李至彥，李向暉，艾世超，殷 祎，劉 頌，管文賢

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院胃腸外科，南京 210008）

饑餓治療（starvation therapy，ST）是一種剝奪腫瘤需要的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并干預(yù)其代謝的治療方式，近年來引起了廣泛關(guān)注。腫瘤細(xì)胞通過提高攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的效率以促進(jìn)其生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移［1］。鑒于獨(dú)特基因突變作為治療靶點(diǎn)非常困難，針對(duì)腫瘤共有的代謝表型可能是一種廣譜的抗癌方式［2］。對(duì)腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝的干預(yù)已經(jīng)成為了抗腫瘤研究的熱點(diǎn)，但其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也被證明可以部分替代葡萄糖代謝的作用［3］，因此，對(duì)葡萄糖外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的干預(yù)是必需的。腫瘤內(nèi)氨基酸、脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝效率都升高，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的重要代謝物和代謝調(diào)節(jié)物［4］。近年來，這些代謝途徑愈發(fā)得到重視，研究也愈發(fā)透徹［5］，一系列靶向這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的藥物也進(jìn)入了臨床研究。本文涉及的代謝途徑如圖1所示。

Figure 1 Metabolic pathways and drugs targeting metabolism involved in this review

雖然ST 有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但仍有一些問題阻礙其進(jìn)一步應(yīng)用。首先，抑制腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞共有的代謝途徑會(huì)損傷正常組織，也可能影響免疫細(xì)胞分化［4］。其次，大多數(shù)小分子藥物的溶解度和半衰期都較短，故選擇合適的給藥方式也是一大難題。此外，單一的ST 會(huì)引發(fā)靶點(diǎn)以外代謝途徑的代償作用從而導(dǎo)致藥物耐受［3］，治療效果有限，而將ST與其他治療方式聯(lián)合可能是一個(gè)較好的選擇。為了解決上述問題，納米藥物已被用來輔助ST（圖1）。利用腫瘤特異性抗原或特殊的細(xì)胞膜，可以使納米藥物在腫瘤區(qū)域特異性聚集，減少系統(tǒng)毒性。并且納米藥物能同時(shí)介導(dǎo)多種治療方式，進(jìn)行聯(lián)合治療，從而有更好的療效［6］。因此，納米藥物可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)給藥方式的不足。

本綜述系統(tǒng)回顧了消耗非葡萄糖的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或干預(yù)其攝取及合成的納米藥物，詳盡闡述了它們的設(shè)計(jì)理念和抗腫瘤機(jī)制（圖2）。

1 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)代謝

1.1 腫瘤內(nèi)乳酸代謝

無論是否處于缺氧環(huán)境，大部分腫瘤細(xì)胞都生成大量乳酸［7］。乳酸能被腫瘤細(xì)胞再次攝取以提高新陳代謝速率，其穿膜的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是質(zhì)膜單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporter，MCT），其中MCT4 參與乳酸的排出，而MCT1 和MCT2 主要負(fù)責(zé)乳酸的攝?。▓D1）。在進(jìn)入細(xì)胞后，乳酸可以通過生成丙酮酸和乙酰輔酶A 參與三羧酸循環(huán)，也可通過生成丙氨酸和谷氨酸參與蛋白質(zhì)代謝［8］。另外，乳酸還能通過提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑、上調(diào)促腫瘤細(xì)胞因子水平、調(diào)節(jié)免疫等方式引起腫瘤轉(zhuǎn)移［9］。阻斷乳酸代謝可能會(huì)增加葡萄糖消耗，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。作為乳酸穿膜的重要載體，MCT 是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。MCT1 抑制劑AZD3965 正在晚期實(shí)體瘤患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)［10］。

Figure 2 Schematic diagram of nanomaterial assisted starvation therapy(ST)involved in this paper

1.2 腫瘤內(nèi)氨基酸代謝

腫瘤細(xì)胞對(duì)氨基酸的需求比正常細(xì)胞更高。除了必需氨基酸外，腫瘤細(xì)胞也需要外源性補(bǔ)充一些非必需氨基酸如絲氨酸和谷氨酰胺，以支持其高代謝活動(dòng)［11］。多種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腫瘤中高表達(dá)以滿足其代謝。

