陳健祺 綜述 劉冬，林浩添 審校

(1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院，廣州 510080；2.中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼科視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060)

近年來，隨著人口老齡化以及用眼方式的改變，干眼、青光眼、黃斑變性以及糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼部疾病的發(fā)病率持續(xù)升高[1]，導(dǎo)致眼科藥物的市場(chǎng)需求持續(xù)增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球眼科藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)速度是整個(gè)制藥行業(yè)的2.5倍[2]。然而，目前新藥研發(fā)面臨著“周期長(zhǎng)、成本高、成功率低”的三重困境。IQVIA等機(jī)構(gòu)發(fā)布的報(bào)告[3]指出：2018年一款新藥研發(fā)平均周期達(dá)12.5年，平均成本達(dá)26億美元，平均成功率僅為11.4%。鑒于眼的生理結(jié)構(gòu)精密復(fù)雜，且存在淚液稀釋、血液流動(dòng)、淋巴清除和血眼屏障等屏障系統(tǒng)，眼科藥物研發(fā)面臨著更大的挑戰(zhàn)。盡管近年來出現(xiàn)了以雷珠單抗為代表的新一代抗VEGF藥物作為亮點(diǎn)，但眼科藥物的開發(fā)仍長(zhǎng)期缺乏創(chuàng)新[4]。以抗青光眼藥物為例，作為眼科制劑市場(chǎng)的主導(dǎo)力量，自1996年拉坦前列素推出之后，再無新的抗青光眼藥物上市[2]。由此可見，亟需新的技術(shù)手段加速眼科新藥的研發(fā)進(jìn)度。近年來，人工智能(artificial intelligence，AI)發(fā)展迅速，正引領(lǐng)醫(yī)學(xué)模式從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)向智慧醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變。在眼病診斷領(lǐng)域，一批基于AI的診療平臺(tái)如CCCruiser[5]、iGlaucoma[6]以及IDx-DR[7]相繼問世，表現(xiàn)出了較大的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，而在眼科制藥領(lǐng)域，AI技術(shù)同樣為新藥研發(fā)的“降本增效”提供了巨大機(jī)遇，有望賦能眼藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、藥物動(dòng)力學(xué)模型創(chuàng)新與臨床試驗(yàn)開展等(圖1)。本文將對(duì)AI在眼科藥物研發(fā)的契機(jī)與挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述。

圖1 人工智能在眼科藥物研發(fā)的契機(jī)Figure 1 Opportunities of artificial intelligence in ophthalmic drug discovery and development

1 AI 在藥物研發(fā)的初探

作為一門誕生較晚但發(fā)展迅速的學(xué)科，AI旨在構(gòu)建一個(gè)模擬人類思考和解決真實(shí)世界問題的技術(shù)。在AI領(lǐng)域，機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)和深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)因在藥物研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用潛力較大而備受關(guān)注。ML令計(jì)算機(jī)從前期數(shù)據(jù)自動(dòng)獲取經(jīng)驗(yàn)，指導(dǎo)其學(xué)習(xí)并完成結(jié)果輸出的任務(wù)，在新藥研發(fā)領(lǐng)域被廣泛用于分類和回歸預(yù)測(cè)，包括決策樹算法、隨機(jī)森林算法、支持向量機(jī)算法、k-最近鄰算法及樸素貝葉斯分類器算法等[3]。DL則克服了ML必須預(yù)先給定識(shí)別特征和基于模板匹配的局限性，模擬人腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從大量未歸類未標(biāo)記的原始數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，自行提取有效信息。因此，DL為從海量數(shù)據(jù)體系提煉規(guī)律特征并輸出結(jié)果提供了可能。隨著計(jì)算機(jī)性能的提升和數(shù)據(jù)量的積累，DL在新藥研發(fā)中的應(yīng)用越來越廣[8]。在DL算法中，循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(recurrent neural network，RNN)具有處理序列數(shù)據(jù)以及記憶的能力，可用于處理基因和蛋白序列數(shù)據(jù)[9]；自編碼器(auto encoder，AE)可通過對(duì)輸入數(shù)據(jù)的重構(gòu)生成學(xué)習(xí)模型，可應(yīng)用于藥物分子生成[10]；深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network，DNN)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)等則常通過定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系分析，預(yù)測(cè)藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)以及代謝過程。Wong等[11]研究指出：AI技術(shù)的應(yīng)用可使新藥研發(fā)的成功率從12%提升到14%，同時(shí)每年在全球范圍內(nèi)節(jié)省研究費(fèi)用約550億美元。2021年，Insilico Medicine首次利用AI新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics和AI分子生成設(shè)計(jì)平臺(tái)Chemistry42，獲得了全球首例完全由AI驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)的治療特發(fā)性肺纖維化的新靶點(diǎn)，并生成了相關(guān)的臨床候選新藥。該新藥成功通過多次人類細(xì)胞和動(dòng)物模型試驗(yàn)驗(yàn)證，而從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、分子生成到傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，需時(shí)不到18個(gè)月，總成本僅數(shù)百萬美元[3]?？梢姡珹I在藥物研發(fā)領(lǐng)域存在巨大優(yōu)勢(shì)，能夠顯著提高效率并降低成本。

