炎癥過程引起的急慢性疼痛始終是困擾醫(yī)學界的一個重大難題，激素和非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥 (non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 是慢性疼痛病人中使用最廣泛的治療方法之一。NSAIDs（如阿司匹林和吲哚美辛）通過抑制環(huán)氧合酶 (cyclooxygenase, COX) 來阻斷前列腺素的生物合成途徑，從而產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用

。不良反應是目前限制NSAIDs 臨床應用的主要原因。傳統(tǒng)的NSAIDs會同時抑制組成型 (cyclooxygenase-1, COX-1) 和誘導型 (COX-2) 兩種環(huán)氧合酶

，從而導致胃黏膜損傷、胃潰瘍甚至出血。而激素類藥物引起的全身反應等多重不良反應更使其備受爭議。由于炎癥性疾病和慢性疼痛綜合征經(jīng)常需要高劑量、長療程服藥，尋找具備滿意鎮(zhèn)痛抗炎效果和較小不良反應的藥物是未來鎮(zhèn)痛研究的一個重要方向，具有長遠的戰(zhàn)略意義。

祖國醫(yī)學在治療疼痛方面積累了寶貴的臨床經(jīng)驗，但目前中醫(yī)藥鎮(zhèn)痛研究不夠深入，關(guān)注問題較少，挖掘祖國醫(yī)學在治療疼痛方面的優(yōu)勢顯得極為重要。本課題組在臨床中發(fā)現(xiàn)大劑量天南星-生姜藥對內(nèi)服在治療疼痛方面具有顯著的效果，并通過生物信息學基礎(chǔ)證實了其確實具有鎮(zhèn)痛作用

?；诖?，本研究擬通過動物實驗探究其抗炎鎮(zhèn)痛效果。

天南星最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是天南星科植物天南星、異葉天南星或東北天南星的干燥塊莖。藥典記載，天南星性溫，味苦、辛，歸肺、肝、脾經(jīng)，具有祛風定驚、燥濕化痰、消腫散結(jié)的功能，可用于抗驚厥、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗腫瘤、抗炎等方面

。與其配伍使用的生姜的主要作用是降低天南星的毒性并除去其辛辣刺激的味道?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，天南星化學成分較為復雜，目前發(fā)現(xiàn)的主要化學成分包括生物堿類、凝集素類、苷類、甾醇類等

。其臨床應用也相當廣泛，可內(nèi)服用于呼吸系統(tǒng)

、血液系統(tǒng)

、神經(jīng)系統(tǒng)

等，外用做成膏劑后可用于各種慢性肌肉骨骼疼痛及風濕性疾病

。根據(jù)醫(yī)書記載及目前臨床用藥經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，天南星-生姜通過加減及配伍可以對炎性疼痛等多種疼痛產(chǎn)生治療作用，且作用時間持久，不良反應較少。但關(guān)于其鎮(zhèn)痛作用的基礎(chǔ)研究較少，其可能的作用機制尚不明確。因此，本研究通過二甲苯致小鼠耳郭腫脹法、角叉菜膠致大鼠足腫脹法、醋酸扭體實驗及熱板法來研究天南星-生姜藥對抗炎鎮(zhèn)痛活性，為其在炎性疾病中的應用提供一定的理論依據(jù)。

方 法

1.動物

SPF 級雄性ICR 小鼠160 只，體質(zhì)量18～22 g；SPF 級雄性SD 大鼠50 只，體質(zhì)量180～220 g，由維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供 [許可證號：SCXK（京）2021-0006] 。所有的實驗流程均保證了動物倫理和福利，并通過了中日友好醫(yī)院實驗動物醫(yī)學倫理委員會審核(zryhyy21-21-09-01)。

