吳國慶 周思成 張景 陳海鵬 鄭朝旭 周海濤 裴煒 梁建偉

腹膜轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌第1常見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，僅次于肝轉(zhuǎn)移[1-2]。細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)逐漸成為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的一線治療方案[3]。對(duì)于部分結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的病人，CRS+HIPEC治療后中位生存時(shí)間可以達(dá)到40個(gè)月[4]。CRS+HIPEC是一項(xiàng)技術(shù)復(fù)雜且可能危及生命的手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)37.9%～60.5%[5]。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生會(huì)使病人一般情況惡化并且影響病人后續(xù)輔助治療。術(shù)前化療已被證明有益于Ⅳ期結(jié)直腸癌病人的總體生存[6]。在此基礎(chǔ)上，我們推測在CRS+HIPEC前給予術(shù)前化療是否也能給予伴有同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人進(jìn)一步帶來生存獲益。此外，術(shù)前化療后行CRS+HIPEC的安全性仍有待證實(shí)。本研究探討CRS+HIPEC前行術(shù)前化療的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的生存優(yōu)勢以及圍手術(shù)期安全性。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2017年6月～2019年6月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和桓興腫瘤醫(yī)院接受CRS+HIPEC治療的結(jié)直腸癌引起的同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移的病人52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移；(2)病理檢查證實(shí)為結(jié)直腸惡性腫瘤；(3)年齡18～75歲；(4)ECOG評(píng)分<1。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；姑息性手術(shù)，如短路手術(shù)或單純腸造口術(shù)；3周期以內(nèi)的術(shù)前化療。病人均簽署知情同意書，本研究的設(shè)計(jì)與開展經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

二、方法

1.根據(jù)CRS+HIPEC前有無進(jìn)行術(shù)前化療將病人分為術(shù)前化療組和未術(shù)前化療組，其中20例(38.5%)的病人接受了術(shù)前化療。術(shù)前化療方案主要有XELOX、FOLFOX和FOLFOIRI，其中6例病人接受了貝發(fā)珠單抗靶向治療，見表1。腹膜癌指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index,PCI)用于評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移的范圍與嚴(yán)重程度，對(duì)于腹腔的13個(gè)定義區(qū)域，每個(gè)區(qū)域的評(píng)分范圍為0～3[7]。細(xì)胞減滅(completeness of the cytoreduction score,CC)評(píng)分分級(jí)如下：CC0-1，細(xì)胞完全減滅(CC0表示無肉眼可見腫瘤殘留，CC1表示殘留結(jié)節(jié)小于0.25 cm)，或細(xì)胞不完全減滅(CC2-3)[8]。化療毒性指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、ALT水平、肌酐水平，分別于CRS+HIPEC術(shù)前與術(shù)后第1、3、5天清晨測定。嚴(yán)重肝、腎損害或骨髓抑制的病人被認(rèn)為不適合進(jìn)行HIPEC。根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)對(duì)術(shù)后30天內(nèi)的并發(fā)癥進(jìn)行記錄和分級(jí)[9]。

表1 20例病人術(shù)前化療方案

2.觀察指標(biāo)：收集兩組病人臨床病理資料。臨床資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、合并癥、原發(fā)腫瘤位置、輔助化療；病理資料包括病理類型、病理T分期、病理N分期、PCI指數(shù)、肝轉(zhuǎn)移；圍手術(shù)期相關(guān)資料包括HIPEC方案、CC評(píng)分、有無腹水、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、并發(fā)癥、首次排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。隨訪資料包括中位隨訪時(shí)間及3年總體生存率(overall survival,OS)。