2 AI 在眼科藥物研發(fā)的應(yīng)用契機(jī)

2.1 AI 賦能眼病靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

眼科藥物研發(fā)的早期階段尤其是圍繞靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，是影響研發(fā)成功率的關(guān)鍵階段，基于目標(biāo)的篩選和表型篩選是兩種最常用的臨床前策略[2]。與表型篩選相比，基于目標(biāo)的篩選指向性更強(qiáng)、效率更高，在20世紀(jì)90年代后應(yīng)用越發(fā)普遍。然而，該篩選方法在藥物監(jiān)管批準(zhǔn)中往往面臨更多的阻礙，通過率相對(duì)更低[12]，這歸因于該篩選方法需要對(duì)作用目標(biāo)及機(jī)制有著更為詳細(xì)的了解。研發(fā)領(lǐng)域也逐漸認(rèn)識(shí)到在新型的篩選模式下，深入了解疾病的病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)及病程對(duì)于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的重要性[13]。

以葡萄膜炎為例，其作為一種以眼內(nèi)炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，在最初的治療模式中專家偏向于使用多種免疫抑制類藥物，而后期的動(dòng)物模型和體外研究[14-15]則進(jìn)一步揭示了葡萄膜炎基于的一系列免疫途徑，包括IL-1β、IL-6和IL-17的分泌，提示相關(guān)分子通路有望成為靶點(diǎn)。基于對(duì)靶點(diǎn)的深入認(rèn)知，一批針對(duì)性的單抗被納入了研究范疇，如IL-17A單抗蘇金單抗、IL-6單抗托珠單抗等[16-20]，并在實(shí)驗(yàn)室研究中體現(xiàn)出了一定的效果。在AI的輔助下，上述深入了解眼病并發(fā)掘分析靶點(diǎn)的效率將有望得到提高。一方面，研究人員可以通過自然語言處理技術(shù)檢索文獻(xiàn)、專利和臨床試驗(yàn)報(bào)道的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫，以發(fā)掘潛在的疾病機(jī)制，從而發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，如IBM Watson系統(tǒng)通過分析海量文獻(xiàn)尋找疾病關(guān)聯(lián)以推動(dòng)新藥研發(fā)，Interrogative Biology平臺(tái)通過分析病人與正常人樣本以尋找新靶點(diǎn)。另一方面，在ML技術(shù)的幫助下，大型生物數(shù)據(jù)庫中有用特征、模式和結(jié)構(gòu)的提取也更加便捷，可更高效地進(jìn)行疾病網(wǎng)絡(luò)分析、藥物相互作用分析以及藥物-靶點(diǎn)作用分析，相關(guān)的數(shù)據(jù)庫包括了DisGeNET(確定基因-疾病關(guān)聯(lián))、STRTCH(確定藥物-靶標(biāo)關(guān)聯(lián))及STRING(確定分子途徑)等[21]。鑒于AlphaFold2算法已完成了對(duì)人類蛋白質(zhì)組中絕大多數(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，未來將有更多的靶點(diǎn)蛋白豐富AI的數(shù)據(jù)集，配合上相關(guān)算法的優(yōu)化迭代，ML從數(shù)據(jù)庫中提取有效信息的成功率有望進(jìn)一步提高。

2.2 AI 賦能眼科小分子化合物篩選

在確定和驗(yàn)證了眼病靶點(diǎn)之后，研發(fā)工作的下一步是篩選合適的藥物分子以實(shí)現(xiàn)與靶點(diǎn)的結(jié)合并發(fā)揮作用。傳統(tǒng)的小分子藥物多來源于化合物高通量篩選，但化合物庫的規(guī)模與結(jié)構(gòu)多樣性不足，常常導(dǎo)致化合物庫與目標(biāo)蛋白不匹配，最終導(dǎo)致篩選總體成功率偏低。

