操焰林，王 棟，史恒峰

肝硬化是我國常見疾病之一，其伴隨的肝功能減退在臨床上常表現(xiàn)為內(nèi)分泌紊亂，可導(dǎo)致肝臟對雌激素的滅活作用減弱，干擾丘腦-垂體-性腺軸[1]的正?；顒樱剐约に厮绞Ш?，從而引起男性乳腺的病理性發(fā)育，且中老年男性為高發(fā)人群[2]。本文旨在通過現(xiàn)有影像學(xué)資料的研究，探討肝硬化與老年男性乳腺發(fā)育癥是否存在相關(guān)性，從而為臨床干預(yù)提供一定依據(jù)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2018年1月至2021年11月我院收治的肝硬化老年男性病人123例作為研究對象，年齡60～92 歲。根據(jù)病人是否乳腺發(fā)育分為乳腺發(fā)育癥組(n=53)和無乳腺發(fā)育癥組(n=70)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肥胖所致乳腺脂肪堆積者，使用腎上腺皮質(zhì)激素或螺內(nèi)酯等激素類相關(guān)藥物以及惡性腫瘤、乳腺、內(nèi)分泌或生殖系統(tǒng)疾病所致性激素紊亂者。測量病人身高、體質(zhì)量，估算病人體表面積(BSA)(m2)=0.007 1×身高(cm)+0.013 3×體質(zhì)量(kg)-0.197 1[3]。

1.2 臨床資料獲取及分析 根據(jù)病人治療前總膽紅素(TBil)及血清白蛋白水平、凝血酶原延長時(shí)間(PT)、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腹水的程度及意識狀態(tài)5種指標(biāo)，計(jì)分相加確定病人Child-Pugh評分[4]，根據(jù)總分評估肝臟功能的儲備情況，分為A級(5～6分)、B級(7～9分)、C級(≥10分)。

1.3 影像資料獲取及分析 綜合使用CT、MRI或超聲多普勒(BUS)影像學(xué)資料，估算病人乳腺體積(V乳腺)，其中BUS通過多普勒操作臺距離按鍵直接測量病人乳腺的最大厚度a(cm)、高度b(cm)、寬度c(cm)，并根據(jù)橢球型體積公式推算V乳腺(mL) =×π×a×b×c，而CT或MRI在薄層重建的圖像數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上使用區(qū)域增長或容積測算技術(shù)直接測量V乳腺(見圖1)。以上測量區(qū)域僅包括BUS上呈中強(qiáng)回聲的乳腺小葉組織，或在磁共振的T1WI圖像上信號強(qiáng)度略高于胸部肌肉組織,但顯著低于高信號脂肪組織的乳腺腺體部分，或CT值介于15～30 HU的乳腺腺體組織，不包括肋骨、胸大肌及腺體周圍脂肪層體積。單側(cè)乳腺發(fā)育者測病側(cè)乳腺體積，雙側(cè)發(fā)育者測雙側(cè)乳腺體積并求平均值。

計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化乳腺體積(R乳/表)=V乳腺/BSA，計(jì)算正常肝臟體積(V肝臟)(cm3)=163×BSA+162.8[3]。利用CT或MRI的區(qū)域增長或容積測算技術(shù)測量病變肝臟的體積(V肝臟)(cm3)(見圖1)，測量時(shí)不包括肝內(nèi)血管分支、膽囊、肝圓韌帶等非肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)。求得病變肝臟體積變化率(R肝)=(V肝臟-V病肝)/V肝臟。

通過涂氏肝硬化影像學(xué)分級法[5]評估各受檢者肝臟的影像學(xué)資料，并根據(jù)其定義的肝硬化嚴(yán)重程度劃分為Ⅰ～Ⅳ級。將R乳/表根據(jù)大小分為：輕度增大，1級，20～60；中度增大，2級，60～110；重度增大，3級，110～150。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析、q檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)和Spearman等級相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 乳腺發(fā)育組病人單側(cè)或雙側(cè)乳腺增生情況 乳腺發(fā)育癥組病人V乳腺為30～250 mL不等，其中40例呈丘狀或錐體樣隆起型乳腺，10例呈彌漫性增大型乳腺，3例呈扁平狀增大。大多病人R乳/表分級1級(21/53，39.62%)或2級(23/53，43.40%)。其中19例呈單側(cè)增大，且以左側(cè)增大為主，34例呈雙側(cè)增大，單側(cè)和雙側(cè)乳腺增生病人的R乳/表分級差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見圖2～4、表1)。乳腺發(fā)育癥組53例中，有37例為初次入院治療，其中20例表現(xiàn)為乳腺1級增大，17例為2級增大，且均為Child-Pugh分級A或B級；16例因肝硬化及其并發(fā)癥多次入院治療(3～4次)，其中9例為乳腺3級增大，且Child-Pugh分級為B或C級，6例2級增大者和僅有的1例1級增大者均為Child-Pugh分級A級。

