尹竺晟 梁新軍

湖北省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤內科，湖北省結直腸癌臨床醫(yī)學研究中心，武漢市結直腸癌臨床醫(yī)學研究中心，湖北武漢 430070

結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在中國結直腸癌的發(fā)病率和病死率也居于高位[1]，轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）預后較差，5 年總生存時間（overall survival，OS）短。近年來，免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療中取得了突破性進展，是目前的研究熱點之一。自2015 年發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑單藥治療DNA 錯配修復缺陷（mismatch repair defect，dMMR）/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high microsatellite instability，MSI-H）mCRC 患者有顯著獲益[2]，打開了結直腸癌免疫治療之門，但錯配修復完整（mismatch repair proficient，pMMR）/微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）mCRC 患者應用PD-1抑制劑單藥治療并無獲益，這就將結直腸癌患者根據(jù)MSS 的狀態(tài)分為兩種不同的治療結局。本文旨在就PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑治療mCRC 的研究進展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1 抑制劑在dMMR/MSI-H mCRC 患者中的應用

1.1 二線/后線治療

1.1.1 單藥治療 約5%的mCRC 患者為dMMR/MSIH 型，具有dMMR/MSI-H 特征的腫瘤會在DNA 合成過程中產生較多具有免疫原性的新型抗原，其腫瘤微環(huán)境中有較多的淋巴細胞浸潤，PD-L1 表達上調，因此可能通過阻斷PD-1/PD-L1 通路從而發(fā)揮抗腫瘤效應[2]。

KEYNOTE-016 Ⅱ期臨床試驗[2]對10 例既往接受過治療的dMMR/MSI-H mCRC 患者用PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療，結果顯示客觀緩解率（objective responserate，ORR）為40%，而在18 例pMMR/MSS mCRC患者中，ORR 為0。表明dMMR/MSI-H mCRC 患者可能從帕博利珠單抗治療中獲益。隨后的KEYNOTE-164 研究[3]、CheckMate 142研究[4]分別證實了使用帕博利珠單抗、納武利尤單抗后線治療dMMR/MSI-H mCRC 患者可臨床獲益。另外有臨床試驗在MSI-H 晚期實體瘤患者中評價Dostarlimab（PD-1抑制劑）的療效，證實Dostarlimab 具有持久的抗腫瘤活性[5]。

1.1.2 聯(lián)合治療 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥僅在30%～40%的dMMR/MSI-H mCRC 患者中觀察到了療效[2-4]，故為提高其治療效果，人們開始嘗試細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和PD-1 抑制劑的免疫聯(lián)合治療。雖然CTLA-4 和PD-1 均為免疫抑制分子，但具有不同的作用機制。有研究表明通過阻斷CTLA-4 信號，可促進T 細胞浸潤，抑制調節(jié)性T 細胞，重塑免疫記憶，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑可能增強抗腫瘤效應[6]。CheckMate 142 Ⅱ期研究提示對于dMMR/MSI-H mCRC 患者，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療效果可能優(yōu)于納武利尤單抗單藥治療[7]。但聯(lián)合治療也增加了毒性風險，需重視免疫治療不良反應的管理。

1.2 一線治療

1.2.1 單藥治療 對于MSI-H/dMMR mCRC 患者，KEY NOTE-177 臨床試驗表明帕博利珠單抗一線治療的效果和安全性完勝常規(guī)的化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療[8]。安全性數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗組≥3 級不良事件發(fā)生率（22%）明顯低于標準治療組（66%）[9]?；谶@項研究結果，奠定了PD-1 抑制劑單藥在dMMR/MSI-H mCRC 患者一線治療中的地位，并已寫入各大臨床指南。

1.2.2 聯(lián)合治療 在dMMR/MSI-H mCRC 的后線治療中，聯(lián)合治療方案可能使患者臨床獲益，在一線治療中也開展了相關的臨床試驗，CheckMate 142 Ⅱ期研究結果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療dMMR/MSI-H mCRC 患者，具有持久的臨床獲益，且有良好的耐受性[10]?；谝陨涎芯拷Y果，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥或聯(lián)合CTLA-4 抑制劑一線治療dMMR/MSI-H mCRC 患者成為一種新的治療模式。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑在pMMR/MSS mCRC 患者中的應用

2.1 后線聯(lián)合治療

約95%的mCRC 患者為pMMR/MSS 型，在KEY NOTE-016 和CheckMate 142 臨床試驗中pMMR/MSS mCRC 患者對單藥免疫治療均無應答[2,4]，因此專家們主要探索聯(lián)合治療模式。業(yè)界將這種對免疫治療抗拒的腫瘤稱之為“冷腫瘤”，人們認為這主要是由于pMMR/MSS 型腫瘤微環(huán)境中浸潤的CD8+T 細胞數(shù)量少，免疫原性弱[11]。如何將“冷腫瘤”變成對免疫治療有效的“熱腫瘤”一直是腫瘤專家努力的研究方向，近幾年嘗試的多種聯(lián)合治療模式取得了些許突破。

