李大勇，李光耀，蔡 娟

胃癌在我國(guó)是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，2018年我國(guó)癌癥中心報(bào)告表明，當(dāng)年新增胃癌679 000例，死亡人數(shù)498 000例。其發(fā)病率高居第三位，位列肺癌和結(jié)直腸癌之后；死亡率僅次于肺癌[1-2]。手術(shù)作為根治胃癌的首選治療手段，其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率依然很高，長(zhǎng)期預(yù)后仍不能令人滿意。因此，在臨床工作中尋找簡(jiǎn)單、有效的預(yù)測(cè)手段，來(lái)評(píng)估胃癌病人預(yù)后，有區(qū)別地做出干預(yù)治療，十分重要。

炎癥反應(yīng)在人體免疫平衡和腫瘤進(jìn)展中扮演著重要的角色[3]。術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)是臨床常見(jiàn)的炎癥營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。近期有報(bào)道[4]表明，PLR聯(lián)合其他血液學(xué)標(biāo)志物可以提高原發(fā)性肝癌輔助診斷的靈敏度。同時(shí)，也有報(bào)道[5-8]表明上述兩個(gè)指標(biāo)與食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌等消化道腫瘤預(yù)后相關(guān)。目前二者在臨床上預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后價(jià)值仍有限，有研究者通過(guò)聯(lián)合指標(biāo)來(lái)提高預(yù)測(cè)價(jià)值[9-10]。然而PLR和PNI指標(biāo)聯(lián)合判斷胃癌病人預(yù)后價(jià)值尚不清楚，本研究擬探討術(shù)前PLR-PNI聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)與胃癌的預(yù)后關(guān)系，以期為胃癌臨床診治提供新的評(píng)估策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011-2016年在蕪湖市第二人民醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)治療的171例胃癌病人臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理確診為原發(fā)性胃癌，且術(shù)前未接受放化療、靶向、免疫等抗腫瘤治療；(2)術(shù)前影像學(xué)未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移；(3)所有病人接受開(kāi)放或腹腔鏡D2根治術(shù)，R0切除；(4)術(shù)前無(wú)發(fā)熱、感染、抗生素使用史、輸血史等影響血液檢驗(yàn)結(jié)果因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有其他腫瘤病史；(2)住院期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡者；(3)臨床病理或隨訪資料不完整。本研究已通過(guò)華東師范大學(xué)附屬蕪湖醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集與隨訪 通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集病人性別、年齡、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、腫瘤分化程度、TNM分期(AJCC分期第八版)等資料。所有病人通過(guò)微信、電話、門(mén)診等方式進(jìn)行隨訪，隨訪的開(kāi)始時(shí)間為病人出院日期至病人死亡或滿5年，所有病人中位隨訪時(shí)間為45個(gè)月(1～60個(gè)月)。

1.2.2 PLR-PNI評(píng)分的計(jì)算 根據(jù)入院24 h內(nèi)血常規(guī)檢查結(jié)果按照如下方式計(jì)算PLR-PNI評(píng)分：PLR=血小板/淋巴細(xì)胞，PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。通過(guò)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)根據(jù)5年生存率確定PLR、PNI的最佳臨界值，截?cái)嘀禐?48(曲線下面積0.661)，PNI截?cái)嘀禐?7(曲線下面積0.749)(見(jiàn)圖1)。根據(jù)臨界值分為高PLR組(PLR≥148，1分)和低PLR組(PLR<148，0分)，高PNI組(PNI≥47，0分)和低PNI組(PNI<47，1分)。其中高PLR、低PNI組為2分，低PLR、高PNI組為0分，其余組為1分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC根據(jù)5年生存率確定PLR、PNI的最佳臨界值。繪制Kaplan-Meier生存曲線計(jì)算5年生存率，COX回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，確定病人預(yù)后獨(dú)立影響因素。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特征 研究共納入171例病人，其中男101例，女70例；年齡33 ～79歲；腫瘤高分化45例，中低分化 126例；TNM分期Ⅰ/Ⅱ 70例，Ⅲ期101例；癌胚抗原(CEA)<10 ng/mL 161例，CEA≥10 ng/mL 10例；臨床病理特征在不同PLR-PNI評(píng)分組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。PLR平均值(158.11±5.11)；PNI平均值(48.24±0.37)；血小板平均值(240.65±5.47)×109/L；淋巴細(xì)胞平均值(1.66±0.04)×109/L；中性粒細(xì)胞平均值(3.57±0.12)×109/L；PLR-PNI評(píng)分中0分組66例(38.6%)，1分組61例(35.7%)，2分組44例(25.7%)。

表1 臨床病理特征與不同PLR-PNI評(píng)分組之間的關(guān)系

2.2 PLR-PNI評(píng)分與胃癌病人預(yù)后關(guān)系 Kaplan-Meier生存曲線分析表明，高PLR較低PLR、低PNI組較高PNI組病人的生存率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(其中PLR組χ2=16.81，P<0.01；PNI組χ2=41.63，P<0.01)。其中高PLR組中位生存時(shí)間為33個(gè)月，5年總生存率26.25%；低PLR組中位生存時(shí)間為49個(gè)月，5年總生存率50.05%。低PNI組中位生存時(shí)間為37個(gè)月，5年總生存率20.09%；高PNI組中位生存時(shí)間為52個(gè)月，5年總生存率58.86%。PLR-PNI評(píng)分后各亞組生存率比較，PLR-PNI=2分組明顯低于1分或0分(χ2=41.53 ，P<0.01)。PLR-PNI=2分組，中位生存時(shí)間為39.5個(gè)月，5年總生存率為11.36%；PLR-PNI=1分組，中位生存時(shí)間為48個(gè)月，5年總生存率為32.79；PLR-PNI=0分組，中位生存時(shí)間為52個(gè)月，5年總生存率為 63.64)(見(jiàn)圖2)。