2.實驗藥物與試劑

制天南星購于中日友好醫(yī)院中藥房，經(jīng)中國中醫(yī)科學院中藥研究所鑒定為天南星科植物天南星的干燥塊莖，符合中國藥典2020年版一部的相關(guān)要求。天南星-生姜按1:1 比例，將所有藥物浸泡1 h 后，水煎2 次，時間分別為90 min、60 min，合并兩次濾液，水溶液蒸發(fā)，濃縮藥液至每1 ml 含原生藥材1 g；按照9 g/(kg·d)（臨床等效劑量）進行灌胃。其余藥品包括洛索洛芬鈉（湖南九典制藥股份有限公司，批號210510）、醋酸地塞米松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號20210611）、氨酚羥考酮（國藥集團工業(yè)有限公司，批號0512C04369）、二甲苯（成都市科隆化工，批號20191011）、角叉菜膠（南京奧多福尼科技有限公司，批號101034）。

3.儀器

土地資源承載力一般是指一定地區(qū)的土地所能持續(xù)供養(yǎng)的人口數(shù)量，即土地資源人口載量，其實質(zhì)是研究人口消費與食物生產(chǎn)、人類需求與資源供給間的平衡關(guān)系問題[19]。由于近年來農(nóng)村居民點復墾在耕地補充以及促進農(nóng)村可持續(xù)發(fā)展的重要性越來越明顯，因此在區(qū)域農(nóng)村居民點復墾分區(qū)研究中，進行土地資源承載力評價就顯的十分必要。區(qū)域土地資源力越小，表明當?shù)氐娜说孛茉酵怀觯ㄟ^農(nóng)村居民點復墾增加耕地的需求越迫切，應進行優(yōu)先復墾；相反，則進行適度復墾。

4. 方法

（1）抗炎活性實驗：角叉菜膠致大鼠足腫脹：SD 大鼠48 只，稱重后隨機分為6 組，每組8 只，即空白組、模型組、陽性藥物組和天南星-生姜高、中、低劑量組?？瞻捉M和模型組給予等量生理鹽水灌胃，每日1 次。陽性藥物組給予醋酸地塞米松(1.2 mg·kg

)腹腔注射，天南星-生姜組分別給予天南星-生姜藥液，高、中、低劑量依次為9、4.5、2.25 g/(kg·d)灌胃，每日1 次，連續(xù)7 天，在第7 天用數(shù)顯測厚規(guī)測量各大鼠左后足跖的厚度，記錄每只大鼠給予角叉菜膠前的足跖厚度。于末次灌胃給藥后0.5 h，在空白組大鼠左后足跖處皮下注射0.9%氯化鈉溶液0.1 ml，然后分別在其他組大鼠左后足跖處皮下注射1%角叉菜膠懸液0.1 ml 致炎。隨后分別在皮下注射后0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h 測定左后足跖厚度并記錄。

大多數(shù)地方的水利基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)資金主要靠政府投入，沒有充分研究如何利用市場和有效的機制來籌集。部分地區(qū)基層群眾對社會辦水利缺乏足夠的認識?！叭嵛褰y(tǒng)”“兩工”政策取消、政府公共財政投入的不足及“一事一議”制度的有限性，使農(nóng)村急需的基層水利基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)、管理與“三農(nóng)”經(jīng)濟發(fā)展不相適應。國家投入為主、地方配套和受益群眾自籌為輔的建設(shè)模式比較適合農(nóng)田水利建設(shè)，但相當一部分群眾對進行大規(guī)模農(nóng)田水利建設(shè)的緊迫感不強，多數(shù)鄉(xiāng)村無論是修建小農(nóng)水工程、維修飲水安全工程或是排水渠道清淤等都等著國家投資，“誰受益、誰負擔”的觀念沒有深入人心，既不出錢又不出工，“等、靠、要”的依賴思想占主導，影響了水利建設(shè)和管理。

（2）鎮(zhèn)痛活性實驗：醋酸扭體實驗：取ICR 小鼠60 只，隨機分為6 組，每組10 只，即空白組、模型組、陽性藥物組和天南星-生姜高、中、低劑量組?？瞻捉M和模型組給予等量生理鹽水灌胃，每日1 次。陽性藥物組給予洛索洛芬鈉(19.5 mg·kg