近半個(gè)世紀(jì)以來，為了提高篩選的成功率，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(computer-aided drug discovery，CADD)被廣泛使用，這種被認(rèn)為更有效、目的導(dǎo)向的篩選方法在靶點(diǎn)明確時(shí)從化合物庫中篩選契合片段，在靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)不明確時(shí)采用虛擬篩選方法(virtual screening，VS)，即對(duì)與參考配體具有相似結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選。然而，CADD仍是衍生自既有知識(shí)經(jīng)驗(yàn)的積累，其可拓展性仍然相對(duì)局限。相比之下，ML輔助下的VS，則可以有效擺脫數(shù)據(jù)庫的局限性，實(shí)現(xiàn)從海量化合物中篩選高潛力候選藥物。將ML用于輔助VS，首先需要構(gòu)建一個(gè)由已知活性和非活性化合物組成的過濾集，并將其用于訓(xùn)練基于監(jiān)督學(xué)習(xí)技術(shù)的模型，若該模型在驗(yàn)證中精確度足夠滿意，則可應(yīng)用于新數(shù)據(jù)集的篩選。ML的輔助使化合物檢索更快、覆蓋范圍更廣，可高效富集潛在有效分子。目前已有多種評(píng)分算法開發(fā)成功，在基于靶點(diǎn)的VS中，可應(yīng)用的有基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的NNScore[22]，以及基于支持向量回歸法的SVR-Score[23]和ID-Score[24]；在基于配體的VS中，則有Hybridge Sim-VS[25]、SwissSimility[26]及BRUSELAS[27]等。利用ML技術(shù)，可有效減少新藥研發(fā)過程中的時(shí)間和成本[28]。

2.3 AI 助力眼部藥物動(dòng)力學(xué)模型創(chuàng)新

鑒于使用人眼進(jìn)行侵入性的研究受到倫理學(xué)限制，眼科藥物的臨床前藥動(dòng)學(xué)研究多基于動(dòng)物模型，如嚙齒類動(dòng)物、家兔、非人靈長(zhǎng)類等。然而，動(dòng)物模型存在著多方面的局限性。首先，在眼部結(jié)構(gòu)的體積上，人與動(dòng)物之間即存在顯著差異。人玻璃體的體積為4 mL，而大鼠、家兔及猴玻璃體體積分別為50 μL、1.5 mL和1.9 mL，其擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度的差異會(huì)影響藥物分布，同時(shí)體積的差異也將影響到藥物清除半衰期[29]。其次，在進(jìn)行結(jié)果測(cè)量時(shí)，復(fù)雜而獨(dú)特的眼部解剖結(jié)構(gòu)使得研究人員難以從動(dòng)物模型中直接獲得準(zhǔn)確的藥動(dòng)學(xué)信息，如眼內(nèi)藥物分布以及清除情況等，而侵入性的取材方式，也存在化合物重分布的風(fēng)險(xiǎn)。上述弊端將導(dǎo)致臨床前藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果在外推于人類時(shí)存在局限性。

