付加雷

姜(Zingiberofficinale)，別名地辛，是姜科姜屬多年生宿根草本植物。中國早在漢朝就有利用姜祛寒、祛濕、暖胃和加速血液循環(huán)等功能來治病的記載。張仲景《傷寒雜病論》中的112個藥方，用姜配伍者達59個，可見姜在中醫(yī)領(lǐng)域的重要性。姜中含有60多種活性成分，大致可分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性兩大類。生姜的揮發(fā)性成分主要是單萜類碳氫化合物和倍半萜，它們賦予生姜獨特的香氣和味道；非揮發(fā)性成分包括姜酚(姜辣素)、姜烯酚、姜酚酮以及姜油酮。姜油酮在新姜中含量很低，主要存在于干姜中，但烹飪或干燥也可通過逆醛醇縮合反應(yīng)將姜酚轉(zhuǎn)化為姜油酮[1]。徐曉青等[2]采用超高效液相色譜法對15份不同炮制溫度和炮制時間的炮姜樣品中姜油酮含量進行測定，發(fā)現(xiàn)炮制過程中姜油酮含量隨著溫度升高和時間延長呈現(xiàn)升高的趨勢。姜油酮[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丁酮]是一種無毒、價廉的化合物，具有多種藥理活性，它是姜中刺激性最低的成分。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上來講，姜油酮是香草基丙酮，它是酚醛烷酮基團的成員(見圖1)，具有不同的藥理活性(見圖2)，包括抗炎、抗糖尿病、降脂、止瀉、解痙等藥理作用，它還具有促進生長、免疫調(diào)節(jié)、增強食欲、抗焦慮、抗血栓形成、輻射防護和抗菌作用。此外，姜油酮具有抑制導(dǎo)致阿爾茨海默癥和許多其他疾病活性氮生成的藥理作用[3]。藥代動力學(xué)研究表明，口服或腹膜內(nèi)注射姜油酮后，其所有可用位點側(cè)鏈會被氧化。姜油酮分解代謝期間發(fā)生葡萄糖醛酸化和硫酸化，生成葡萄糖醛酸化合物和硫酸鹽結(jié)合物，在24小時內(nèi)從尿液中排泄。本文旨在闡明姜油酮的各種藥理作用。

圖1 姜油酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丁酮]

圖2 姜油酮的藥理作用

1 姜油酮的抗氧化作用

生姜可以被看作是抗氧化劑的倉庫，具有清除活性氧、自由基、過氧化物和各種其他有害氧化劑的非凡特性。姜中存在的活性成分如姜酚、姜烯酚、 姜油酮等均具有抗氧化活性， 因為它們能抑制黃嘌呤氧化酶，該酶主要參與活性氧的產(chǎn)生。姜油酮不僅能夠降解各種食品輻射分解產(chǎn)生的自由基，還可最大程度減少脂質(zhì)誘導(dǎo)的氧化。Banji等[4]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮通過防止腸平滑肌的氧化應(yīng)激而提供直接的適應(yīng)性作用。Vaibhav等研究發(fā)現(xiàn)，使用姜油酮可以減少線粒體損傷和脂質(zhì)過氧化作用，并下調(diào)一些促凋亡蛋白，例如Bax、Apaf-1和Caspases 3-9；Rajan等發(fā)現(xiàn)，與抗壞血酸相比，姜油酮具有較高的抗氧化活性；Shin等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮對由超氧化物和一氧化氮反應(yīng)形成的過氧亞硝酸鹽具有清除作用，后者能引起細胞和組織損傷；Chung等進行了更多的研究以觀察姜油酮的抗氧化性能，發(fā)現(xiàn)姜油酮能夠抑制PPAR和核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的生物活性[3]。Hemalatha等[5]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮憑借其抗氧化活性，可以保護大鼠的心臟免受異丙腎上腺素引起的心肌梗塞的侵害。這些研究發(fā)現(xiàn)充分闡明了姜油酮的抗氧化機理，說明姜油酮是一種有效的抗氧化劑。

