肖振文

(濟南市第三人民醫(yī)院/腎內(nèi)科 山東 濟南 250013)

1 研究背景

在世界范圍內(nèi)，尤其是中低收入國家，透析患者的數(shù)量正在快速增加；但是，全世界有很多人沒有接受過腎移植，而且每年有幾百萬人因腎衰竭死亡。透析護理費用高昂，同時，由于人民的平均壽命和糖尿病、心血管病等疾病的改善，透析治療費用也會不斷上升。在過去60年中，長期透析的效力使世界各地數(shù)以百萬計的人壽命得以延長，常被用作腎移植的橋梁。但是，透析病人的病情負擔依然很重，這主要是因為多種并發(fā)癥和現(xiàn)有的透析方法僅能部分代替原來的腎功能，從而造成了長期的尿毒癥和嚴重的后果。所以，盡管透析能防止腎功能衰竭而導致的死亡，但是人們的平均壽命卻往往很短，經(jīng)常住院(特別是心血管疾病和感染并發(fā)癥)，病人的癥狀負擔很重，生活質(zhì)量也很差。

鑒于血液透析病人所面對的許多健康問題，目前，腎病研究者們的治療重點是減少所有原因死亡和非致命的心血管事件。雖然已進行了多種介入治療，如增加透析器流量、次數(shù)等，均未見顯著減少透析病人的全因或心血管死亡。盡管長壽很有意義，但是很多病人寧愿減少癥狀的負擔，以達到最大的機能和恢復生活。這個結(jié)果表明，長期透析病人的癥狀負擔很重。

2 現(xiàn)有血液透析器的特點與不足

2.1現(xiàn)有血液透析器的特點

透析機也被稱為“人工腎”，透析膜是血液透析設(shè)備的核心部件，它對血液透析的治療起著至關(guān)重要的作用。血液透析膜是一種半透明的薄膜，它可以有效的利用血液和透析液的濃度梯度、滲透壓梯度、壓力梯度等因素，通過滲透壓、滲透壓、壓力梯度等因素來清除體內(nèi)的小分子，從而實現(xiàn)血液的凈化，同時，透析液還需要補充一定的離子，以取代人體的腎功能。透析膜的品質(zhì)直接影響到血液透析的療效。隨著血液透析膜材料的改進和改良，已研制出很多有潛力的透析膜。

早期血液透析設(shè)備及透析機有以下幾種，一是，轉(zhuǎn)鼓透析設(shè)備。1943年，荷蘭的 Willem JohanKolff教授與工程師亨德里克·伯克合作，成功地研制出了世界上第一個轉(zhuǎn)鼓型人工腎臟，它的中心是一個旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤，其表面包裹著一層透明的透明薄膜，使其在一定程度上浸泡在透析液中，通過玻璃紙的半透膜性質(zhì)，可以進行溶液與液體的交換。在1945年，柯爾夫在一位67歲的急性腎衰病人中使用了轉(zhuǎn)鼓式人工腎臟，經(jīng)治療后，病人的各項指標均有改善，最后痊愈。在此基礎(chǔ)上，尼爾斯·阿爾瓦爾對該設(shè)備進行了改造，使得它可以在正壓下進行超濾，從而克服了過去僅靠滲透壓力進行超濾的缺點。美國人造器官學會于1955年宣布將其投入臨床使用， Kolff轉(zhuǎn)鼓式人工腎臟已逐漸在歐洲及美國的一些醫(yī)院中推廣使用，為急性腎衰病人提供血液凈化。二是，雙蟠管狀透析機。加拿大的外科醫(yī)師戈登·穆雷在進行人造腎臟的研究時，研究小組使用了一種新型的透析儀，將其制成了一種新型的透析儀。他們將一根鐵絲包裹在透析管的表面，以增大透析膜的面積?；钊呐蛎浐团艢馐箽夤男D(zhuǎn)，使肝素抗凝血經(jīng)股靜脈管道排出。1955年，科爾夫和他的同事一起開發(fā)了一種雙蟠管狀的人造腎臟，其中包括100升的血液透析池。三是，扁平式透析機。從六十年代開始，血液透析技術(shù)迅速發(fā)展。1960年，基爾在挪威首創(chuàng)了一種扁平透析機，該透析機是由三片高精度的聚丙烯片構(gòu)成，中間隔著兩片半透膜，血液在兩片膜間流動，透析液在膜外面逆流。平板式透析機的膜面積為2.4～3.2平方米，血液腔容積為200～400毫升，體重為35～45公斤。四是，空心纖維透析機。1960年，世界上第一臺由800條長10厘米長、55微米的空心光纖透析機誕生。從此，家庭血液透析(HHD)成為一種腎替代療法。特別是在英國，美國，有20%的家庭血液透析病人。