)，天南星-生姜組分別給予天南星-生姜藥液，高、中、低劑量依次為13、6.5、3.25 g/(kg·d)灌胃，每日1 次，連續(xù)用藥3 天，于最后一次用藥后1 h 各小鼠腹腔注射1%冰醋酸(10 ml·kg

)，5 min 后待小鼠行為穩(wěn)定，觀察并記錄15 min 內(nèi)小鼠扭體次數(shù)。計算藥物的疼痛抑制率（其中用藥組包括陽性藥物組和天南星-生姜組）。

中醫(yī)對疼痛的認識早在《內(nèi)經(jīng)》中便有記載，“經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休，寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，在此基礎(chǔ)上凝練出“不通則痛”以及“不榮則痛”的理論，并沿用至今。天南星具有燥濕化痰、軟堅散結(jié)、祛風止痛等功效

，與“實則瀉之”和“通則不痛”的治療原則相符?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，制天南星中的均一多糖ARPA 和ARPB 具有明顯的抗炎活性，可降低大鼠血清中的炎癥因子，且模型中關(guān)節(jié)滑膜組織切片中免疫細胞數(shù)量和炎性浸潤都明顯減少

。而搭配了生姜之后，即緩和了天南星燥烈之性，也可以和胃降逆，調(diào)理脾胃?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，天南星的毒性主要源于其凝集素蛋白和毒針晶，而生姜中所含的姜辣素則可以拮抗天南星的毒性成分，同時還能發(fā)揮一定的抗炎、鎮(zhèn)痛作用

。

PE34 型冷熱板痛覺測痛儀（美國IITC Life Science）；BCE124-1CCN 電子天平（德國賽多利斯，精度0.01 mg）；YSHG30-5610 型數(shù)顯測厚規(guī)（西安研碩儀器設(shè)備有限公司，精度0.003 mm）；其他設(shè)備包括注射器、灌胃針頭、計數(shù)器、移液槍、打孔器、眼科剪、試管、煎藥壺、鑷子、藥品研磨器等。

進行產(chǎn)業(yè)風險評價有助于合理分配信貸資源，優(yōu)化信貸資源結(jié)構(gòu)。根據(jù)產(chǎn)業(yè)風險的不同，對不同產(chǎn)業(yè)的信貸投放權(quán)重進行更科學地制定：對于風險較小、新興高科及政策扶持力度較大的產(chǎn)業(yè)可以加大信貸資源投放力度，對于風險較大、產(chǎn)能矛盾較大的產(chǎn)業(yè)則加以控制，并考慮到產(chǎn)業(yè)間的聯(lián)動性風險，對風險較易傳播的產(chǎn)業(yè)的信貸投放加強管理和后續(xù)跟蹤追進。這樣在進行授信時合理分配信貸資源，優(yōu)化信貸投放結(jié)構(gòu)，從而提高改善銀行信貸業(yè)務的收益。

5. 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，實驗數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標準差 (

±

) 表示。多組間計量資料進行兩兩比較時采用單因素方差分析，并檢驗數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)性分布，隨后用LSD 檢驗方差齊性，若方差不齊則用Dunnet T3 檢驗。其中角叉菜膠致足跖腫脹實驗及熱板試驗采用單因素重復測量方差分析，若滿足球形度檢驗，則可直接比較；若不滿足，可通過Greenhouse-Geisser 校正。

＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

熱板法：取ICR 小鼠，采用熱板儀測定每只小鼠的痛閾值（受熱后出現(xiàn)舔后足的時間），篩選出符合要求的小鼠共35 只（痛閾在5～30 s 內(nèi)），然后隨機分成5 組，每組7 只，即空白組、陽性藥物組和天南星-生姜高、中、低劑量組。空白組和模型組給予等量生理鹽水灌胃，每日1 次。陽性藥物組給予氨酚羥考酮(42.9 mg·kg

)，天南星-生姜組分別給予天南星-生姜藥液，高、中、低劑量依次為13、6.5、3.25 g/(kg·d)灌胃，每日1 次，連續(xù)用藥3 天，于末次用藥后30 min、60 min、120 min分別測定小鼠的痛閾值，如果到60 s 仍無反應，按60 s 計算，并移開小鼠避免燙傷。