3.隨訪：所有病人通過門診復(fù)查的形式進(jìn)行隨訪。前2年每3個(gè)月接受1次門診隨訪，2年之后每6～12個(gè)月接受1次門診隨訪。每次隨訪均進(jìn)行胸腹盆CT和實(shí)驗(yàn)室檢查，包括腫瘤標(biāo)志物(CEA和CA19-9)。本研究的長期終點(diǎn)是3年OS。OS定義為從手術(shù)日期到死亡或最后一次隨訪(2021年12月31日)的時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.基線資料和臨床特征：術(shù)前化療組接受完全性細(xì)胞減滅術(shù)(CC0-1)的病人比例明顯高于未術(shù)前化療組的病人(80.0% 和46.9%,P=0.018)。此外，術(shù)前化療組PCI指數(shù)<12的病人的比例顯著多于未術(shù)前化療組(80.0% 和 50.0%,P=0.031)。兩組病人性別、年齡、BMI指數(shù)、術(shù)前CEA水平、合并癥、腫瘤位置、組織學(xué)類型、T分期、N分期、肝轉(zhuǎn)移、有無腹水、HIPEC化療方案和輔助化療等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 52例病人臨床病理特征

2.手術(shù)資料與術(shù)后恢復(fù)情況：術(shù)前化療組病人平均手術(shù)時(shí)間短于未術(shù)前化療組，但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(245.5 分鐘 和289.4 分鐘，P=0.082)。術(shù)前化療組出現(xiàn)血小板降低的比例明顯高于未術(shù)前化療組(30.0%和6.3%,P=0.043)。兩組病人3～4級(jí)術(shù)后并發(fā)癥(40.0%和31.3%,P=0.519)、術(shù)后住院時(shí)間(15.4和13.9 d,P=0.333)和二次手術(shù)率(1.9%和0,P=1.000)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 52例病人手術(shù)參數(shù)與圍手術(shù)期指標(biāo)

此外，術(shù)前化療組病人術(shù)后第1天平均血小板計(jì)數(shù)(151.9 和197.7×109/L,P=0.036)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.7 和 7.2×109/L,P=0.030)明顯低于未術(shù)前化療組病人(圖1A,B)。兩組病人術(shù)前與術(shù)后第1、3、5天ALT和肌酐水平比較無明顯差異(圖1C,D)。

圖1A 術(shù)后第1、3、5天化療組與無化療組平均血小板計(jì)數(shù)變化 圖1B 術(shù)后第1、3、5天化療組與無化療組平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化 圖1C 術(shù)后第1、3、5天化療組與無化療組平均ALT計(jì)數(shù)變化 圖1D 術(shù)后第1、3、5天化療組與無化療組平均肌酐計(jì)數(shù)變化

3.生存分析：全組中位隨訪時(shí)間28.5(13～40)個(gè)月，3例失訪。隨訪期間，28例死于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中術(shù)前化療組6例，未術(shù)前化療組22例。全組病人中位生存時(shí)間為24個(gè)月，1年和2年OS分別為65.1%和42.1%(圖2A)。術(shù)前化療組2年OS明顯高于未術(shù)前化療組病人( 67.4%和32.2%，P=0.044)(圖2B)。

圖2A 全組病人總體生存曲線 圖2B 術(shù)前化療組與未術(shù)前化療組病人總體生存曲線

進(jìn)行影響OS的單因素分析顯示，術(shù)前化療、PCI指數(shù)和CC評(píng)分與OS明顯相關(guān)(P<0.05)。多因素分析消除混雜因素干擾，結(jié)果顯示CC評(píng)分是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR 2.99，95% CI 1.14～7.84，P=0.026)。然而，術(shù)前化療(HR 0.55，95%CI 0.22～1.39，P=0.204)和PCI評(píng)分(HR 1.49;95%CI 0.61～3.66;P=0.381)不是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 52例病人總體生存的單因素及多因素Cox回歸分析