近年來，家庭血液透析儀器技術(shù)的不斷進步， 具有代表性的為英國 Quanta SC+透析器，Quanta為英國的血液透析器械制造商，它的最新型號 SC+，是歐洲目前使用最多的 HHD裝置，它將于2021年三月通過 FDA的批準，并將很快在美國銷售。機器的體積：520 x 370 x 550 mm，體重32 kg，最大持續(xù)時間為8小時，持續(xù)時間為300/500毫升/分鐘。產(chǎn)品既可以采用袋裝的成品透析液，也可以自配的透析水，支持各種標準的碳酸氫鹽。裝置的特點是采用一次性透析箱，所有的液體都不會與透析機器的內(nèi)部接觸，而且不需要進行消毒。同時，它還是目前惟一一種將推拉式血液透析與微型透析裝置結(jié)合起來的設(shè)備，以增加血液凈化效率的產(chǎn)品。采用流量均衡系統(tǒng)，實現(xiàn)均衡容積，與平衡室保持一致，設(shè)計得很有創(chuàng)意。每隔一個循環(huán)，就會有22毫升的液體從透析機中出來，這樣的循環(huán)，效率和速度都很快。此外，美國NxStage System One專用透析機有兩個部分：一是，可以將自來水轉(zhuǎn)化成純水清洗和配制透析溶液的“Stage Pure Flow SL”系統(tǒng)。二是，主控臺。重量大約30.5公斤，大小適中，最大流量600毫升/分鐘。本裝置主要采用完整的透析液，如果將其與水源連接，可在7個小時之內(nèi)，用自來水生產(chǎn)60升的透析溶液，并可保存96個小時。System One是美國食品藥品管理局批準的首款家用透析設(shè)備，也是美國最受歡迎的家庭血液透析設(shè)備，適合出差、旅游，方便攜帶，可以通過行李箱搬運，攜帶方便。

2.2現(xiàn)有血液透析器的不足之處

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，透析膜材料的性能也在不斷提高，其中以纖維素薄膜和合成薄膜為原料的透析機在臨床上的應用日益廣泛，它具有較大的體積、較大的膜表面積、較高的透析率和較好的生物相容性。人們對尿毒癥的病理生理機理的了解越來越多，也在努力探索出更有效的方法來消除各種毒素，并將對流、吸附等理論應用于血液凈化，使血液透析的模式變得越來越多樣化。

但是，由于透析膜是一種人工合成的薄膜，其表面與人體的血管內(nèi)皮細胞有一定的差異，并且由于其與血液的直接接觸而導致了身體的一些不良反應。目前市場上常用的透析設(shè)備是一個帶有血液入口和透析液入口的透析絲管，其兩端分別設(shè)有血液入口、透析入口、血液出口和透析液出口，血液通過透析絲管與透析絲間的血液進行交換，從而達到血液的純化。常規(guī)的透析機對血液的凈化效果不是很好，有些大分子的毒素不能通過常規(guī)的透析絲線，從而不能將大分子的毒素排出體外；有些透析機產(chǎn)品可以通過增加透析絲的滲透性來達到排出大分子毒素的目的，但是隨著大分子毒素的排除，透析液中的細菌也會侵入血液，從而引起感染。

血液透析的并發(fā)癥非常嚴重。血液透析作為一種常見的腎替代治療方法，長期的血液透析會導致一系列的問題，如：感染、透析失調(diào)、心血管病、蛋白缺乏等。同時，血液透析的人也有可能會發(fā)生急性的炎癥反應和氧化應激，從而引發(fā)多種疾病。

3 血液透析器高效安全設(shè)計標準與方法

3.1理想標準

經(jīng)驗證，標準透析器復用安全、高效，不但能降低透析費用，還能避免感染現(xiàn)象，改善其生物相容性，減少補體及免疫系統(tǒng)活化，降低透析并發(fā)癥的幾率。但透析機的性能也會下降，從而提高了透析機和病人的感染風險，從而提高了透析并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，需要研究血液透析器高效安全設(shè)計標準。