除了合成蛋白質(zhì)以外，氨基酸也可以作為中間代謝物和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)揮重要作用。如絲氨酸是核苷酸合成和脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化的原料；亮氨酸、谷氨酰胺和精氨酸可以激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路［12］；亮氨酸和精氨酸等必需氨基酸能被細(xì)胞感知以評(píng)估蛋白質(zhì)合成的原料是否充足［13］。谷氨酰胺成癮是腫瘤細(xì)胞較為重要的氨基酸代謝異常之一，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞特異性攝取谷氨酰胺，用來生成能量以及作為生物合成的碳源和氮源。谷氨酰胺主要通過ASCT2 等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞（圖1），經(jīng)線粒體內(nèi)谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化為谷氨酸后，再轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以提供能量［14］。此外，谷氨酰胺也是細(xì)胞一些非必需氨基酸、脂質(zhì)、核苷酸的合成底物，還能生成谷胱甘肽以調(diào)控細(xì)胞還原系統(tǒng)。因此，谷氨酰胺代謝成為了腫瘤代謝的研究熱點(diǎn)。

目前，一些靶向氨基酸代謝的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或已被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用，如抑制谷氨酰胺酶的CB-839和將精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸的聚乙二醇化精氨酸脫亞氨酶正進(jìn)行臨床試驗(yàn)［2］，L-天冬酰胺酶已被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于急性淋巴細(xì)胞白血病的治療［15］。

1.3 腫瘤內(nèi)脂質(zhì)代謝

從腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中攝取的脂肪酸是腫瘤代謝的重要底物，其具有緩解腫瘤代謝應(yīng)激的功能。由于脂肪酸產(chǎn)生的ATP 比葡萄糖多，許多腫瘤細(xì)胞過表達(dá)脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）所需酶以滿足高水平的能量需求［16］。一部分參與脂質(zhì)和類固醇從頭合成的酶與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)［17］。細(xì)胞通常通過從頭合成和攝取兩種機(jī)制獲得脂質(zhì)。三羧酸循環(huán)中的檸檬酸能被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞質(zhì)，作為脂肪酸和膽固醇從頭合成的前體［18］，經(jīng)一系列酶的催化轉(zhuǎn)化為甘油三酯（圖1）。而腫瘤中過表達(dá)的分化簇36、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）轉(zhuǎn)運(yùn)體等分別負(fù)責(zé)脂肪酸、膽固醇的攝取。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)受到限制時(shí)，脂肪酸是細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的重要能源。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1能將脂肪酸轉(zhuǎn)化為?；鈮A，然后后者穿梭至線粒體中進(jìn)行β-氧化并產(chǎn)生能量。

靶向脂質(zhì)代謝中重要的酶可能是針對(duì)腫瘤脂質(zhì)代謝的一個(gè)可行方案。因此，靶向乙酰輔酶A羧化酶和膽堿激酶的藥物正在進(jìn)行臨床研究［2］。

2 靶向乳酸代謝的納米藥物

2.1 靶向乳酸代謝的饑餓治療

基于MCT1 在細(xì)胞和TME 間轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸的功能，Yu 等［19］開發(fā)了名為CHC/GOx@ZIF-8 的納米系統(tǒng)來共轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOx）和MCT1 抑制劑α-氰基-4-羥基肉桂酸酯（α-cyano-4-hydroxycinnamate，CHC），這兩種藥物分別干預(yù)葡萄糖和乳酸代謝。在該體系中，GOx 是一種生物酶，能在氧氣協(xié)助下將葡萄糖氧化為葡萄糖酸和過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2），從而減少腫瘤內(nèi)葡萄糖含量［20］。CHC 直接抑制乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。作為載體的沸石咪唑酯骨架材料-8（zeolitic imidazolate framework-8，ZIF-8）可在酸性環(huán)境中的分解，引起藥物在酸性TME 中特異性釋放。當(dāng)藥物在腫瘤區(qū)域釋放后，能提供ATP的葡萄糖和乳酸代謝均被阻斷，引起細(xì)胞活力急劇下降。從機(jī)制上講，CHC 阻斷MCT1介導(dǎo)的乳酸內(nèi)流抑制耗氧的線粒體呼吸，緩解細(xì)胞缺氧。節(jié)約的氧氣又有利于GOx對(duì)葡萄糖的氧化，進(jìn)一步切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，這說明了聯(lián)合抑制多種代謝底物的有效性。