結(jié) 果

1. 抗炎活性試驗

（1）角叉菜膠致大鼠足腫脹實驗：天南星-生姜藥劑對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響結(jié)果見表1。空白組注射0.1 ml 生理鹽水后，可見左后足有輕微腫脹，模型組較空白組有明顯腫脹(

＜ 0.05)，說明角叉菜膠致炎效果明顯，模型建立成功。球形度檢驗結(jié)果顯示(

＜ 0.05)，不滿足球形度假設(shè)。經(jīng)過Greenhouse-Geisser 校正后 (

＜ 0.01)，提示不同時間點測量的足跖厚度有差異(

= 1670.278,

＜ 0.01)，足跖厚度有隨時間變化的趨勢；時間與組別之間的交互作用有統(tǒng)計學意義(

= 116.628,

＜ 0.01)，說明不同組別的足跖腫脹程度隨時間變化的趨勢存在差異；組別之間比較差異也有統(tǒng)計學意義(

=40.818,

＜ 0.01)，說明不同的干預措施對各組足跖腫脹度的影響不同。

（2）二甲苯致小鼠耳郭腫脹實驗：天南星-生姜藥劑對二甲苯致小鼠耳郭腫脹的影響結(jié)果顯示，模型組與空白組相比腫脹明顯，空白組幾乎無變化，說明二甲苯能有效的誘導小鼠耳郭腫脹。不同組之間兩兩比較的結(jié)果顯示，與模型組相比，陽性藥物組（洛索洛芬鈉）與天南星-生姜高劑量組均能顯著抑制小鼠耳郭腫脹(

＜ 0.01)，中劑量組與低劑量組與模型組也可以抑制小鼠耳郭腫脹(

＜ 0.05)；陽性對照組與天南星-生姜高劑量組相比差異無統(tǒng)計學意義，高劑量組較中、低劑量組相比，耳郭腫脹抑制更加明顯（

＜ 0.01，見表2）。

足跖腫脹厚度在不同時間點以及不同組之間兩兩比較結(jié)果表明，與模型組相比，陽性藥物組（地塞米松）在給藥1 h 后可以明顯抑制足跖厚度，且隨后的時間里均能起效(

＜ 0.01)；天南星-生姜高劑量組在給藥1 h 后能顯著抑制大鼠足跖腫脹度（

＜ 0.01，見圖1）。

草33區(qū)塊處于構(gòu)造高部，含水率較低，原始地層壓力為12.3MPa，蒸汽吞吐4周期后，地層壓力下降到6.5MPa。隨著吞吐周期的增加，區(qū)塊壓力下降，虧空加大，邊水將逐漸侵入［2］。為保持地層壓力，抑制邊水侵入，需要在該區(qū)塊開展蒸汽驅(qū)。根據(jù)國內(nèi)外經(jīng)驗，轉(zhuǎn)驅(qū)壓力5MPa左右效果最好。目前草33區(qū)塊地層壓力為5～6MPa，滿足蒸汽驅(qū)壓力要求。

例1～例5“非”修飾謂語，兩部文獻中“非”最多的就是此種用法，例6、例7“非”修飾數(shù)詞，例8“非”也與“不”連用，構(gòu)成雙重否定，表肯定后更有強調(diào)意味，僅在《齊》中見2例。

其中,和分別是人為定義的QRS波向量環(huán)的起點和終點,分別指R波波峰前后大小為R波波峰70%的點;eT1表示最大T波電軸,SQRS(i)表示和間第i個QRS波電軸,∠(eT1,SQRS(i))表示eT1與SQRS(i)之間的夾角。