因此，許多專家認(rèn)為，通過開發(fā)更準(zhǔn)確的臨床前模型，有助于研究者開展更可靠的藥物研究[30-31]，而計(jì)算機(jī)建模模擬應(yīng)用于生物制藥評(píng)估正得到越來越多產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，目前主要用于口服藥物的開發(fā)[32-34]，眼科制藥領(lǐng)域的應(yīng)用也正逐步開展。生物制藥建模程序如GastroPlus?和Simcyp等可從經(jīng)驗(yàn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中導(dǎo)出內(nèi)置模塊方程，以實(shí)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限的情況下，利用其中物理化學(xué)特征完成基于眼部結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)建模?；贕astroPlus?的軟件模塊OCAT?即為目前最先進(jìn)的眼部建模程序，該程序內(nèi)置提供了家兔、猴以及人類的眼部生理功能數(shù)據(jù)，涉及的眼室包括瞼結(jié)膜、球結(jié)膜、角膜前、角膜上皮、角膜基質(zhì)、房水、虹膜睫狀體、前后鞏膜、前后玻璃體液、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜色素上皮，不同眼室間藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)由被動(dòng)擴(kuò)散、載體介導(dǎo)和對(duì)流流動(dòng)來描述，而鼻淚管引流、血管化組織吸收、黑色素結(jié)合等也被考慮其中[35]。其他程序如MATLAB?則可以進(jìn)行終端的靈活定制，以擴(kuò)展出匹配藥物輸送系統(tǒng)的生物制藥模型，如基于MATLAB?的OCUSIM。OCUSIM利用用戶輸入的藥物物理化學(xué)參數(shù)，結(jié)合默認(rèn)的或個(gè)性化定制的眼部組織參數(shù)，可評(píng)估模型眼的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在試驗(yàn)中，OCUSIM模擬了患者采用滴眼或眼內(nèi)注射包括曲安奈德在內(nèi)的幾種化合物，成功預(yù)測(cè)了眼組織(房水、虹膜睫狀體、玻璃體)及血清中的藥物的濃度及隨時(shí)間變化的關(guān)系[36]，并通過擴(kuò)散、對(duì)流及有限元模型對(duì)房水及玻璃體中的物質(zhì)傳遞進(jìn)行了數(shù)學(xué)描述[37]。隨著研究的開展，更多的軟件模塊被用于建模，眼科模型日趨豐富，如Deng等[38]利用Stella 10.0.3軟件構(gòu)建了一個(gè)藥動(dòng)學(xué)模型，模擬了藥物制劑和理化性質(zhì)對(duì)匹羅卡品溶液和氟甲松龍懸浮液藥動(dòng)學(xué)的影響，模型根據(jù)藥物流動(dòng)路徑分為藥物固體、藥物溶劑、角膜上皮藥物、房水藥物4個(gè)部分，在動(dòng)物活體驗(yàn)證中預(yù)測(cè)值與真實(shí)值吻合度較高，對(duì)多種制劑的預(yù)測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性。在眼病模型創(chuàng)新方面，AI可以提供一些先進(jìn)且快捷的解決方案，在短期內(nèi)可能還不能替代動(dòng)物模型在藥效學(xué)研究的作用，但有望成為藥動(dòng)學(xué)研究的重要參考，以期以較低的成本為后續(xù)實(shí)驗(yàn)提供信息與思路，成為臨床前試驗(yàn)的“智慧助手”。

2.4 AI 助力眼藥臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)是新藥研究中周期最長(zhǎng)，成本最高的環(huán)節(jié)，且成功率通常不高，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的每十種藥物通常只有一種能進(jìn)入市場(chǎng)。近年來，通過對(duì)臨床試驗(yàn)的反思，研究人員發(fā)現(xiàn)在許多疾病中相同的表型基于不同的發(fā)病機(jī)制，可能需要對(duì)應(yīng)不同的治療策略。因此，傳統(tǒng)的基于表型分組的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，可能由于信噪比的降低而常常表現(xiàn)為治療的失敗。在眼科領(lǐng)域，以葡萄膜炎為例，相同的表型可能由不同的免疫紊亂產(chǎn)生，同種治療方式在不同患者中可存在較大的差異反應(yīng)[39]。

為了提高臨床試驗(yàn)的成功率，藥物開發(fā)行業(yè)已經(jīng)開始將臨床試驗(yàn)在分組時(shí)從按表型分類轉(zhuǎn)向按機(jī)制分類，即根據(jù)患者特定的疾病與病理生理學(xué)機(jī)制，針對(duì)性地分組進(jìn)行治療[40]，同時(shí)在該過程中不斷完善生物標(biāo)志物的開發(fā)，并進(jìn)一步用于分組。該方法在腫瘤學(xué)中應(yīng)用目前較為廣泛，顯示出了顯著的成本節(jié)約與成功率提高[41]，也更符合當(dāng)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，可能成為包括眼科學(xué)領(lǐng)域在內(nèi)眾多領(lǐng)域臨床試驗(yàn)的新方向。在新型的臨床試驗(yàn)思路中，AI可在試驗(yàn)前利用自然語言處理技術(shù)、ML技術(shù)，對(duì)受試者信息進(jìn)行精準(zhǔn)的識(shí)別匹配，通過擴(kuò)大受試者范圍、醫(yī)學(xué)資料數(shù)字化、理解醫(yī)學(xué)資料內(nèi)容、關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)集與模式識(shí)別等途徑進(jìn)行高效的自動(dòng)化入組與排除處理，如IBM Watson基于自然語言處理技術(shù)開發(fā)了一個(gè)臨床試驗(yàn)匹配系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用患者既往醫(yī)療記錄和臨床數(shù)據(jù)創(chuàng)建詳細(xì)的檔案，通過掃描臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，為臨床試驗(yàn)尋找合適的患者[3]，有望提高基于機(jī)制分型的臨床試驗(yàn)的效率。在臨床試驗(yàn)過程中，AI可通過讀取處理患者的臨床數(shù)據(jù)，有效優(yōu)化臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，減少不必要的臨床操作負(fù)擔(dān)，如trials.ai公司利用算法挖掘大量實(shí)驗(yàn)相關(guān)文件，對(duì)臨床試驗(yàn)本體進(jìn)行針對(duì)性的調(diào)優(yōu)，可有效提高精確度與效率。在臨床試驗(yàn)中后期，AI還可利用云計(jì)算的強(qiáng)大算力優(yōu)化數(shù)據(jù)處理的流程，通過各種臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，快速處理臨床數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的及時(shí)優(yōu)化。