表1 單側(cè)和雙側(cè)乳腺增生病人的R乳/表分級比較(n)

2.2 乳腺發(fā)育癥組和無乳腺發(fā)育癥組病人相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)比較 2組病人V乳腺、R乳/表、Child-Pugh分級、Child-Pugh評分和肝硬化CT分級差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而V病肝、R肝差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)比較

2.3 2組病人不同肝功能分級間的相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)比較 根據(jù)Child-Pugh分級法將2組病人分別分為A、B、C級，其中乳腺發(fā)育癥組病人V乳腺、R乳/表隨肝功能分級的增加均有增加趨勢(P<0.05～P<0.01)，且與無乳腺發(fā)育組各對應(yīng)分級比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；2組病人病變肝臟的V病肝、R肝隨肝功能分級增加均有減小趨勢(P<0.01)，但乳腺發(fā)育癥組各肝功能分級病人與無乳腺發(fā)育癥組相應(yīng)肝功能分級比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 2組病人不同肝功能分級間的相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)比較

2.4 乳腺發(fā)育癥組病人影像學(xué)指標(biāo)與Child-Pugh分級、涂氏肝硬化CT分級的相關(guān)性分析 V乳腺、R乳/表與肝功能Child-Pugh分級、涂氏肝硬化CT分級均呈明顯正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，V病肝、R肝與肝功能分級、涂氏肝硬化CT分級均呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)(見表4)。

表4 乳腺發(fā)育癥組病人影像學(xué)指標(biāo)與肝功能分級的相關(guān)性(r)

3 討論

蜘蛛痣、肝掌和男性乳腺發(fā)育并稱為肝病三聯(lián)征，雖然男性乳腺增生癥(指乳暈下乳腺腺體組織直徑>2 cm，占男性乳腺疾病的90%以上[6])的發(fā)生率較前兩者少，但由于老年男性睪丸退化后的睪酮減少以及體脂增加活化體內(nèi)的芳香化酶導(dǎo)致雌激素增多，都對乳腺的增大起到了疊加作用，65%年齡>65歲的老年男性可發(fā)生持續(xù)存在的乳腺組織增生[7]。老年男性肝硬化病人因?yàn)轶w內(nèi)激素水平的不同，可伴有或不伴有乳腺發(fā)育；但出現(xiàn)乳腺增生的老年男性，其肝功能障礙的概率明顯增加，可作為一項(xiàng)臨床體征提示篩查早期肝硬化。本研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)乳腺發(fā)育多集中于輕度乳腺發(fā)育者，肝硬化程度較輕，而雙側(cè)乳腺增生多表現(xiàn)為中度級以上乳房增大，肝硬化處于病程中期，故對于因單側(cè)乳腺增生就診的老年病人應(yīng)全面檢查肝功能等指標(biāo)，盡早對可能存在的肝臟損傷進(jìn)行干預(yù)。對于重度乳腺增大的病人，已有增生的乳腺組織已不可逆，也應(yīng)積極治療改善臨床指標(biāo)，防止進(jìn)一步進(jìn)展。盡管大部分的男性乳腺增生癥本身不會對機(jī)體功能產(chǎn)生直接影響，但肝硬化的老年男性既受到各種門脈高壓癥狀及肝癌威脅的困擾，亦可能受到乳腺增大的心理羞恥感的負(fù)面作用。早期及中期肝硬化可內(nèi)科藥物治療改善肝臟功能，或服用抗雌激素他莫昔芬等藥物[8]，從而縮小甚至消除錐體樣或小丘狀增大的乳腺，手術(shù)移除晚期彌漫性增大的乳腺組織，并加以心理疏導(dǎo)，可以有效減輕病人的焦慮、恐懼情緒[9-10]，提高老年男性生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，乳腺發(fā)育癥組和無乳腺發(fā)育癥組病人V乳腺、R乳/表、肝硬化Child-Pugh分級、Child-Pugh評分和肝硬化CT分級差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2組V病肝、R肝差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)Child-Pugh分級法將2組病人各分為A、B、C級，其中乳腺發(fā)育癥組病人V乳腺、R乳/表均有隨肝功能分級增加而增加趨勢，而無乳腺發(fā)育癥組則無明顯變化；乳腺發(fā)育癥組病人V病肝、R肝隨肝功能分級增加均有減小趨勢，但各肝功能分級病人與無乳腺發(fā)育組相應(yīng)肝功能分級組病人比較無明顯差異。相關(guān)性分析顯示，V乳腺、R乳/表與肝功能Child-Pugh分級、涂氏肝硬化CT分級均呈明顯正相關(guān)關(guān)系，V病肝、R肝與肝功能分級、涂氏肝硬化CT分級均呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系。肝硬化早期與肝硬化晚期病人的雌激素水平有明顯差異[11]，不同周期的激素差異可能與肝硬化導(dǎo)致的代謝差異有關(guān)；而應(yīng)用于肝硬化肝臟儲備功能評估的Child-Pugh分級法，結(jié)合了臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，其使用廣泛且可量化。既往研究[1]發(fā)現(xiàn)，男性肝硬化病人若有乳腺增生，其實(shí)驗(yàn)室檢查總膽紅素、白蛋白及凝血酶原時(shí)間發(fā)生明顯差異，并且Child-Pugh評分越高，其雌二醇及催乳素水平隨之升高，睪酮水平也隨之顯著降低，睪酮和雌激素能夠相互轉(zhuǎn)換，雌激素/睪酮比升高，進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體雌激素受體的激素結(jié)合力增高，睪丸功能損傷，男性特征減弱而女性特征增強(qiáng)。作為性激素的直接靶器官，乳腺組織隨雌激素血清濃度的上升而誘導(dǎo)腺體組織的增生肥大，部分病人甚至出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象[8]。