2. 鎮(zhèn)痛活性實驗

（1）小鼠扭體試驗：由實驗結(jié)果可知，與模型組相比，陽性藥（洛索洛芬鈉）組動物的扭體次數(shù)明顯減少(

＜ 0.01)，天南星-生姜高、中、低劑量組與模型組相比，小鼠扭體次數(shù)均明顯減少(

＜0.01)；高劑量組與洛索洛芬鈉組相比，兩者對小鼠扭體次數(shù)的抑制效果未見明顯統(tǒng)計學差異。從各給藥組扭體抑制率來看，陽性藥物組的扭體抑制率是最高的，達到61.4%；其次為天南星-生姜高劑量組，為55.1%；中劑量組與低劑量組的扭體抑制率較低，分別為28.3%和26.5%。說明天南星-生姜對冰醋酸所致小鼠扭體的抑制效果存在劑量依賴性，隨著藥物濃度的提高，其作用效果也會增強（見表3）。

（2）小鼠熱板試驗：天南星-生姜對熱板致痛的鎮(zhèn)痛作用結(jié)果見圖2，在給藥0.5 h、1 h、2 h 三個時間點變化一致，結(jié)果均顯示陽性藥物組可明顯提高小鼠痛閾值。但高、中、低劑量組與空白組相比，差異無統(tǒng)計學意義，說明天南星-生姜不能有效抑制熱板引起的熱痛覺。

討 論

疼痛抑制率 =（模型組扭體次數(shù)-用藥組扭體次數(shù)）/空白組扭體次數(shù) × 100%。

二甲苯致小鼠耳郭腫脹：ICR 小鼠60 只，稱重后隨機分成6 組，每組10 只，即空白組、模型組、陽性藥物組和天南星-生姜高、中、低劑量組?？瞻捉M和模型組給予等量生理鹽水灌胃，每日1 次。陽性藥物組給予洛索洛芬鈉(19.5 mg·kg

)，天南星-生姜組分別給予天南星-生姜藥液，高、中、低劑量依次為13、6.5、3.25 g/(kg·d)灌胃，每日1 次，連續(xù)3 天，在第3 天末次用藥后1 h，于空白組小鼠的右耳正反兩面各滴20 μl 蒸餾水，其余小鼠右耳正反兩面各滴同等劑量的二甲苯致炎，所有小鼠左耳均不做處理，作為自身對照。1 h 之后，頸椎脫臼處死小鼠，迅速剪下小鼠雙耳的對稱部位，并沿邊緣相同區(qū)域用打孔器打下9 mm 耳片并稱重，計算腫脹度。腫脹度 = 右耳耳片重量-左耳耳片重量。

為了探究天南星-生姜抗炎鎮(zhèn)痛的機制，本研究選擇二甲苯致小鼠耳郭腫脹實驗及角叉菜膠致大鼠足跖腫脹實驗來研究其抗炎活性。角叉菜膠致大鼠足跖腫脹是一種公認的急性炎癥實驗模型。該模型對于評估通過干擾炎癥介質(zhì)而發(fā)揮抗水腫的化合物具有重要的預測價值

。將角叉菜膠注射到大鼠足跖部后，會導致組織液和血漿蛋白滲出增加，中性粒細胞外滲，花生四烯酸通過環(huán)氧合酶和脂氧合酶途徑代謝，最終引起炎癥和水腫

。有研究認為這種過程可細分為三個階段。在早期（約前90 min）主要是組胺和5-羥色胺的釋放；在中期(90～150 min)主要改變?yōu)榧る慕閷У难仔苑磻?/p>

最后階段（180 min 后）則主要由前列腺素所介導

。實驗的結(jié)果顯示，天南星-生姜藥劑在前中期能對腫脹有較好的抑制作用，提示其可能是通過抑制組胺和5-羥色胺的合成或釋放達到抑制腫脹的效果。而二甲苯作為常用致炎試劑，可以誘導組胺、激肽等炎性介質(zhì)的釋放，從而導致局部毛細血管通透性改變，出現(xiàn)炎性水腫

。本研究結(jié)果提示高劑量天南星-生姜藥劑可以產(chǎn)生略優(yōu)于經(jīng)典非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的抗炎作用，其作用機理可能和非甾體抗炎藥類似，通過抑制組胺等炎性介質(zhì)的合成或釋放達到抗炎的目的。根據(jù)上述兩個炎性動物模型的實驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，天南星-生姜藥劑具有良好的抗炎作用，且隨著劑量的增加，其抗炎能力逐漸增強。其物質(zhì)基礎(chǔ)可能是天南星及生姜含有的大量甾醇類化合物如β-谷甾醇、甘露醇、豆甾醇等