3 AI 在眼科藥物研發(fā)的應(yīng)用挑戰(zhàn)

3.1 高質(zhì)量數(shù)據(jù)集可及性低

與眼病的影像學(xué)診斷不同，新藥研發(fā)領(lǐng)域規(guī)則不明確、數(shù)據(jù)不明晰甚至含有錯(cuò)誤信息。鑒于AI對(duì)于高質(zhì)量標(biāo)識(shí)數(shù)據(jù)集高度依賴，新藥研發(fā)在數(shù)據(jù)集上的高度不確定性將為深度學(xué)習(xí)參與研發(fā)早期的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與化合物篩選帶來巨大挑戰(zhàn)。

在數(shù)據(jù)采集方面，A I 參與藥物研發(fā)需要健康醫(yī)療、生物信息和藥物化學(xué)等領(lǐng)域優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)支持，但目前研發(fā)領(lǐng)域的AI從設(shè)計(jì)到應(yīng)用多僅基于化學(xué)數(shù)據(jù)，如物理化學(xué)性質(zhì)、靶點(diǎn)親和力等，這得益于相關(guān)數(shù)據(jù)如抑制常數(shù)Ki、解離常數(shù)Kd、半抑制濃度IC50等質(zhì)量較高、歷史積累較豐富。然而，在藥物的實(shí)際作用中還涉及到一系列在現(xiàn)有AI模型中忽略的部分，如前體化合物、代謝產(chǎn)物等，同時(shí)還需兼顧一系列難以定量計(jì)算的生物學(xué)數(shù)據(jù)如受體蛋白構(gòu)象變化、平衡及偏置信號(hào)等。因此，目前研發(fā)領(lǐng)域亟需完善醫(yī)藥研發(fā)數(shù)據(jù)庫，為拓展AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用構(gòu)建高質(zhì)量數(shù)據(jù)支撐體系。在數(shù)據(jù)質(zhì)量方面，海量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，這將導(dǎo)致AI產(chǎn)出結(jié)果的信噪比偏低，截至2017年，在FDA批準(zhǔn)的1 578個(gè)藥物中，靶點(diǎn)數(shù)目為667個(gè)[42]，而許多由AI標(biāo)注的潛在靶點(diǎn)數(shù)目均遠(yuǎn)多于此數(shù)值，如Ensembl標(biāo)注的潛在成藥靶點(diǎn)就超過了4 000個(gè)。在如此龐大的潛在靶點(diǎn)庫中，鑒于數(shù)據(jù)的信噪比較低，可能導(dǎo)致多數(shù)藥企并無充足的信心投入大量資源加以一一驗(yàn)證，產(chǎn)出結(jié)果數(shù)據(jù)的利用率也難免偏低。在數(shù)據(jù)應(yīng)用方面，醫(yī)藥大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)分散、格式不一，且多涉及到商業(yè)機(jī)密，導(dǎo)致高質(zhì)量數(shù)據(jù)共享與應(yīng)用困難重重。針對(duì)該現(xiàn)狀，需要在完善數(shù)據(jù)資產(chǎn)安全和知識(shí)產(chǎn)權(quán)法規(guī)的同時(shí)建立既能提供數(shù)據(jù)數(shù)量又能保障數(shù)據(jù)質(zhì)量的數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，如皮斯托亞聯(lián)盟(Pistoia Alliance)主動(dòng)發(fā)起了一場(chǎng)運(yùn)動(dòng)，鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享，并嘗試在未來建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)格式。