Kabuto等[6]認(rèn)為，可以利用姜的降解自由基和超氧離子的抗氧化特性來預(yù)防帕金森氏病。Kabuto等闡明了姜油酮治療帕金森氏病的機理，它可以減少紋狀體多巴胺及其各種代謝產(chǎn)物形成[3]。姜油酮有可能被用作治療諸如阿爾茨海默癥和動脈粥樣硬化等疾病的有效藥物，歸因于其清除氧化自由基的能力。姜油酮可以抑制活性氧來保持其抗氧化性能。越來越多的研究表明，姜油酮具有強大的清除自由基能力。目前認(rèn)為，自由基反應(yīng)可能是機體衰老的內(nèi)在機制之一。抑制自由基過氧化反應(yīng)，增強機體的抗氧化能力，也許是抗衰老的重要途徑。

綜上所述，姜油酮能夠通過不同作用途徑，抑制生物體氧化，清除各類自由基，具有較強的抗氧化作用。從分子結(jié)構(gòu)上看，姜油酮的分子結(jié)構(gòu)上具有酚羥基和羰基結(jié)構(gòu)，是極好的氫或電子供體，由于形成的酚類游離基中間體的共振非定域作用和沒有適合于氧進攻的位置，比較穩(wěn)定，不會引發(fā)新的游離基或者由于鏈反應(yīng)而被迅速氧化，因此具有很強的抗氧化活性。姜油酮有望被開發(fā)成為一種具有抗氧化作用的新藥。

2 姜油酮的抗炎作用

McNeill等[7]認(rèn)為，氧化是各種炎癥性疾病發(fā)病機理的主要原因，包括癌癥、神經(jīng)元細胞損傷、出血和敗血性休克。Hsiang等[8]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過下調(diào)NF-κB活性和白介素-1β信號通路來抑制大鼠結(jié)腸炎。Kim等發(fā)現(xiàn)姜油酮不僅能抑制促炎因子NF-κB表達，還干擾絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路傳導(dǎo)，來發(fā)揮抗炎作用[3]。Kumar等[9]發(fā)現(xiàn)姜油酮對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠肝損傷(發(fā)炎)具有保護作用。楊敏華等[10]發(fā)現(xiàn)姜油酮可通過促進Nrf2通路激活抑制肺組織炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，來減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷。

Bashir等[11]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子和抗氧化劑來調(diào)節(jié)佐劑誘導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。Amin等[12]認(rèn)為姜油酮具有強大的抗氧化作用和氨基乙酰丙酸脫水酶調(diào)節(jié)特性，來阻止鉛對肝、腎組織的毒性作用。Wali等[13]發(fā)現(xiàn)姜油酮可以通過減輕脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，來保護大鼠免受膿毒癥導(dǎo)致的多器官損害。Mehrzadi等[14]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過抗氧化和抗炎活性來減輕卡拉膠誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)姜油酮還可以通過抗氧化和抗炎活性來對抗順鉑所致耳毒性。周炫辰[16]發(fā)現(xiàn)姜油酮具有保護大鼠感音神經(jīng)性耳聾，對抗順鉑耳毒性的作用，其機制是通過抗氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的作用來實現(xiàn)。Azam等[17]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以通過清除自由基并增加細胞內(nèi)抗氧化能力來抑制慶大霉素誘導(dǎo)的腎毒性。Muneeb等[18]發(fā)現(xiàn)姜油酮對糖尿病所致腎病還有一定的治療作用，可通過抗氧化和抗炎作用來改善腎功能。

綜上所述，姜油酮對于結(jié)腸炎、肝炎、急性肺損傷(肺炎)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及順鉑所致的耳毒性都有一定的預(yù)防和治療作用。姜油酮通過清除自由基抗氧化以及抑制炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮保護各類炎癥導(dǎo)致的多器官損害的作用。有了這些研究作為基礎(chǔ)，姜油酮未來的研究和開發(fā)領(lǐng)域更為廣闊，有望成為治療炎性疾病的安全有效藥物。

3 姜油酮的輻射防護作用

X射線、γ射線、紅外線等形式的放射療法被廣泛使用于患有各種嚴(yán)重疾病(包括癌癥)的患者中[19]。在骨科、婦科、心臟病和呼吸系統(tǒng)疾病的診斷過程中，患者也會受到放射線的照射。放射療法會導(dǎo)致暴露于放射線的器官產(chǎn)生氧化應(yīng)激，如引起活性氧的形成，從而損害患者器官并引起應(yīng)激。Rao等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以中和輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化自由基，對抗輻射誘發(fā)的毒性表現(xiàn)出其強大的輻射防護作用[3]。Fischer等[20]的研究也提及姜油酮具有輻射防護作用。Jienny等[21]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過抑制p42/44 MAPK和p38 MAPK信號傳導(dǎo)通路來保護膠質(zhì)干細胞免受紫外線輻射誘導(dǎo)的損傷。