2.2 靶向乳酸代謝的聯(lián)合治療

2.2.1 聯(lián)合化學(xué)動(dòng)力治療和基于乳酸代謝的饑餓治療 化學(xué)動(dòng)力治療（chemodynamic therapy，CDT）是指通過Fe2+等金屬離子催化芬頓或類芬頓反應(yīng)，歧化腫瘤內(nèi)過量的H2O2，產(chǎn)生氧化性羥基自由基（·OH），以破壞生物分子，有效殺死腫瘤細(xì)胞的治療方式［21］。與GOx 類似，乳酸氧化酶（lactate oxidases，LOD）能催化乳酸生成丙酮酸和H2O2，為CDT 提供底物［22］。為了聯(lián)合CDT 和饑餓療法，Zhou 等［23］構(gòu)建了以ZIF-8 為載體的納米粒，共轉(zhuǎn)運(yùn)四氧化三鐵和LOD，稱為L(zhǎng)FZ。在酸性TME 中被釋放后，LOD 在氧化乳酸的同時(shí)，也為四氧化三鐵催化的芬頓反應(yīng)提供H2O2。乳酸消耗和有毒的·OH 產(chǎn)生的聯(lián)合作用將4T1 腫瘤細(xì)胞的活力降低到大約20%。但可惜的是，該文章未討論抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等靶向乳酸代謝的獨(dú)有抗腫瘤機(jī)制。

2.2.2 聯(lián)合光動(dòng)力治療和基于乳酸代謝的饑餓治療 光敏劑在光照下能產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），以殺傷腫瘤，該治療方式被稱為光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）。然而，PDT的療效高度依賴于腫瘤區(qū)域的氧濃度，改善乏氧的TME能提高PDT的殺瘤能力［24］。乳酸的氧化是耗氧過程，因此阻斷該過程能節(jié)省細(xì)胞內(nèi)氧氣，提供給需氧的PDT。Qin 等［25］通過酯化反應(yīng)將光敏劑Chlorene6（Ce6）與FDA 批準(zhǔn)的一種新型藥物D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate（TPGS）合成了名為TCe6 的一種新型光敏劑。其中，TPGS 有與線粒體復(fù)合物Ⅱ相互作用，增加ROS生成的作用。再將TCe6通過π-π堆疊與CHC共組裝，最終制備了無載體TCe6/CHC 納米粒。CHC 可阻斷乳酸攝取和隨后的線粒體內(nèi)氧化過程，原先用于乳酸氧化的氧氣便可節(jié)省給Ce6介導(dǎo)的PDT。有趣的是，TCe6 中的TPGS 還可阻斷呼吸鏈，產(chǎn)生額外ROS，使TCe6/CHC 治療組生成最多的ROS，并取得最佳的治療效果。

2.2.3 聯(lián)合化療和基于乳酸代謝的饑餓治療作為一種傳統(tǒng)療法，化療的非選擇性毒性是一個(gè)亟待解決的問題［26］。因此，需要聯(lián)合其他療法提高化療的療效，同時(shí)降低不良反應(yīng)。LOD 催化乳酸氧化是一個(gè)耗氧過程，所以其可以加劇TME的乏氧程度，與乏氧激活的前藥共轉(zhuǎn)運(yùn)可實(shí)現(xiàn)藥物的定點(diǎn)激活與精準(zhǔn)治療。Tang 等［27］應(yīng)用納米粒轉(zhuǎn)運(yùn)LOD 和乏氧激活前藥巴氧蒽醌二鹽酸鹽（banoxantrone dihydrochloride，AQ4N）。隨 著LOD 和AQ4N的持續(xù)釋放，AQ4N 因LOD 氧化乳酸的強(qiáng)烈耗氧過程被激活，產(chǎn)生化療毒性。特異性的藥物激活使化療藥物對(duì)正常組織的影響忽略不計(jì)。除了乳酸氧化過程中產(chǎn)生的ROS 和化療藥物的直接毒性外，降低腫瘤乳酸水平也可以抗血管生成和抗腫瘤轉(zhuǎn)移，文中對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物分化簇31 水平降低、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子陽(yáng)性點(diǎn)減少和肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)減少的詳細(xì)研究證明了這一點(diǎn)。