。

一是研究制訂更加有效的政策，扶持“金屬表面無磷處理”“中水回用”“再生水、雨水綜合利用”等項目，以發(fā)揮示范項目的作用；二是通過 “多水源、多用戶的優(yōu)化配置”等方面研究，進一步加強水資源管理能力；三是繼續(xù)加大農(nóng)村供水管網(wǎng)改造力度，2014年將完成城區(qū)及鄉(xiāng)鎮(zhèn)26個村的老舊供水設(shè)施的改造,將農(nóng)村供水管網(wǎng)漏損率降低到22%；四是加快實施居民自來水階梯水價制度，創(chuàng)建一批節(jié)水型示范機關(guān)、學校、企業(yè)、醫(yī)院、居民小區(qū)；五是加快新建、擴建4個集鎮(zhèn)污水處理廠，將全市的污水日處理能力從現(xiàn)在的9.5萬t提高到22萬t。

鎮(zhèn)痛藥物按照其作用部位和機制可以分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥和外周神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥。本研究因此選擇了兩種不同的疼痛動物模型，以明確天南星-生姜潛在的外周或中樞鎮(zhèn)痛作用。冰醋酸扭體作為內(nèi)臟痛動物模型，是一種敏感度較高且能揭示藥物在一定劑量下的外周鎮(zhèn)痛能力的方法

。實驗結(jié)果表明，天南星-生姜藥劑可以明顯減少冰醋酸所致小鼠扭體的次數(shù)，且一定范圍內(nèi)藥物濃度越高扭體次數(shù)越少。研究表明，小鼠出現(xiàn)扭體與機體對前列腺素敏化有關(guān)

，因此可以推斷出天南星-生姜可能通過抑制前列腺素合成從而達到外周鎮(zhèn)痛的作用。眾所周知，非甾體抗炎藥通常不會提高正常機體的痛閾，而麻醉類藥品（如嗎啡等）中樞鎮(zhèn)痛藥則可以

。研究表明，熱刺激產(chǎn)生的疼痛是由中樞介導的

。在熱板實驗中，藥物對跳躍或舔足反應潛伏期的影響代表了藥物對中樞系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用。熱板試驗結(jié)果表明，天南星-生姜藥劑對小鼠痛閾值較模型組有所提高，但整體提高并不顯著。隨藥物作用時間的增加，小鼠痛閾值略有增加，但考慮到反復測試很可能使小鼠對熱刺激表現(xiàn)出一定的適應性，藥物效果隨時間的量效關(guān)系可忽略不計。由此可見天南星-生姜并非中樞起效的鎮(zhèn)痛藥物。

本研究屬于對天南星-生姜藥對抗炎鎮(zhèn)痛的初步探究，在接下來的深入實驗中，本課題組將從分子生物學、病理學、免疫學角度探究該藥對對主要炎癥因子、炎性細胞浸潤的影響，同時明確其安全性。并試圖探究其對特殊類型疼痛的治療機制，為最終探索出某類疼痛特效藥物而努力。本實驗通過臨床大劑量天南星-生姜藥對治療疼痛病人顯效后，采用動物實驗方法初步驗證了其抗炎鎮(zhèn)痛的療效，遵循了基礎(chǔ)科研為臨床服務的原則，首次探究了大劑量天南星-生姜藥對在抗炎鎮(zhèn)痛的作用，為進一步的機制和相關(guān)成藥研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。

綜上所述，天南星-生姜藥劑可以抑制角叉菜膠所致足跖腫脹及二甲苯誘發(fā)的耳郭腫脹，同時可以減少冰醋酸所導致的小鼠扭體次數(shù)，表明天南星-生姜藥劑具有明顯的抗炎及外周鎮(zhèn)痛效應，且存在一定的劑量依賴性。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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