韓 拓，王 蘭，李 盈，張春艷，劉欣源，張 巖，郭 瑄，王聰霞，周 靜

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710004；2.西安市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710002；3.延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院心血管內(nèi)科，陜西延安 716000)

自新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情暴發(fā)以來，全球已累計確診病例4.3億，累計死亡病例590萬。糖尿病與高血糖是COVID-19患者預(yù)后不良的重要危險因素[1-2]。此外有報道COVID-19患者還存在顯著血脂異常，其血清總膽固醇(cholesterol, CHO)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)及 高 密 度 脂 蛋白 膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)普遍減低[3]，并且與疾病嚴(yán)重程度以及白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-6，C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥指標(biāo)升高相關(guān)[3-4]。三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇(TG/HDL-C)比值能夠反映機(jī)體胰島素抵抗程度，與動脈粥樣硬化、糖尿病等密切相關(guān)[5]。最新研究表明，TG/HDL-C升高還與COVID-19疾病嚴(yán)重程度和死亡相關(guān)，是臨床不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因子[6-7]。然而，TG/HDL-C在普通健康人群，特別是對非糖尿病患者并發(fā)COVID-19的預(yù)測價值目前尚未見報道。本研究連續(xù)收集西安疫情期間西安市第四醫(yī)院收治的COVID-19患者的臨床資料，通過傾向性評分匹配西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院同期健康體檢者，比較組間臨床特征與實驗室指標(biāo)，探究空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)與TG/HDL-C對非糖尿病患者并發(fā)COVID-19的預(yù)測價值，從而為普通健康人群中COVID-19感染風(fēng)險評估與篩查提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2021年12月～2022年1月西安市第四醫(yī)院航天院區(qū)收治的COVID-19患者45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)新型冠狀病毒核酸檢測陽性并符合《新型冠狀病毒感染的肺炎治療方案(第六版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②人口學(xué)資料、疫苗接種史、血漿生化與影像學(xué)檢查、臨床診治與結(jié)局等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)糖尿病或正在接受口服降糖藥、胰島素注射治療者；②缺乏入院FBG或血脂檢測結(jié)果。最終納入39例COVID-19患者，中位年齡29.0 (20.0, 49.0)歲，男性24例(61.5%)，平均體重指數(shù)(body mass index, BMI) 23.3±3.55 kg/m2。健康對照組來自西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院同期健康體檢者，根據(jù)年齡、性別與BMI進(jìn)行傾向性評分匹配(R軟件Matchit包)，設(shè)置兩組間匹配比例為1∶1，卡鉗值=0.02。最終匹配到既往無基礎(chǔ)疾病史的34例健康體檢者，中位年齡30.5 (26.0, 48.0)歲，男 性21例(61.8%)，平 均BMI為23.9±2.95 kg/m2。兩組間性別、年齡及BMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。本研究已獲西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批(2022202)，患者信息已經(jīng)脫敏化處理，不涉及個人隱私，豁免知情同意。

1.2 儀器與試劑 血液自動分析儀(Sysmex, XN-9000)，全自動生化分析儀(貝克曼, AU5800)，新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒(湖南圣湘生物科技股份有限公司)。

1.3 方法 采集COVID-19患者入院次日、健康對照組體檢當(dāng)天清晨空腹靜脈血 5 ml (EDAT或肝素 抗 凝)，3 000 r/min離 心10 min取 上 層 血 漿，全自動血液/生化分析儀檢測血細(xì)胞、血漿生化指標(biāo)，葡萄糖氧化酶法檢測FBG水平?；颊呷朐汉筮B續(xù)多日采集鼻咽拭子行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰情況。TG/HDL-C=TG (mmol/L)/HDL-C (mmol/L)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距) [Q (Q1,Q3)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以率或百分比[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。二元Logistic回歸分析COVID-19感染相關(guān)因素；受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲 線 用于評價指標(biāo)預(yù)測價值。所有繪圖均基于Graph Pad Prism 8.0軟件完成。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19患者整體臨床特征 最終共納入39例COVD-19患者，其中30例為輕型，男性22例(73.3%)，中位年齡30.5 (19.0，41.0)歲，平均BMI為23.5±3.78 kg/m2；9例普通型患者，男性2例(22.2%)，中位年齡41.8 (29.5, 53.5)歲，平均BMI為22.7±2.78 kg/m2。普通型患者較輕型患者男性比例較低、年齡偏大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015, 0.028)；兩組患者BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.590,P＞0.05)。除2例未接種和3例僅接種單劑新冠疫苗外，其余患者均在至少4～6月前完成2劑滅活病毒疫苗或3劑重組腺病毒載體疫苗接種，其中2例患者發(fā)病1月前接種過第三劑滅活病毒疫苗加強(qiáng)針。