基于形態(tài)學(xué)的肝硬化CT分級以及肝臟體積變化率對肝硬化導(dǎo)致的肝臟損壞程度有一定評估價(jià)值[12]，其與男性乳腺增大率有一定相關(guān)性，但正常男性的肝臟體積隨著年齡增長有逐漸縮小趨勢，肝細(xì)胞有正常的年齡損失率，60歲后，肝細(xì)胞數(shù)量下降明顯，80～90歲的老年人肝臟體積和質(zhì)量僅為50歲左右中年人的一半。所以不能僅以肝臟萎縮程度來評估肝細(xì)胞的壞死和肝纖維組織的增生，而應(yīng)將實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與肝性腦病、胃底食管靜脈曲張破裂及腹水等并發(fā)癥綜合加以考量。秦凌云[13]發(fā)現(xiàn)，老年人肝臟各葉的體積成比例縮小，且與BSA呈明顯正相關(guān)關(guān)系(r=0.886)。故本研究采用基于BSA計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積以及標(biāo)準(zhǔn)化乳腺體積為指標(biāo)，更加客觀有效，減輕了傳統(tǒng)意義上對肝硬化的影像學(xué)分級所受年齡因素的影響。

超聲檢查操作簡便且避免了輻射風(fēng)險(xiǎn)，在體格檢查中發(fā)現(xiàn)可疑乳腺增大者后應(yīng)及時(shí)利用高頻多普勒超聲進(jìn)行篩查[14]；CT檢查對男性乳腺發(fā)育癥有明確診斷的作用[15]，但因X線生物學(xué)損傷效應(yīng)一般不專門應(yīng)用于乳腺，往往在肺部掃描過程中偶然發(fā)現(xiàn)乳腺的增大，此時(shí)影像科應(yīng)及時(shí)提醒臨床對病人可能存在的肝臟功能損害行進(jìn)一步檢查；MRI檢查成本昂貴，檢查時(shí)間長，多用于男性單側(cè)乳腺增生與浸潤性導(dǎo)管癌、乳頭狀癌等良惡性鑒別[16]。在日常的診療過程中采用多種影像學(xué)方法監(jiān)控老年男性肝硬化病人的乳腺病變情況是比較經(jīng)濟(jì)和科學(xué)的處理方式。

綜上，綜合使用各類影像學(xué)手段測量有老年男性肝硬化乳腺發(fā)育癥病人的乳腺體積增大情況，可以作為推斷和評估肝功能損害和肝臟萎縮程度的參考指標(biāo)。