按照《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》，對透析器的主要評估指標是：透析器肌酐、尿素氮清除率、高通量儀、透析膜等?！吨笇г瓌t》對有關(guān)的計算公式及測量方法作了較詳盡的闡述。由于透析儀產(chǎn)品在原理上需要選擇材料、技術(shù)參數(shù)等類似或類似的產(chǎn)品，因此，在臨床上，實驗組與對照組的溶質(zhì)清除率比較接近，因此推薦使用非劣效性的方法。在血液透析期間，溶質(zhì)濃度會有很大的改變，所以在透析器中，高通量透析器的標準差較大，所以在這個時候，選擇非劣界值顯得特別重要。若無下限的選取太少，將會使臨床試驗無法滿足假定的檢驗，而太大的界值又無臨床意義。在設(shè)定非劣界值時，應參照同類產(chǎn)品的臨床資料，并依據(jù)相關(guān)文獻資料，對非劣界進行合理預測。有必要指出的是，在參考文獻時，不僅要注意文獻與申報產(chǎn)品的相似之處，還要注意文獻的實驗和方案的實驗過程之間的異同。如果這兩個變量相差太大，那么在數(shù)據(jù)的選取上就會更慎重。

如果是新的設(shè)計參數(shù)，比如薄膜的厚度比目前市場上的任何一種產(chǎn)品都要大，那么這個時候就可以考慮進行優(yōu)效性測試。優(yōu)效性是一個非常重要的參考數(shù)值，其可以較準確地衡量出血液透析器是否能達到預期功能效果。因此，研究人員不能因為數(shù)值不好測量，就忽視優(yōu)效性。在進行優(yōu)效檢測時，應該對其臨床價值進行合理的評價，并對其進行預先測試，以了解其實際狀況。并且，在樣本數(shù)量的計算中，要考慮到多個主要指標，在計算時要根據(jù)測試效率作相應的調(diào)整，若要使三項主要指標都達到非劣性/優(yōu)效終點，則推薦將單一檢驗效率調(diào)整至93%或更高，以保證整體的檢測效率不低于80%。一種理想的血液透析器應該具備下列特征：一是，透析膜含有中分子的溶質(zhì)的高清除率。二是，不能使分子量大于35000的物質(zhì)(例如血液中的蛋白、血液中的細菌、病毒等)穿透。三是，具有適合(超過濾性能)的超濾滲透性能。四是，具有充分的濕度和抗壓力能力。五是，生物相容性好。無毒性、無抗原、無致熱原的危害。六是，可耐蒸氣或殺菌劑浸泡，經(jīng)殺菌后，薄膜的性質(zhì)不會發(fā)生變化。

3.2創(chuàng)制方法與要素

血液凈化療法是指通過物理、化學、免疫等手段來排除身體中多余的水分和代謝廢物、毒物、自身抗體、免疫復合物等疾病，并通過適當?shù)姆绞絹硌a充身體所需要的電解質(zhì)和堿基，包括一系列的不同技術(shù)，比如，腹膜透析、血液透析、血液濾過等對終末期腎病和急性腎損害的治療，是目前臨床上最成功的器官替代療法。透析機是血液透析的重要組成部分，它是血液透析的重要組成部分。創(chuàng)制安全可靠的血液透析器目的在于解決上述缺陷，提供一種高效、安全的血液過濾透析機及透析設(shè)備，可使血液中大分子毒素在安全條件下排出，具有結(jié)構(gòu)簡單、安全、有效等優(yōu)點。

創(chuàng)制一種高效率、安全的血液過濾透析機，它包括血液入口、血液出口和透析液出口，它還包括設(shè)置有低通量透析絲的負壓吸入口，并且高通量透析絲設(shè)置在其之間，低通量透析區(qū)和高通量透析區(qū)是按照低通量透析絲和高通量透析絲排列而成；透析液體進口與透析液體出口使低通量透析絲連接，并與其隔離；該血液進口與該血液出口都與該低通量透析區(qū)相連通；負壓吸入端口與高通量透析區(qū)相通。

在使用過程中，從透析液體進口進入低通量量的透析絲內(nèi)，再從透析液體的出口處排出；血液從血液進口進入低通量透析區(qū)，與低通量的透析絲進行液體交換，再排出。低通量透析區(qū)內(nèi)的血液依次通過低通量透析區(qū)、高通量透析區(qū)、低通量透析區(qū)，同時與低通量透析絲進行液體交換，負壓吸引端口與負壓設(shè)備相連，高通量透析區(qū)形成負壓區(qū)，而大分子毒素通過高通量透析絲的側(cè)壁，將包含大分子的毒素及排出體外；這樣會導致血液濃縮，濃縮的血液與低通量透析絲進行交換補充水分及小分子物質(zhì)，這樣既保證了透析的效率，又減少了因透析液直接入血引起感染的風險。示意圖：

與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本文血液透析機及透析設(shè)備設(shè)計方案具有明顯優(yōu)點，這種血液濾過透析機和透析器可以通過設(shè)置高通量的透析區(qū)來排除血液中的大分子毒素，從而確保血液透析的安全性，防止大分子物質(zhì)進入血液引起感染。本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)簡單、操作方便、使用方便等優(yōu)點，具有較好的安全性和較好的應用前景。