3.2 眼科給藥途徑存在獨(dú)特性

眼科藥物相對(duì)于其他藥物而言，在給藥途徑上存在相對(duì)的獨(dú)特性。目前，眼科給藥一般分為三大類，包括以眼前段為主要靶點(diǎn)的局部藥物、以眼后段為主要靶點(diǎn)的眼內(nèi)/玻璃體內(nèi)藥物、可用于治療前后段疾病的全身藥物[2]。其中，滴眼制劑因其安全、簡(jiǎn)便而為廣大患者所接受，被認(rèn)為是治療眼科疾病的首選方法，這一簡(jiǎn)單的藥物遞送方式持續(xù)使用了幾個(gè)世紀(jì)，至今仍占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位[2]，大多數(shù)眼表及前房疾病均可使用滴眼制劑治療。然而，傳統(tǒng)的滴眼制劑只有5%能穿透角膜，加之淚液的沖洗使其不能提供足夠濃度的藥物于晶狀體及眼后段，導(dǎo)致在治療相關(guān)眼病時(shí)生物利用度較低[43]。面對(duì)眼球獨(dú)特的解剖學(xué)特點(diǎn)，研發(fā)新的藥物遞送系統(tǒng)一直是眼藥研發(fā)的重點(diǎn)之一，包括開發(fā)親脂藥物如噻嗎洛爾[44]、開發(fā)眼穿透屏障肽如Penetratin[45]、開發(fā)眼植入緩釋制劑[46]及眼離子導(dǎo)入技術(shù)[47]等。在參與眼藥研發(fā)的過程中，AI需綜合考慮相關(guān)的解決方案以跨越眼藥領(lǐng)域這一“從分子到藥物”的鴻溝。

3.3 高端復(fù)合型人才缺口較大

AI參與眼科藥物研發(fā)，涉及到智能科學(xué)與技術(shù)、眼科學(xué)、藥物化學(xué)等多領(lǐng)域的知識(shí)，需要一批既熟練掌握AI技術(shù)、又精通新藥研發(fā)并對(duì)眼科學(xué)有系統(tǒng)學(xué)習(xí)的復(fù)合型人才。鑒于早期的人才培養(yǎng)多遵循專業(yè)化而非復(fù)合化，復(fù)合型人才目前缺口較大，需要建立“AI+眼藥研發(fā)”模式的復(fù)合型人才跨學(xué)科培養(yǎng)輸出機(jī)制，以培養(yǎng)一批高學(xué)識(shí)、高能力的復(fù)合型科研人員、技術(shù)工作者和應(yīng)用開拓者，形成滿足行業(yè)發(fā)展需求的人才網(wǎng)絡(luò)。2018年，國(guó)家教育部發(fā)布了《高等學(xué)校人工智能創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃》，明確將大力支持高等學(xué)校全面形成“人工智能+X”復(fù)合專業(yè)培養(yǎng)新模式，建立我國(guó)AI人才高地[48]。在該模式下，以高校為主體的跨學(xué)科探索性研究將率先開展，并逐步探索建立以高校面向國(guó)家重大戰(zhàn)略部署所承擔(dān)的國(guó)家重大科技任務(wù)、國(guó)家級(jí)創(chuàng)新平臺(tái)、省部級(jí)創(chuàng)新平臺(tái)等為支撐，強(qiáng)化高層次人才培養(yǎng)的模式，逐步形成“AI+眼藥研發(fā)”的人才培養(yǎng)方案，以期實(shí)現(xiàn)復(fù)合型人才需求的補(bǔ)足。

4 結(jié)語

在新藥研發(fā)面臨“周期長(zhǎng)、成本高、成功率低”三重困境的當(dāng)下，AI技術(shù)的出現(xiàn)為藥物研發(fā)提供了一種新的強(qiáng)力支撐。除上述四種常見的應(yīng)用途徑外，AI還有望應(yīng)用于藥物肽合成和小分子設(shè)計(jì)、最佳給藥劑量的確定、藥物釋放監(jiān)測(cè)、藥物相互作用預(yù)測(cè)、毒性預(yù)測(cè)等。將AI應(yīng)用于眼科藥物研發(fā)，一方面有望滿足眼科藥物市場(chǎng)對(duì)常見眼病(如青光眼)治療藥物的創(chuàng)新需求，另一方面有望為罕見眼病提供成本較低的解決方案，驅(qū)動(dòng)“孤兒藥”的探索發(fā)展，加快新藥研發(fā)進(jìn)度，使更多的新藥早日進(jìn)入臨床。盡管AI和生命科學(xué)融合的道路上仍有許多工作要做，但毫無疑問的是，在不久的將來，AI將為眼科藥物研發(fā)帶來革命性的新突破。

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