姜油酮通過其強大的抗氧化能力來中和輻射誘導(dǎo)的活性氧和氧化應(yīng)激?；钚匝跄芤疠椛湔T導(dǎo)的凋亡蛋白Bax的活化，加速Bax蛋白表達可誘導(dǎo)細胞凋亡，而Bcl-2蛋白可保護細胞免于凋亡[3]。姜油酮輻射防護作用的機制是通過減少半胱天冬蛋白酶凋亡介質(zhì)的活化，增加抗凋亡分子(Bcl-2)和減少促凋亡分子(Bax)來有效抑制細胞程序性死亡，從而達到輻射防護的作用。

4 姜油酮的抗癌作用

癌癥是無法控制的細胞分裂，并且可能在任何年齡、任何時間出現(xiàn)在身體的任何部位，甚至?xí)D(zhuǎn)移并影響整個身體。Aggarwal等發(fā)現(xiàn)天然食物和純天然化合物，包括水果、蔬菜、調(diào)料、類黃酮和酚醛酮，因其具有抑制癌癥發(fā)病機理的能力而備受關(guān)注。

4.1 抗癌作用研究

Vinothkumar等[22]發(fā)現(xiàn)對二甲基肼處理的大鼠補以姜油酮，可顯著降低腫瘤發(fā)生率和異常隱窩病灶的形成，同時通過調(diào)節(jié)組織脂質(zhì)過氧化水平和抗氧化狀態(tài)發(fā)揮抗癌作用。Su等[23]研究發(fā)現(xiàn)姜油酮可有效增強結(jié)腸癌細胞(HCT116)中促凋亡分子Bax、caspase-9和caspase-3的表達，并降低抗凋亡分子Bcl-2的表達，來減少癌細胞增殖并刺激其細胞凋亡，從而發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用。徐振華等[24]研究姜油酮聯(lián)合索拉非尼對人肝癌HepG2細胞遷移和侵襲的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過降低HepG2細胞中MMP-2和MMP-9蛋白表達來抑制人肝癌細胞遷移和侵襲能力，且與索拉非尼聯(lián)用效果更佳。CAO等[25]制備了姜油酮微乳給藥系統(tǒng)，能夠提高姜油酮口服生物利用度和抗肝癌效果。QIAN等[26]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase，Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路，來抑制人前列腺癌PC-3細胞增殖。HONG等[27]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以通過誘導(dǎo)MCF-7細胞中半胱天冬酶依賴性的細胞凋亡，來預(yù)防7,12-二甲基苯(a)蒽誘導(dǎo)的實驗大鼠乳腺癌發(fā)生。Bae等[28]認(rèn)為姜油酮通過抑制腫瘤進展期間的MMP-2和MMP-9，表現(xiàn)出其強大的抗腫瘤細胞血管生成的活性。

4.2 抗癌機制研究

中醫(yī)藥治療腫瘤具有很大的潛力。姜含有癌癥化療重要作用的天然成分，如一些酚類和烷酮類物質(zhì)，這些物質(zhì)通常具有很強的抗氧化、抗炎、抗癌和抗突變活性[3]。姜中含有的姜油酮等主要抗腫瘤作用成分，其作用機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移與分化，誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬和凋亡，調(diào)節(jié)機體免疫功能，抗腫瘤血管生成等；所涉及的通路主要包括Hedgehog信號通路、STAT3信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、Notch1信號通路、PI3K/Akt信號通路、c-Met信號通路等。

綜上所述，姜油酮對于結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌以及乳腺癌等都有一定的抗癌效果。姜油酮通過增強癌細胞中促凋亡分子的表達，并降低抗凋亡分子的表達，來減少癌細胞增殖并刺激細胞凋亡，或者通過抑制腫瘤細胞中血管的生成，同時調(diào)節(jié)組織脂質(zhì)過氧化水平和抗氧化狀態(tài)來發(fā)揮抗癌作用。這些研究表明，姜油酮可能是治療人類癌癥的有效藥物之一。

