòng)，輕度功能障礙，生活基本自理；41～60分，有中度功能障礙，生活需要幫助；≤40分，有重度功能障礙，生活完全依賴他人幫助。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后UWDRS評(píng)分比較 兩組患者治療前UWDRS Ⅰ部分、Ⅱ部分、Ⅲ部分總分及UWDRS總分、標(biāo)準(zhǔn)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末治療組患者UWDRS Ⅰ部分、Ⅲ部分總分及UWDRS總分、標(biāo)準(zhǔn)分均顯著降低(P<0.05)，治療4周末對(duì)照組患者UWDRS Ⅰ部分、Ⅲ部分總分及UWDRS總分、標(biāo)準(zhǔn)分均呈降低趨勢(shì)(P>0.05)。治療組UWDRS Ⅰ部分、Ⅲ部分總分及UWDRS總分、標(biāo)準(zhǔn)分降低程度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后UWDRS評(píng)分比較

3.2 兩組基于Goldstein分級(jí)的臨床療效比較 兩組基于Goldstein 分級(jí)的臨床療效分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組基于Goldstein分級(jí)的臨床療效比較

3.3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 對(duì)照組治療前總膽汁酸異常16例，治療后異常14例，復(fù)常率為12.5%；治療組治療前總膽汁酸異常9例，治療后異常2例，復(fù)常率為77.78%。兩組總膽汁酸復(fù)常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2檢驗(yàn)精確概率法，P=0.002)。對(duì)照組總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白復(fù)常率分別為16.67%、83.33%、50%，治療組分別為50%、100%、100%。兩組總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白復(fù)常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2檢驗(yàn)精確概率法，P>0.05)。對(duì)照組治療前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常3例，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常1例，治療后分別為4、2例，治療組治療前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常2例，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常3例，治療后分別為1、3例。

3.4 兩組患者治療前后ADL評(píng)分比較 治療4周末，兩組患者ADL評(píng)分均較治療前呈升高趨勢(shì)(P>0.05)，治療組治療后ADL評(píng)分升高程度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后ADL評(píng)分比較

4 討論

WD為銅代謝障礙所致的遺傳病，神經(jīng)、精神癥狀多見于20～30歲起病的患者，包括震顫、肌張力障礙、帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)和舞蹈癥[2]，由于肝外銅毒性導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，腦組織和腦脊液中的銅彌漫性增加導(dǎo)致血腦屏障功能破壞和脫髓鞘病變[10]。

目前西醫(yī)對(duì)WD治療的總體目標(biāo)是通過(guò)平衡銅離子來(lái)建立正常的銅穩(wěn)態(tài)[11]，而對(duì)整體癥狀的改善并無(wú)特異性的藥物。中西醫(yī)結(jié)合療法治療WD的療效顯著優(yōu)于單用西藥治療[12]。

安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院根據(jù)WD患者早期銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱，中后期虛實(shí)夾雜以致肝腎不足、氣血虧虛的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)創(chuàng)立了通腑養(yǎng)髓方。本方重用大黃、黃連，共為君藥。大黃味苦、性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，能蕩滌腸胃、推陳致新，另本品苦降，能使上炎之火下泄，具有較好的活血逐瘀通經(jīng)作用。黃連大苦大寒，歸心、胃、肝、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效。二者相伍，可使?jié)駸崆寤⒛c腑通暢、瘀熱消散。莪術(shù)味辛、苦，性溫，歸肝、脾經(jīng)，具有行氣破血、消積止痛等功效。姜黃味辛苦、性溫，入脾、肝經(jīng)，能行氣破瘀、通經(jīng)止痛。二者助大黃活血化瘀、散結(jié)通腑。魚腥草味辛，性寒涼，歸肺經(jīng)，能清熱解毒、利尿除濕，助大黃、黃連解毒化濕。此三者共為臣藥。三七性溫、味辛，入肝經(jīng)血分，功善止血，又能祛瘀，有止血不留瘀、化瘀不傷正的特點(diǎn)，佐助大黃、莪術(shù)、姜黃破血消積。澤瀉甘、寒，入腎、膀胱經(jīng)，可利水、滲濕、泄熱，能“利小便以實(shí)大便”，佐助黃連清熱燥濕。白芍味甘、苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)功效，與姜黃同用，共奏舒筋止痛之效。山茱萸味酸澀、性微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎、收澀固脫等功效，與白芍合用共奏養(yǎng)陰生津、補(bǔ)腎益髓之功；且二者均入肝經(jīng)，可引諸藥作用于肝，充分發(fā)揮清熱排毒、通腑化濕、化瘀養(yǎng)髓之效，是為使藥。方中大黃、黃連、莪術(shù)、姜黃、魚腥草、澤瀉，具有清熱解毒、通腑利濕的功效，有一定的排銅作用，加芍藥、山茱萸、三七等活血養(yǎng)髓之品，全方共奏清熱化濕解毒、利尿通腑化瘀之效，故名“通腑養(yǎng)髓”方。

本研究結(jié)果顯示，WD患者經(jīng)通腑養(yǎng)髓方治療后，UWDRS神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分、精神系統(tǒng)評(píng)分及總分/標(biāo)準(zhǔn)分均明顯改善，且精神系統(tǒng)評(píng)分亦低于對(duì)照組，提示通腑養(yǎng)髓方改善患者神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的療效明顯；治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；治療4周末，治療組總膽汁酸水平降低，提示通腑養(yǎng)髓方可改善部分肝臟功能；治療4周末，治療組ADL量表評(píng)分呈升高趨勢(shì)，提示患者生活自理能力改善，但改善并不明顯，表明通腑養(yǎng)髓方在改善腦型患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面取得了一定療效。

本研究結(jié)果表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通腑養(yǎng)髓方治療4周后，可明顯改善患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神癥狀、肝臟損傷癥狀，優(yōu)于單純西醫(yī)治療。結(jié)果提示在驅(qū)銅藥物治療及對(duì)癥治療、保肝及神經(jīng)保護(hù)等治療的基礎(chǔ)上加用通腑養(yǎng)髓方可取得較好的療效。但此次研究樣本數(shù)較少，且為單中心研究，筆者后期將繼續(xù)完善研究方法，采用多中心、大樣本臨床試驗(yàn)對(duì)通腑養(yǎng)髓方的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。