王秋桐，吳爽，楊艷梅，王明，陳玲，安躍震，姜俊杰，王瀚森，趙瑞

肺癌是全球致死率最高的惡性腫瘤，2021年，全球肺癌發(fā)病人數(shù)約為220萬(wàn)例，中國(guó)是肺癌高發(fā)病率和高死亡率的國(guó)家，2020年約有71萬(wàn)人死于肺癌［1-2］。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者一旦出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥，會(huì)加速病情進(jìn)展［3-4］。既往研究表明，肺癌患者凝血功能紊亂，這可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、侵襲、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，尤其是晚期肺癌患者存在較高的凝血功能異常及深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［5-7］。凝血功能指標(biāo)〔纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）［8］、D-二聚體（D-dimer，D-D）［9］〕和血清腫瘤標(biāo)志物〔癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）［10-11］等〕分別在血栓性疾病、早期肺癌的篩查及診斷中具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，但目前關(guān)于二者的相關(guān)性及其聯(lián)合對(duì)NSCLC患者合并VTE、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值的研究較少。本研究旨在分析NSCLC患者凝血功能指標(biāo)（FIB、D-D）與腫瘤標(biāo)志物〔CEA、NSE、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1）〕的相關(guān)性，并評(píng)估其對(duì)NSCLC患者合并VTE、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，以期為預(yù)防NSCLC患者合并VTE、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2019年1月至2020年1月滄州市中心醫(yī)院腫瘤科收治的NSCLC患者145例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理檢查和CT檢查確診為NSCLC的成年患者；（2）病歷資料完整；（3）入組前6個(gè)月未接受過(guò)抗腫瘤治療；（4）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌患者；（2）存在其他惡性腫瘤、慢性炎癥性疾病、心腦肺血管疾病、風(fēng)濕病等自身免疫性疾病、感染的患者；（3）妊娠期婦女；（4）伴有高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、腦血栓、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等凝血功能障礙性疾病患者；（5）伴有再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征及住院期間未接受VTE評(píng)估的患者；（6）存在血栓家族史及血栓性疾病病史的患者；（7）入組前1個(gè)月內(nèi)接受重大創(chuàng)傷手術(shù)、非甾體抗炎藥治療、類固醇類激素治療、阿司匹林等抗凝治療、溶栓治療及抗纖溶治療的患者；（8）近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)輸血治療的患者。根據(jù)合并VTE情況，將患者分為VTE組（25例）和非VTE組（120例）；根據(jù)合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況，將患者分為遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組（12例）和非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組（133例）。本研究通過(guò)滄州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校和滄州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病理分期、東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分、病理分型、合并VTE情況、合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、FIB、D-D、CEA、NSE、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1。其中ECOG體能狀態(tài)評(píng)分是從患者身體狀態(tài)來(lái)了解其健康狀況和對(duì)治療耐受能力的指標(biāo)，評(píng)分范圍為0～5分，評(píng)分越高表示一般情況越差。VTE和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移均在入院時(shí)進(jìn)行確診，本研究中的VTE主要包括下肢深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、腦梗死、鎖骨下腔靜脈血栓，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移主要包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、縱隔轉(zhuǎn)移、心包腔轉(zhuǎn)移，均經(jīng)放射性核素骨顯像、高分辨率CT、增強(qiáng)CT、腹部CT等檢查確認(rèn)。采集患者清晨空腹靜脈血，采用日本SysmexCA7000全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)FIB、D-D，采用Mindray BS-280全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)CEA、NSE、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；凝血功能指標(biāo)與腫瘤標(biāo)志物間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；NSCLC患者合并VTE、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；采用ROC曲線評(píng)估凝血功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及其聯(lián)合對(duì)NSCLC患者合并VTE、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，其中AUC＞0.9表示有較高的診斷價(jià)值，AUC為0.7～0.9表示有一定診斷價(jià)值，AUC≥0.5且＜0.7表示有較低的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC患者凝血功能指標(biāo)與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性NSCLC患者FIB與CA125、CYFRA21-1呈正相關(guān)，D-D與NSE、CA125、CYFRA21-1呈正相關(guān)（P＜0.05）；NSCLC患者FIB與CEA、NSE、SCC-Ag無(wú)直線相關(guān)關(guān)系，D-D與CEA、SCC-Ag無(wú)直線相關(guān)關(guān)系（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 NSCLC患者凝血功能指標(biāo)與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性Table 1 Correlation between coagulation function indexes and tumor markers in patients with NSCLC

2.2 VTE組和非VTE組臨床資料比較 VTE組和非VTE組性別、年齡、病理分期、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、病理分型、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生率、NSE、SCC-Ag比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；VTE組FIB、D-D、CEA、CA125、CYFRA21-1高于非VTE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 VTE組和非VTE組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between VTE group and non-VTE group

2.3 NSCLC患者合并VTE影響因素的多因素Logistic回歸分析以FIB、D-D、CEA、CA125、CYFRA21-1為自變量（實(shí)測(cè)值），NSCLC患者合并VTE情況為因變量（賦值：未合并=0，合并=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、D-D、CEA、CA125、CYFAR21-1是NSCLC患者合并VTE的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 NSCLC患者合并VTE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of VTE in patients with NSCLC