除了激活前藥，靶向乳酸代謝也可以促進(jìn)藥物的精準(zhǔn)釋放。細(xì)菌Shewanella oneidensisMR-1（SO）可在無氧環(huán)境下將電子從乳酸轉(zhuǎn)移到含Mn4+或Fe3+的金屬化合物。Wang 等［28］利用這一特性消耗乳酸，并共轉(zhuǎn)運(yùn)多柔比星，合成了藥物緩釋系統(tǒng)，稱作SO@MIL-101-DOX-HA。SO 電子轉(zhuǎn)移不僅消耗了乳酸，還減少了納米體系中名為MIL-101的金屬框架中的Fe3+，生成Fe2+，破壞框架結(jié)構(gòu)，促進(jìn)多柔比星釋放。還原產(chǎn)生的Fe2+介導(dǎo)芬頓反應(yīng)，生成·OH。因此，該體系結(jié)合了基于乳酸的饑餓治療、化療和CDT。有趣的是，該納米藥物在過表達(dá)P-糖蛋白的4T1細(xì)胞中也表現(xiàn)出明顯的治療效果，可能的機(jī)制是消耗乳酸克服了P-糖蛋白介導(dǎo)的耐藥性。綜上，通過利用細(xì)菌這一特殊的生物載體，該納米系統(tǒng)部分解決了化療藥物副作用和藥物耐受這兩大難題，為生物材料應(yīng)用和代謝干預(yù)的結(jié)合展示了可能性。

3 靶向氨基酸代謝的納米藥物

3.1 靶向氨基酸代謝的饑餓治療

Jiang 等［29］設(shè)計(jì)了一種名為MFBC@CMR的納米藥物來干擾腫瘤蛋氨酸和乳酸代謝。二氧化氯及由其生成的Cl-在此療法中起到了重要作用。單分散樹枝狀堿性硅酸鈣納米顆粒負(fù)載二氧化氯、氟伐他汀鈉、布比卡因和二甲雙胍以靶向必需氨基酸蛋氨酸。此外，二氧化錳也被包裹在納米顆粒上，用來與TME 中過量的還原性谷胱甘肽反應(yīng)，從而使納米顆粒在腫瘤部位特異性解體，起到藥物精準(zhǔn)釋放的作用。二氧化錳被降解后，MFBC@CMR 釋放二甲雙胍破壞三羧酸循環(huán)，驅(qū)動(dòng)乳酸的產(chǎn)生，且氟伐他汀鈉阻斷了MCT4介導(dǎo)的乳酸流出，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)pH 進(jìn)一步降低，二氧化氯也由此釋放以氧化蛋氨酸。此后，來自二氧化氯的Cl-通過布比卡因打開的電壓依賴性陰離子通道進(jìn)入線粒體，產(chǎn)生直接毒性殺傷細(xì)胞?？傊?，通過環(huán)環(huán)相扣的一系列反應(yīng)，二氧化氯受控地釋放，用于蛋氨酸氧化。該治療方式可以通過DNA 損傷和p38 絲裂原活化蛋白激酶激活引起腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制轉(zhuǎn)移。

3.2 靶向氨基酸代謝的聯(lián)合治療

3.2.1 聯(lián)合化學(xué)動(dòng)力療法和基于氨基酸代謝的饑餓治療 類似于LOD，L-氨基酸氧化酶（L-amino acid oxidase，AAO）能特異性氧化L-氨基酸為α-酮酸、H2O2和 氨。AAO 能 通 過H2O2與CDT 聯(lián) 合。Chu 等［30］制備了空心Fe3+/單寧酸外殼，攜帶AAO，并用腫瘤細(xì)胞膜包裹。L-氨基酸和AAO 之間的相互作用產(chǎn)生了大量H2O2，為CDT 提供底物。該納米藥物通過氨基酸的剝奪和過量的ROS 觸發(fā)了Bcl-2/Bax/Cyt C/caspase 3 線粒體凋亡途徑。此研究普適性地展現(xiàn)了一系列產(chǎn)ROS的生物酶在納米藥物中的應(yīng)用。