除外6例無癥狀感染者，COVID-19患者常見臨床癥狀包括發(fā)熱(23.1%)、咳嗽/咳痰(35.9%)、咽痛(33.3%)，少數(shù)患者還可出現(xiàn)鼻塞/流涕、乏力/肌肉酸痛、呼吸困難等。絕大部分患者給予中藥如清肺排毒湯治療，9例普通型患者均遵醫(yī)囑行俯臥位通氣＞12h/天，8例患者給予皮下注射低分子肝素抗凝。4例患者入院心電圖存在ST段壓低、T波低平或倒置等異常改變，9例普通型患者胸部CT均呈現(xiàn)病毒性肺炎改變。平均住院時長為17.0 (15.0,22.0)天，患者臨床預(yù)后較好。

2.2 COVID-19患者與健康對照實驗室指標(biāo)比較 見表1。COVID-19患者入院時血小板計數(shù)(189.9±53.0)×109/L，淋巴 細(xì) 胞 計數(shù)(1.51±0.79)×109/L與血尿素氮水平(3.83±0.91 mmol/L)，相較健康對照組[ (217.0±62.2）×109/L,（1.83±0.57）×109/L, 4.86±1.03mmol/L)]降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.007, 1.991.4.537, 均P＜0.05)。此外，COVID-19患 者 入 院 時FBG(4.30±0.47 mmol/L)與HDL-C[1.07(0.86, 1.30) mmol/L] 較 健 康 對 照 組[5.15±0.70 mmol/L, 2.24(1.77, 3.05) mmol/L]顯 著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.277,P＜0.001;Z=-6.026,P＜0.001)；而LDL-C[2.40(1.81, 2.91)mmol/L]與TG/HDL-C [0.91 (0.54, 1.52)]較健康對照組[1.11 (0.99, 1.30) mmol/L, 0.54 (0.33, 0.90)]顯 著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.271, -2.801, 均P＜0.001)。

表1 COVID-19患者與健康對照實驗室指標(biāo)比較 [(±s)或Q, (Q1, Q3)]

表1 COVID-19患者與健康對照實驗室指標(biāo)比較 [(±s)或Q, (Q1, Q3)]

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2.3 COVID-19感染危險因素Logistic回歸分析 見表2。二元Logistic回歸分析顯示，校正性別、年齡、BMI，血小板計數(shù)、清蛋白與尿素氮后，入院時FBG可能是COVID-19發(fā)病的獨(dú)立保護(hù)因素(OR：0.020, 95%CI：0.003～0.150，P＜0.001)，而TG/HDL-C則是COVID-19感染的獨(dú)立危險因素(OR：4.802, 95% CI: 1.249～18.460,P=0.022)。

表2 Logistic回歸分析FBG及TG/HDL-C與COVID-19發(fā)病風(fēng)險

2.4 ROC曲線預(yù)測 見圖1。以入院時FBG和TG/HDL-C為檢驗變量，以感染COVID-19為狀態(tài)變量繪制ROC曲線，分析結(jié)果顯示曲線下面積(AUC)分別為0.871和0.708，二者聯(lián)合診斷時AUC為0.895。其 中FBG以4.46 mmol/L為 最 佳 臨 界 值時，敏感度和特異度分別為76.9%，91.2%；TG/HDL-C最佳臨界值為0.782，敏感度和特異度分別為63.6%，70.4%。