2.4 凝血功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及其聯(lián)合對(duì)NSCLC患者合并VTE的診斷價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、FIB+D-D、FIB+CEA、FIB+CA125、FIB+CYFAR21-1、FIB+D-D+CEA、FIB+D-D+CA125、FIB+D-D+CYFAR21-1、FIB+CEA+CA125、FIB+CEA+CYFAR21-1、FIB+CA125+CYFAR21-1、FIB+DD+CEA+CA125、FIB+D-D+CEA+CYFAR21-1、FIB+DD+CA125+CYFAR21-1、FIB+CEA+CA125+CYFAR21-1、FIB+D-D+CEA+CA125+CYFAR21-1診斷NSCLC患者合并VTE的AUC均＞0.9，且FIB+D-D+CEA+CA125+CYFAR21-1、FIB+D-D+CEA+CA125診斷NSCLC患者合并VTE的AUC分別為0.993、0.991，見(jiàn)表4。

表4 凝血功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及其聯(lián)合對(duì)NSCLC患者合并VTE的診斷價(jià)值Table 4 Diagnostic value of coagulation function indexes，tumor markers and their combination for VTE in patients with NSCLC

2.5 遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組和非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組臨床資料比較 遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組和非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組性別、年齡、病理分期、病理分型、CEA、NSE、SCC-Ag比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、VTE發(fā)生率、FIB、D-D、CA125、CYFRA21-1高于非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組和非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組臨床資料比較Table 5 Comparison of clinical data between distant metastasis group and non-distant metastasis group

2.6 NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic回歸分析 以ECOG體能狀態(tài)評(píng)分（實(shí)測(cè)值）、合并VTE情況（賦值：未合并=0，合并=1）、FIB（實(shí)測(cè)值）、D-D（實(shí)測(cè)值）、CA125（實(shí)測(cè)值）、CYFRA21-1（實(shí)測(cè)值）為自變量，NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況（賦值：未合并=0，合并=1）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、D-D是NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of distant metastasis in patients with NSCLC

2.7 ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、D-D對(duì)NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，D-D診斷NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的AUC為0.871〔95%CI（0.815，0.927），P＜0.001〕，最佳截?cái)嘀禐?.1 mg/L，靈敏度為83.3%，特異度為78.2%，約登指數(shù)為0.615；ECOG體能狀態(tài)評(píng)分+D-D診斷NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的AUC為0.921〔95%CI（0.887，0.954），P＜0.001〕，靈敏度為100.0%，特異度為82.3%，約登指數(shù)為0.823。

3 討論

VTE是晚期NSCLC患者的常見(jiàn)并發(fā)癥?；颊吣屠w溶系統(tǒng)被腫瘤細(xì)胞或抗腫瘤治療措施激活［12］，釋放大量凝血活化因子，促進(jìn)血液呈高凝狀態(tài)，進(jìn)而會(huì)增加VTE和DIC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。影像學(xué)雖然可以精準(zhǔn)診斷NSCLC患者合并VTE和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況，但確診時(shí)血栓和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤已形成，存在滯后性。近年來(lái)大量研究數(shù)據(jù)顯示，CEA、NSE、CA125等腫瘤標(biāo)志物與肺癌患者合并VTE密切相關(guān)，F(xiàn)IB、D-D等凝血功能指標(biāo)也對(duì)肺癌患者合并VTE及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移有較高的臨床診斷價(jià)值［13-15］。但無(wú)論是腫瘤標(biāo)志物［16］還是凝血功能指標(biāo)［17］，其單獨(dú)診斷肺癌患者合并VTE的特異度或靈敏度均較低，且患者伴有基礎(chǔ)病也會(huì)造成腫瘤標(biāo)志物和凝血功能指標(biāo)升高，因而有必要進(jìn)行聯(lián)合診斷，以早診斷、早干預(yù)，從而延長(zhǎng)患者生存期和改善其預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，NSCLC患者FIB與CA125、CYFRA21-1呈正相關(guān)，D-D與NSE、CA125、CYFRA21-1呈正相關(guān)，說(shuō)明FIB、D-D等凝血功能指標(biāo)升高，會(huì)加劇血液高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血流變慢，增加癌栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而NSCLC患者病情進(jìn)展和合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的同時(shí)，也可能會(huì)同時(shí)促進(jìn)其他因子的釋放，從而提升腫瘤標(biāo)志物的水平。