3.2.2 聯(lián)合化療和基于氨基酸代謝的饑餓治療除了直接消耗氨基酸，阻斷腫瘤細(xì)胞中上調(diào)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是干預(yù)氨基酸代謝的另一種方式。參與亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B（0+）［（amino acid transporter B（0+），ATB0，+）］和L型/大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（L-type/large neutral amino acid transporter-1，LAT1）在多種腫瘤中過表達(dá)［31-32］，可作為治療靶點(diǎn)。Kou 等［33］將與ATB0，+有高親和力的亮氨酸連接至納米粒，開發(fā)了LJ@Trp-NPs，用于遞送抑制LAT1 的JPH203。廣譜酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼也被整合至該體系中。通過其表面的亮氨酸的靶向作用，納米粒可以與ATB0，+特異性結(jié)合，從而導(dǎo)致該轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)速率下降，再加上JPH203對(duì)LAT1的阻斷，大多數(shù)氨基酸的吸收顯著受阻。限制氨基酸攝取還可以下調(diào)導(dǎo)致拉帕替尼耐藥的mTOR 信號(hào)通路，增強(qiáng)拉帕替尼的藥效，顯示出良好的抗增殖、抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移效果。

4 靶向脂質(zhì)代謝的納米藥物

4.1 靶向脂質(zhì)代謝的饑餓治療

脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）是催化脂肪酸合成的重要生物酶，并在許多腫瘤中過表達(dá)，因此被認(rèn)為是潛在治療靶點(diǎn)［34］。為解決奧利司他這種FDA批準(zhǔn)的FASN抑制劑的疏水性問題，Hill 等［35］將其裝載到自組裝的透明質(zhì)酸聚合物納米顆粒中。此方法延長(zhǎng)了藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，通過減少脂肪酸合成和抑制線粒體代謝來殺傷前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞系。單?；视椭福╩onoacylglycerol lipase，MGLL）也是脂質(zhì)代謝的干預(yù)靶點(diǎn)。由白蛋白攜帶的MGLL 抑制劑MAGL23 可以特異性抑制脂質(zhì)代謝［36］。還有研究者嘗試通過納米藥物遞送小干擾RNA，靶向MGLL，將游離脂肪酸水平降低了50%［37］。

4.2 靶向脂質(zhì)代謝的聯(lián)合治療

4.2.1 聯(lián)合熱療和基于脂質(zhì)代謝的饑餓治療升高腫瘤區(qū)域溫度可以使細(xì)胞膜解體、細(xì)胞骨架損傷和DNA 合成受抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡［38］，常用的方式有光熱治療、磁熱治療等。有研究者已將熱療與干預(yù)脂質(zhì)代謝相結(jié)合。一些腫瘤細(xì)胞，特別是白血病和淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞，會(huì)通過HDL 載體加速攝取膽固醇進(jìn)行酯化［39］。因此，可以設(shè)計(jì)納米藥物阻斷HDL 轉(zhuǎn)運(yùn)體［40-41］。為了優(yōu)化療效，Singh 等［42］利用摻雜鋅-錳的氧化鐵，構(gòu)建了磁性納米結(jié)構(gòu)，將阻斷膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)與熱療相結(jié)合。在納米藥物表面涂覆1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿和載脂蛋白A1 使其具有和HDL 相似的功能和表面成分。因此，納米顆?？梢耘cB1 型清道夫受體（一種HDL 載體）特異性結(jié)合，下調(diào)膽固醇流入。除了用作磁共振T2 加權(quán)造影劑外，氧化鐵核心還在射頻場(chǎng)下產(chǎn)生熱量，殺傷腫瘤。熱療期間產(chǎn)生的熱休克蛋白70也促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞的成熟、分化以及T 細(xì)胞激活，從而激活免疫，殺傷腫瘤。與此機(jī)制類似，攜帶姜黃素的珊瑚狀適體-FeS2納米顆?？梢种票峒っ竿っ窶2（pyru-vate kinase isozyme M2，PKM2）和FASN，并利用FeS2介導(dǎo)光熱治療［43］，從而實(shí)現(xiàn)抑制脂質(zhì)代謝和熱療的聯(lián)合治療。