2.3 胃癌預(yù)后單因素和多因素分析 以病人術(shù)后5年生存狀態(tài)(生存=0，死亡=1)為因變量，性別(男=0，女=1)、年齡(<60歲=0，≥60歲=1)、CEA(<10 ng/mL=0，≥10 ng/mL)、分化程度(高分化=0，中低分化=1)、TNM分期(Ⅰ/Ⅱ=0，Ⅲ=1)、PLR(<148=0，PLR≥148=1)、PNI(PNI<47=0，PNI≥47=1)和PLR-PNI評(píng)分為協(xié)變量，先行單因素logistic回歸分析，再做多因素logistic回歸分析(Enter法)。單因素分析表明，年齡≥60歲、腫瘤分化差、TNM分期晚、高PLR、低PNI、PLR-PNI評(píng)分高為是影響胃癌病人術(shù)后生存率的危險(xiǎn)因素；以O(shè)S為生存期因變量，年齡(<60歲=0，≥60歲=1)、分化程度(高分化=0，中低分化=1)、TNM分期(Ⅰ/Ⅱ=0，Ⅲ=1)、PLR(<148=0，PLR≥148=1)、PNI(PNI<47=0，PNI≥47=1)和PLR-PNI評(píng)分為協(xié)變量，作多因素COX回歸分析(逐步法)。多因素分析表明，腫瘤分化差、TNM分期晚、PLR-PNI評(píng)分高是影響胃癌病人術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 胃癌病人預(yù)后的單因素和多因素分析

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)保政策的普及使得胃癌病人的就診率及手術(shù)率得到很大的提高；放化療、靶向、免疫治療的不斷進(jìn)展也使病人預(yù)后得到改善。但由于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的問(wèn)題，部分病人預(yù)后仍然較差。臨床上尋找預(yù)測(cè)病人預(yù)后的指標(biāo)，及早加以干預(yù)，至關(guān)重要。PLR和PNI作為臨床上常見(jiàn)的指標(biāo)，報(bào)道已證實(shí)二者與腫瘤預(yù)后相關(guān)，并且能夠提示某些抗腫瘤藥物的療效[11-14]。同時(shí)，目前許多研究為了提高其預(yù)測(cè)能力，常將2個(gè)或者3個(gè)炎癥指標(biāo)聯(lián)合評(píng)分來(lái)評(píng)估預(yù)后[15-16]。本研究使用聯(lián)合評(píng)分預(yù)測(cè)病人預(yù)后，結(jié)果聯(lián)合評(píng)分是胃癌病人獨(dú)立預(yù)后因素，評(píng)分越高，生存時(shí)間越短，5年總生存率越低。

全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response，SIR)與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，是腫瘤進(jìn)展的重要參與者。PLR作為SIR相關(guān)的標(biāo)記物，與許多腫瘤預(yù)后相關(guān)。PLR與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的具體機(jī)制尚不明確，可能升高的PLR能夠提示機(jī)體炎癥狀態(tài)、免疫紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良和微血管血栓形成。PLR的升高往往提示淋巴細(xì)胞的降低和血小板的升高。淋巴細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要參與者，腫瘤過(guò)度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞反應(yīng)受損；同時(shí)，淋巴細(xì)胞的減少又會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)欠佳[17-18]。聚集的血小板通過(guò)在體內(nèi)釋放促血管生成介質(zhì)來(lái)促進(jìn)腫瘤微血管的生成參與腫瘤進(jìn)展[19]。但PLR在與胃癌預(yù)后關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，有研究[20]表明其與胃癌病人預(yù)后并無(wú)明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果表明，低PLR組胃癌病人預(yù)后較好。

PNI是由白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)算而來(lái)，綜合反映了機(jī)體慢性炎性反應(yīng)、免疫系統(tǒng)和營(yíng)養(yǎng)狀況。腫瘤病人白蛋白的降低，提示其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，免疫防御能力受損[21]。低PNI提示病人淋巴細(xì)胞降低和白蛋白減少，表明病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和免疫防御能力較差。先前研究表明，PNI和胃癌病人預(yù)后相關(guān)，低PNI組病人生存期更短[22]。同時(shí)，有研究將PNI與TNM分期聯(lián)合評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)胃癌病人預(yù)后[23]。我國(guó)有學(xué)者將PLR與PNI聯(lián)合評(píng)分來(lái)評(píng)估肝癌病人預(yù)后，結(jié)果表明，評(píng)分越高的病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率越高，生存率越低[15]。本研究觀察結(jié)果顯示，高PNI組胃癌病人預(yù)后較好。同時(shí)，本研究進(jìn)一步引入PLR-PNI評(píng)分，觀察到各評(píng)分組之間生存存在明顯差異，為臨床炎癥指標(biāo)評(píng)分的建立提供了一種思路。

本研究將PLR-PNI聯(lián)合評(píng)分用于胃癌中，觀察結(jié)果與先前肝癌研究報(bào)道趨勢(shì)一致，表明PLR和PNI聯(lián)合評(píng)分在評(píng)估胃癌預(yù)后中有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。綜上所述，PLR-PNI評(píng)分系統(tǒng)在胃癌病人預(yù)后中有潛在的應(yīng)用價(jià)值，并且其獲取方便，不增加額外的醫(yī)療成本。未來(lái)是否可以引入更多的指標(biāo)來(lái)增加其預(yù)測(cè)能力，其預(yù)測(cè)價(jià)值能否在更多中心臨床資料中獲得驗(yàn)證，值得進(jìn)一步探索。