討 論

不同于闌尾黏液性腫瘤，結(jié)直腸癌引起的腹膜轉(zhuǎn)移通常表現(xiàn)為腫瘤廣泛進(jìn)展和預(yù)后不良。CRS+HIPEC可以為某些結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移病人帶來生存獲益[3]。除了CRS+HIPEC治療，圍手術(shù)期全身化療已被證明可以延長腹膜轉(zhuǎn)移病人的生存期[10]。然而，化療的最佳時(shí)機(jī)，特別是術(shù)前化療的安全性和長期療效仍然未知。我們的數(shù)據(jù)顯示，在術(shù)前化療后接受CRS + HIPEC的病人具有可接受的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。雖然術(shù)前化療對(duì)血小板和白細(xì)胞有一定的影響，但在術(shù)后密切監(jiān)測和積極治療下，這些反應(yīng)并沒有轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重并發(fā)癥。生存預(yù)后方面，與未行術(shù)前化療的病人相比，接受術(shù)前化療的病人OS有所改善，但在控制了混雜因素后，術(shù)前化療并不是OS改善的獨(dú)立預(yù)后因素。但本研究在化療藥物的選擇上缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，部分病人使用了貝伐珠單抗等靶向藥物，這可能會(huì)影響術(shù)前化療的安全性和腫瘤治療效果的評(píng)估。

CRS+HIPEC是一項(xiàng)技術(shù)復(fù)雜且可能危及生命的手術(shù)，在10個(gè)指定的國際治療中心，發(fā)病率為12%～52%，死亡率為0.9%～5.8%[11]。因此，術(shù)前化療所引起的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)是否會(huì)進(jìn)一步增加CRS+HIPEC后的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率仍值得探討。Devilee 等[12]對(duì)91例行CRS和HIPEC病人行術(shù)前化療的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，術(shù)前化療沒有顯著增加嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率或死亡率。Leimkühler等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在接受術(shù)前化療的病人和未接受術(shù)前化療的病人之間，并發(fā)癥發(fā)生的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間是相似的。我們的研究同樣發(fā)現(xiàn)行術(shù)前化療的病人術(shù)后更容易出現(xiàn)血小板降低。此外，術(shù)前化療組病人術(shù)后第1天平均血小板水平和白細(xì)胞水平明顯低于未術(shù)前化療組。然而，我們發(fā)現(xiàn)，這些對(duì)血小板和白細(xì)胞的不利影響似乎并未轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。

理論上，術(shù)前化療可以有效降低原發(fā)腫瘤和腹膜轉(zhuǎn)移灶的腫瘤負(fù)荷，從而提高長期生存率。在本研究中，接受術(shù)前化療的病人PCI評(píng)分顯著低于未接受術(shù)前化療的病人，同時(shí)接受術(shù)前化療的病人中達(dá)到完全細(xì)胞減滅(CC0-1)的比例較高。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前化療并不是OS的保護(hù)因素，CC評(píng)分與OS獨(dú)立相關(guān)，但術(shù)前化療組生存超過2年的病人多于未接受術(shù)前化療組。這可能是由于樣本量較小亦或是Cox回歸中部分變量交互等原因?qū)е碌?。大?guī)模多機(jī)構(gòu)注冊(cè)研究顯示，PCI指數(shù)和CC評(píng)分均與行CRS+HIPEC病人的長期預(yù)后相關(guān)[14]，使用術(shù)前化療降低腫瘤負(fù)荷，增加完全細(xì)胞減滅的可能是一種有效而有價(jià)值的策略。Beal等[6]對(duì)298例病人的回顧性分析表明，術(shù)前化療有益于接受CRS+HIPEC病人的生存，盡管術(shù)前化療在控制混雜因素后也未被確定為OS的獨(dú)立因素。與之相似的是，Devilee等[12]報(bào)道，在CRS+HIPEC前，術(shù)前化療與OS的改善明顯相關(guān)。

綜上所述，CRS+HIPEC前進(jìn)行術(shù)前化療安全可行，具有相對(duì)較低的死亡率和可接受的并發(fā)癥發(fā)生率。雖然術(shù)前化療對(duì)血小板和白細(xì)胞有一定的影響，但這些影響似乎不會(huì)轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。然而，需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)在CRS+HIPEC前行術(shù)前化療是否可以帶來生存獲益。