研究顯示，F(xiàn)IB、D-D升高與VTE的發(fā)生存在密切關(guān)系［18］。本研究結(jié)果顯示，VTE組FIB、D-D高于非VTE組，與QI等［19］、LI等［20］、李艷華等［21］的研究結(jié)果一致，提示FIB、D-D升高可能會(huì)導(dǎo)致NSCLC患者病情進(jìn)展。CEA、NSE、CA125、SCC-Ag、CYFRA21-1均為臨床中常用的腫瘤標(biāo)志物［22］。本研究結(jié)果顯示，VTE組CEA、CA125、CYFRA21-1高于非VTE組，與陳亞麗［23］研究結(jié)果相似，其指出合并VTE的晚期腫瘤患者CEA、CA125水平高于未合并VTE的晚期腫瘤患者，提示合并VTE可能會(huì)使NSCLC患者腫瘤標(biāo)志物水平升高。但本研究結(jié)果還顯示，VTE組和非VTE組NSE、SCC-Ag比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與MEHTA等［24］的研究結(jié)果一致，分析原因可能是納入研究患者的異質(zhì)性導(dǎo)致的，有待進(jìn)行深入研究。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、D-D、CEA、CA125、CYFAR21-1升高是NSCLC患者合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FIB、D-D等凝血功能指標(biāo)升高，提示NSCLC患者血液呈高凝狀態(tài)，會(huì)增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，CEA、CA125、CYFAR21-1等腫瘤標(biāo)志物升高會(huì)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的破壞，造成內(nèi)皮組織損傷和凝血因子增加，改變血流狀態(tài)，易誘發(fā)VTE。研究指出，D-D+CA125診斷NSCLC患者合并VTE的靈敏度和特異度分別為64.1%和81.3%［25］。朱飛［26］研究指出，F(xiàn)IB+CEA+CYFAR21診斷NSCLC患者合并VTE的靈敏度為90%。既往研究指出，D-D+CA125+CEA+CA19-9診斷NSCLC患者合并VTE的靈敏度和特異度分別為94%和65%［23］。楊桂學(xué)等［27］研究顯示，F(xiàn)IB+D-D+CEA+NSE+CYFRA21-1+PLT診斷NSCLC患者合并VTE的AUC為0.832。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、FIB+D-D、FIB+CEA、FIB+CA125、FIB+CYFAR21-1、FIB+D-D+CEA、FIB+DD+CA125、FIB+D-D+CYFAR21-1、FIB+CEA+CA125、FIB+CEA+CYFAR21-1、FIB+CA125+CYFAR21-1、FIB+DD+CEA+CA125、FIB+D-D+CEA+CYFAR21-1、FIB+DD+CA125+CYFAR21-1、FIB+CEA+CA125+CYFAR21-1、FIB+D-D+CEA+CA125+CYFAR21-1診斷NSCLC患者合并VTE的AUC均＞0.9，且FIB+D-D+CEA+CA125+CYFAR21-1、FIB+D-D+CEA+CA125診斷NSCLC患者合并VTE的AUC分別為0.993、0.991，提示FIB+D-D+CEA+CA125+CYFAR21-1對(duì)NSCLC患者合并VTE的診斷價(jià)值最大，但在臨床實(shí)踐中，檢測(cè)指標(biāo)越多，假陽(yáng)性率越高，患者的經(jīng)濟(jì)壓力也越大［15］，因而建議臨床采用FIB+D-D+CEA+CA125來(lái)診斷NSCLC患者合并VTE情況。

本研究結(jié)果顯示，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組ECOG體能狀態(tài)評(píng)分高于非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組，提示ECOG體能狀態(tài)評(píng)分可能與NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移有關(guān)。遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組VTE發(fā)生率高于非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組，提示有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的NSCLC患者更易出現(xiàn)VTE。遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組FIB、D-D、CA125、CYFRA21-1高于非遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組，這可能與NSCLC患者血液高凝狀態(tài)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁損傷，從而促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ECOG體能狀態(tài)評(píng)分升高是NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但尚未見(jiàn)既往類似報(bào)道，有待進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。D-D升高是NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因?yàn)镈-D可能會(huì)促進(jìn)腫瘤間質(zhì)形成及循環(huán)腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)黏附，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［28］。既往研究指出，凝血功能指標(biāo)聯(lián)合對(duì)NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值較高，其特異度和靈敏度分別為84.95%和79.61%［29］。但本研究并未發(fā)現(xiàn)FIB是NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的影響因素。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，D-D診斷NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的AUC為0.871，ECOG體能狀態(tài)評(píng)分+D-D診斷NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的AUC為0.921，提示ECOG體能狀態(tài)評(píng)分+D-D對(duì)NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值。

綜上所述，NSCLC患者FIB與CA125、CYFRA21-1呈正相關(guān)，D-D與NSE、CA125、CYFRA21-1呈正相關(guān)；FIB、D-D、CEA、CA125、CYFAR21-1升高是NSCLC患者合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且FIB+D-D+CEA+CA125對(duì)NSCLC患者合并VTE的診斷價(jià)值較高；ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、D-D升高是NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且二者聯(lián)合對(duì)NSCLC患者合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值。但本研究尚存在一定局限性：首先，本研究并未進(jìn)一步細(xì)化患者病理分期及病理學(xué)分類，且腫瘤標(biāo)志物與凝血功能指標(biāo)的相關(guān)性缺少詳細(xì)探討；再者，本研究屬于單中心、小樣本量研究，結(jié)論有待大樣本量的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：王秋桐、吳爽、趙瑞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；王秋桐撰寫(xiě)與修訂論文；王明、陳玲、安躍震、姜俊杰、王瀚森進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；王秋桐、楊艷梅進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；趙瑞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。