圖1 ROC曲線分析FBG與TG/HDL-C對COVID-19發(fā)病預(yù)測價值

3 討論

研究表明，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)并發(fā)COVID-19患者院內(nèi)死亡率較非糖尿病患者顯著升高(7.8% vs 2.7%, HR 1.49)，而入院時血糖控制良好(3.9～10.0 mmol/L)的患者較血糖控制不佳(＞10.0mmol/L)者死亡率明顯降低[1]。此外，無論是否并發(fā)有糖尿病，入院時FBG升高(FBG≥6.1mmol/L)與SARS-CoV-2病毒RNA陽性持續(xù)時間、臨床分型、胸部CT影像改變、炎癥指標(biāo)及CD8+ T細(xì)胞數(shù)量等相關(guān)，是病毒脫落時間延長的獨(dú)立預(yù)測因子[2]。本研究則發(fā)現(xiàn)，非糖尿病患者中輕型和普通型COVID-19患者入院時FBG較健康對照組明顯降低，入院時較高的FBG可能是非糖尿病普通健康人群COVID-19感染的保護(hù)因素。這與ZHU等[9]人的研究結(jié)果基本一致，即非糖尿病COVID-19患者中FBG與進(jìn)展為危重癥之間存在J型曲線關(guān)系，最適血糖范圍應(yīng)在4.74～5.78mmol/L；當(dāng)入院時FBG＜4.74 mmol/L時，患者出現(xiàn)危重癥的風(fēng)險將 增 加25.33倍(95% CI: 2.77～231.64)。此外有研究表明，COVID-19患者無論是否并發(fā)糖尿病，糖化血紅蛋白過高或過低都與全因死亡率和復(fù)合終點(diǎn)事件增加相關(guān)[10]。這些結(jié)果再次強(qiáng)調(diào)了在COVID-19患者臨床治療過程中對于血糖的監(jiān)測和管理的重要性，并且不僅要關(guān)注高血糖狀態(tài)，更要警惕低血糖的發(fā)生。血糖偏低人群感染COVID-19的風(fēng)險會相應(yīng)升高，這可能與其自身營養(yǎng)狀態(tài)和免疫抵抗較差有關(guān)。

同時，本研究還發(fā)現(xiàn)COVID-19患者中血清HDLC降低，LDL-C與TG/HDL-C顯著升高。Logistic回歸分析顯示，TG/HDL-C升高可能是COVID-19感染的獨(dú)立危險因素。有報道SARS-CoV-2可直接感染肝細(xì)胞，引起肝臟損害，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、清蛋白減低等，并伴有肝細(xì)胞線粒體水腫、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張及糖原沉積減少等病理性改變[11-12]。肝臟是許多載脂蛋白合成和分泌的主要場所，這可能部分解釋了COVID-19相關(guān)研究中觀察到的患者所出現(xiàn)的血脂異常情況[4]。此外，HDL-C降低還與COVID-19疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，并且與不良結(jié)局事件風(fēng)險增加顯著相關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，B族I型清道夫受體(scavenger receptor class B type 1, SR-B1)是SARSCoV-2病毒入侵細(xì)胞的輔助受體。SARS-CoV-2病毒刺突蛋白能夠與HDL結(jié)合，后者作為刺突蛋白和細(xì)胞膜表面SR-B1受體結(jié)合的“橋梁”，促進(jìn)病毒對細(xì)胞的黏附和入侵[13]。而較高濃度的HDL則可能通過與SARS-CoV-2競爭性結(jié)合SR-B1受體，干擾病毒入侵從而起到保護(hù)作用[14]。HDL實際上是一類7～14 nm大小、密度較高的載脂蛋白的統(tǒng)稱，除參與循環(huán)中膽固醇向肝臟的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和清除外，還具有抗炎、抗氧化等作用[14]。因此，TG/HDL-C能夠很好地反映機(jī)體慢性炎癥及胰島素抵抗程度，與動脈粥樣硬化、糖尿病等密切相關(guān)[5]。TG/HDL-C升高不僅與COVID-19患者疾病嚴(yán)重程度和死亡相關(guān)[6-7]，并且能較好地預(yù)測COVID-19的發(fā)病風(fēng)險。

本研究存在一定的局限性。首先，研究樣本量較少，且均為輕型和普通型患者，缺乏患者院外隨訪結(jié)果，因FBG和TG/HDL-C與COVID-19疾病嚴(yán)重程度及長期預(yù)后之間相關(guān)性仍有待研究。其次，研究對象僅局限于非糖尿病年輕群體，結(jié)論外推時需謹(jǐn)慎。綜上，本研究納入西安地區(qū)COVID-19患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)非糖尿病患者入院FBG與HDLC降低，LDL-C與TG/HDL-C升高。FBG降低與T G/HDL-C升高可能是非糖尿病患者并發(fā)COVID-19的危險因素，具有較好的發(fā)病預(yù)測價值。因此，COVID-19患者應(yīng)做好血糖和血脂的監(jiān)測和管理，有助于危險因素的早期識別和改善預(yù)后。