5 姜油酮的降脂作用

Park等[29]研究發(fā)現(xiàn)，減肥植物藥相對于化學(xué)合成藥具有廣泛的應(yīng)用前景。Amin等也認(rèn)為天然物質(zhì)可能產(chǎn)生較小的毒性，并有效地降低食欲，這有助于促進體重減輕，從而擺脫超重和肥胖[3]。

姜中的姜油酮具有有效的脂解活性，對于高脂飲食喂養(yǎng)的動物，姜油酮可溶解體內(nèi)脂肪。姜油酮還能夠降低卵巢切除的大鼠口服葡萄糖后的血糖水平。Han等研究了姜油酮脂解作用的機制，發(fā)現(xiàn)姜油酮可通過增加去甲腎上腺素敏感脂肪酶的活性來介導(dǎo)脂解。Thunchomnang等的研究也證實了這一點，姜油酮可有效增強脂肪細胞的基礎(chǔ)脂解和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的脂解[3,30]。Vijay等[31]發(fā)現(xiàn)姜油酮對酒精誘導(dǎo)的肝毒性具有降血脂和抗凋亡的潛力。Hemalatha等[32]也發(fā)現(xiàn)姜油酮具有抗高脂血癥、抗肥大和降低異丙腎上腺素誘發(fā)的心肌梗塞的藥理特性。這些研究結(jié)果表明，姜油酮能有效增加去甲腎上腺素誘導(dǎo)的脂解作用和激素敏感性脂肪酶由胞漿向脂肪細胞脂滴的易位，通過增加去甲腎上腺素在脂肪細胞中誘導(dǎo)的脂解作用，有效地防止脂肪的存儲，從而達到降脂的作用。這也為未來開發(fā)價廉、效著的減肥植物藥提供了新思路。

6 姜油酮的止瀉止吐作用

6.1 止瀉作用研究

一些天然刺激性化合物(如辣椒素)可激活辣椒素受體1非選擇性陽離子通道。姜油酮已被LIU等證實可引起辣椒素受體1的開放。CHEN等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮具有抑制大腸桿菌分泌的各種致病性腸毒素的能力。腸毒素在大鼠體內(nèi)外均具有抑制結(jié)腸蠕動的作用，Iwami等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮是姜的刺激性類似物，通過直接作用于結(jié)腸平滑肌而對結(jié)腸的運動異常產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[3,33]。以上研究表明，姜油酮是姜的止瀉活性的主要有效成分。此外，CHEN等認(rèn)為姜油酮不僅負責(zé)生姜的止瀉作用，還能改變細菌以及宿主細胞的新陳代謝[3]。

6.2 止吐作用研究

阻礙癌癥患者化療的主要副作用包括惡心和嘔吐。盡管癌癥患者利用化療得到了有效治療，但化療結(jié)束后不久仍表現(xiàn)出嘔吐和惡心等的副作用[34]。姜可以用來對抗化療副作用，并起著良好的止吐效果。Ryan等[35]研究發(fā)現(xiàn)，姜可以作為補充劑在減少與癌癥化療相關(guān)的惡心方面起著重要作用。自古以來，姜就在世界范圍內(nèi)一直被用于治療許多胃腸道疾病。Jin等[36]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺受體具有拮抗作用，它是內(nèi)臟傳入神經(jīng)元中5-羥色胺3受體的非競爭性拮抗劑，具有有效的解痙作用。因此，姜油酮是姜中用來對抗化療副作用的主要有效成分，具有良好的止吐效果。

7 結(jié)語

隨著生活方式的改變，人們對健康和營養(yǎng)的意識增強，再加上天然產(chǎn)物毒副作用少，使用天然產(chǎn)物治療疾病的趨勢正在增加。姜中的姜油酮能夠清除體內(nèi)的自由基并減少氧化應(yīng)激，這種特性有助于對抗許多令人關(guān)注的疾病。此外，姜油酮還是一種免疫刺激劑，具有多種生物學(xué)功能，例如增加呼吸爆發(fā)、吞噬活性和對病原體的抗病性。姜油酮還可以用作出色的開胃劑，并有助于身體的生長和修復(fù)；可下調(diào)炎癥介質(zhì)，減少炎癥和毒性，廣泛用于治療炎癥導(dǎo)致的許多疾病。抗炎特性使姜油酮可以用作肝、腎以及耳等器官的保護劑。對于姜油酮在臨床方面的應(yīng)用還需要進一步研究。