4.2.2 聯(lián)合化療和基于脂質(zhì)代謝的饑餓治療為了提高親水性和生物利用度，奧利司他被制成自組裝納米顆粒，稱為NanoOrl。Souchek 等［44］進(jìn)一步將其與紫杉烷類共同使用以解決藥物外排過多、微管改變、信號(hào)通路改變等導(dǎo)致的耐藥性問題。該治療方案通過影響微管的穩(wěn)定性，導(dǎo)致對(duì)紫杉烷類耐藥但對(duì)奧利司他納米顆粒敏感的TxR細(xì)胞死亡?？上У氖?，該研究將NanoOrl 和紫杉烷分開給藥，而未作為一個(gè)體系共同轉(zhuǎn)運(yùn)，這應(yīng)該在后續(xù)研究中得到改進(jìn)以獲得更好的療效。

5 結(jié)論與展望

納米材料輔助的ST通過增強(qiáng)藥物靶向性和釋放的精準(zhǔn)性，提高給藥效率且避免了對(duì)正常組織的不良反應(yīng)。這一特性可以更好地發(fā)揮ST的優(yōu)勢(shì)，部分解決了傳統(tǒng)的全身給藥會(huì)損傷正常組織的缺點(diǎn)。因此，許多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，包括乳酸、氨基酸和脂質(zhì)的代謝已成為納米藥物的干預(yù)靶點(diǎn)，并取得了很好的代謝干預(yù)效果。除此以外，由于納米藥物可以將多種藥物整合為一個(gè)有機(jī)整體，并由此介導(dǎo)多重療法。因此，PDT、CDT 和化療等均可與ST 相結(jié)合，多種療法可產(chǎn)生交互作用并增強(qiáng)療效，起到“1+1 ＞2”的效果。本文涉及的相關(guān)納米藥物見表1。

Table 1 Nanodrug targeting non-glucose nutrients

盡管如此，在納米材料輔助的ST 進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，仍有一些問題有待解決。首先，納米藥物應(yīng)用的主要障礙是這些納米材料組分的長(zhǎng)期生物安全性問題，特別是不可降解的無機(jī)納米材料在給藥后可在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留引起毒性。除此以外，機(jī)體也可能無法耐受長(zhǎng)期的代謝干預(yù)。盡管許多研究都列出了短期生物安全數(shù)據(jù)及納米藥物在體內(nèi)的生物分布，但大多只觀察了較短時(shí)間，而且不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類之間的差異也很大［45］，這些都可能阻止實(shí)驗(yàn)療效良好的藥物應(yīng)用于臨床。其次，剝奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的長(zhǎng)期抗癌作用并不確定。因?yàn)榇x通路的復(fù)雜性，許多旁路途經(jīng)能替代被抑制的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)［46］，不同腫瘤的代謝方式也有不同，這可能導(dǎo)致藥物無效或腫瘤的耐藥甚至復(fù)發(fā)。所以，納米藥物發(fā)揮藥效的時(shí)限也是納入考慮的重要因素。最后，雖然一些納米藥物療效較好，但它們通常由多步反應(yīng)合成，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，很難保證同質(zhì)性和批量生產(chǎn)，而較少的組分會(huì)降低聯(lián)合療法之間的精細(xì)程度和治療效果。引入具有多種功能的物質(zhì)，使每一種成分都有其獨(dú)特和不可或缺的價(jià)值，而不是簡(jiǎn)單地加和，可能是一個(gè)解決方案［47］。ST 已經(jīng)得到了廣泛關(guān)注，本課題組也圍繞代謝進(jìn)行了一些研究，包括作用于電子傳遞鏈的酶復(fù)合體抑制有氧呼吸，抑制磷酸戊糖途徑增強(qiáng)放療療效等。但ST的研究重點(diǎn)仍是葡萄糖代謝，靶向葡萄糖外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的納米藥物較少。在對(duì)于腫瘤營(yíng)養(yǎng)代謝通路逐漸認(rèn)識(shí)并完善的同時(shí)，可以預(yù)見，更多基于ST的納米藥物將被開發(fā)，并有望在腫瘤治療中產(chǎn)生重要的作用。