2.1.1 聯(lián)合CTLA-4 抑制劑 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑的治療方案可能發(fā)揮協(xié)同作用從而增強抗腫瘤效應[6]。一項Ⅱ期臨床試驗[12]使用度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab 治療對比最佳支持治療難治性mCRC 患者（92%為pMMR/MSS），發(fā)現(xiàn)在腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）≥28 個突變/Mb亞組中，雙免聯(lián)合方案組的OS（5.5 個月）明顯長于對照組（3.0 個月），提示高TMB 的患者可能從中獲益。2.1.2 聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 2019 年REGONIVO研究結果顯示，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療經標準治療失敗的pMMR/MSS 腸癌患者，ORR 達33.3%[13]。其中肺轉移患者比肝轉移患者更能獲益，高TMB 的患者比低TMB 的患者更能獲益，且耐受性良好。但仍需要Ⅲ期隨機對照試驗的進一步證明。我國REGOTORI 研究[14]顯示，瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療難治性pMMR mCRC 患者ORR 為15.2%，其中不伴肝轉移的ORR 達30%，耐受性良好，同時發(fā)現(xiàn)基線腸道微生物菌群中梭桿菌屬可作為瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療mCRC 患者的潛在預測標志物。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療既往二線治療失敗患者的臨床試驗顯示ORR 為15.38%，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為3.6 個月[15]?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼的單臂探索性臨床試驗結果顯示，ORR為30%，耐受性良好[16]。REGOMUNE 臨床試驗使用瑞戈非尼聯(lián)合Avelumab 治療經二線及以上治療失敗的pMMR/MSS mCRC 患者，盡管有30%患者有腫瘤退縮，但ORR 為0[17]。以上研究顯示，約15%的pMMR/MSSmCRC患者可以從PD-1 抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑中獲益，可以從一些潛在的預測標志物來甄別這部分人群，例如高TMB、不伴肝轉移、腸道微生物菌群等。另外，LEAP-005 臨床試驗[18]提示，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗具有很好的抗腫瘤活性和安全性，目前已經擴大到100 例患者，前景值得期待。

有研究顯示，抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）治療能引起腫瘤特異性免疫反應和免疫原性細胞凋亡，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合抗EGFR 治療可能提高抗腫瘤效應[19]。LCCC1632 臨床試驗[20]顯示，伊匹單抗和納武利尤單抗聯(lián)合帕尼單抗具有治療pMMR/MSS mCRC 的潛力。CAVE Ⅱ期臨床試驗[21]將Avelumab 聯(lián)合西妥昔單抗作為RAS 野生型mCRC 一線經抗EGFR 單抗治療有效后的“再挑戰(zhàn)”策略，結果顯示ORR 接近7%，中位PFS 為3.6 個月，中位OS 為13.1 個月，且耐受性良好。

2.1.3 聯(lián)合MEK 抑制劑 有研究表明，抑制MEK 可增加腫瘤內T 細胞浸潤，從而增強PD-1/PD-L1 抑制劑的抗腫瘤效應[22]。這類聯(lián)合方案可能提高療效。但有研究提示，阿替利珠單抗聯(lián)合考比替尼對比瑞戈非尼治療mCRC 患者并未提高療效[23]。不過，2020 年報道了比美替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療經多線治療失敗的mCRC 患者的Ⅱ期臨床試驗[24]，結果顯示ORR 為12%，中位PFS 為6.4 個月，且耐受性良好。這個方案對經后線治療失敗的pMMR/MSS mCRC患者初見療效。

2.1.4 聯(lián)合放療 雖然放療為局部治療手段，但可能會誘導遠隔效應[25]，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合放療可能提高療效。一項評估納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合放療激活MSS mCRC 患者免疫反應的Ⅱ期臨床試驗顯示該方案用于MSS mCRC 患者的潛在可行性[26]，但需要進一步探索用藥和放療的排兵布陣。

另外，有很多PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療pMMR/MSS mCRC 的早期臨床試驗正在開展，如聯(lián)合溶瘤病毒[27]、CEAT細胞雙特異性抗體[28]等，pMMR/MSS mCRC 患者能否從這些組合中獲益，令人拭目以待。

2.2 一線/二線聯(lián)合治療

mCRC 的一線/二線治療方案目前以化療或化療聯(lián)合靶向治療為主。有研究顯示，結直腸癌的標準化療藥物可上調PD-L1 的表達，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療可能提高治療效果[29]。帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療pMMR/MSS mCRC 是安全、可耐受的[30]。有研究報道度伐利尤單抗和Tremelimumab 聯(lián)合化療一線治療RAS 突變的MSS mCRC 的結果初顯療效[31]。另外，化療和貝伐珠單抗聯(lián)合Atezolizumab 與化療和貝伐珠單抗一線治療mCRC 的PFS 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）[32]。

3 總結與展望

目前帕博利珠單抗、納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹單抗均已獲批用于dMMR/MSI-H mCRC 患者的一線、二線及后線治療，PD-1 抑制劑Dostarlimab 獲批用于dMMR/MSI-H mCRC 患者的二線及以上治療。在pMMR/MSS mCRC 中，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療幾乎無效，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療模式（如聯(lián)合CTLA-4 抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、MEK 抑制劑、放療、化療等）有多項臨床試驗正在積極探索中，許多臨床試驗顯示了潛力，未來還需進一步研究來證明療效及安全性。另外，尋找對PD-1/PD-L1 抑制劑有治療反應的亞組人群也是需要關注的研究方向，例如探尋更精確的預測指標（如TMB、腸道微生物菌群等）。PD-1/PD-L1 抑制劑治療對于pMMR/MSS mCRC 的療效有待進一步提高。