桂國華 暢 龍 胡炎興 肖 靖 劉 欣

1.韶關市第三人民醫(yī)院影像科 (廣東 韶關 512026)2.汕頭大學醫(yī)學院附屬粵北人民醫(yī)院核醫(yī) 學科 (廣東 韶關 512026)

肺癌是目前中國及全世界范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，肺癌的總體5年生存率約為18%，其根本原因在于肺癌的早期診斷困難，超過70%的患者確診時已處于晚期階段[1]。因此，改善肺癌的早期診斷狀況，對挽救患者生命、延長患者生存期十分重要。目前，臨床腫瘤早期診斷方法主要包括影像學檢查、血清腫瘤標志物兩大類。由于尚未發(fā)現(xiàn)肺癌特異性抗原，用于監(jiān)測的腫瘤標志物均為相關物質(zhì)，且單一腫瘤標志物的檢測往往僅對某一病理類型具有較高的診斷效能，而對總體肺癌和早期診斷效能有限[2]。李世榮等[3]的研究也顯示，癌胚抗原(CEA)等標志物聯(lián)合診斷，效能高于單獨檢測。螺旋電子計算機斷層掃描掃描(MSCT)是肺腺癌檢查的首選方法，但MSCT掃描輻射劑量較高，使得人們對低劑量MSCT的應用越來越重視[4]。傅雪峰等[5]的研究顯示，低劑量MSCT與普通劑量CT的檢查結果一致，圖像質(zhì)量尚可，在早期肺腺癌中具有診斷意義。回顧既往文獻，對低劑量MSCT聯(lián)合腫瘤標志物在早期肺癌診斷效能的研究較少?；诖?，本研究回顧性分析60例早期肺癌患者臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年2月至2019年1月間收治的60例早期肺癌患者臨床資料。肺癌患者中男性、女性分別為39例、21例，年齡56歲～80歲、平均年齡(64.50±8.94)歲。肺部良性疾病患者中男性、女性分別為17例、13例，年齡53～76歲，平均年齡(63.10±8.60)歲。體檢健康者中男性、女性分別為12例、8例，年齡44～77歲，平均年齡(63.57±6.05)歲。三組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

納入標準：均經(jīng)病理檢查確診為肺癌者；入組前未經(jīng)放化療等抗癌治療者；年齡＞18歲；患者知情同意。排除標準：嚴重器官功能障礙、嚴重全身性疾病者；合并其他惡性腫瘤者；近期急性感染者；有CT檢查禁忌證者。

1.2 檢查方法所有研究對象均行低劑量MSCT檢查：使用CT掃描儀(美國GE公司)進行檢測，取仰臥位，雙手上舉，掃描范圍為自胸廓入口至肋膈角尖端水平，囑患者屏氣，掃描參數(shù)：管電壓120kV、管電流50mA、重建層厚0.625mm、矩陣512×512，掃描完成后圖像數(shù)據(jù)傳輸?shù)阶詭Чぷ髡具M行 分析。

1.3 評估方法采集所有研究對象的外周靜脈血，采用化學發(fā)光法測定癌胚抗原(CEA)水平，采用酶聯(lián)免疫法測定Wnt通路抑制因子(Dickkopf-1，DkK1)水平。

1.4 評估標準低劑量MSCT圖像均由三名臨床經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師進行評估，意見不一致時討論得出一致結論。

1.5 觀察指標比較肺癌、良性疾病及健康體檢者CEA及DDK1，以病理檢查作為“金標準”，評估低劑量MSCT、CEA、DDK1單獨及聯(lián)合診斷早期肺癌的效能，記錄早期肺癌患者低劑量MSCT表現(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)以(±s)表示，多組間對比行單因素方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗，計數(shù)數(shù)據(jù)以[n(%)]表示，行χ2檢驗，以病理檢查結果為“金標準”繪制ROC曲線，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肺癌、良性肺病和健康者血清指標對比肺癌、良性肺病和體檢健康者血清CEA及DkK1水平，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 肺癌、良性肺病和健康者血清指標對比(±s)

表1 肺癌、良性肺病和健康者血清指標對比(±s)

注：a表示與良性肺病對比，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；b表示與體檢健康者對比，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

組別 n CEA(ng/mL) DkK1(μg/L)肺癌 60 22.29±16.17a,b 36.51±12.27a,b良性肺病 30 4.22±3.40 22.31±7.33體檢健康者 20 3.40±0.70 21.10±7.47 F 31.343 27.437 P 0.000 0.000

2.2 低劑量MSCT、CEA、DDK1單獨及聯(lián)合診斷早期肺癌的效能ROC曲線(圖1)顯示，MSCT聯(lián)合CEA、DKK1診斷早期肺癌曲線下面積最高，其次是MSCT聯(lián)合DKK1和MSCT聯(lián)合CEA，見表2。

圖1 低劑量MSCT、CEA、DDK1單獨及聯(lián)合診斷的效能ROC曲線

表2 低劑量MSCT、CEA、DDK1單獨及聯(lián)合診斷早期肺癌的結果

2.3 早期肺癌患者低劑量MSCT表現(xiàn)60例早期肺癌患者中，低劑量MSCT共發(fā)現(xiàn)62個病灶，其中非實性結節(jié)25個，部分實性結節(jié)及實性結節(jié)37個；病灶直徑＜5mm者16個，5～10mm者20個，＞10mm者26個；19個病灶有“毛刺征”，25個病灶有“分葉征”，18個病灶有“空泡征”，23個病灶有“胸膜牽扯征”。

2.4 典型病例分析典型病例影像分析結果見圖2～7。

圖2 患者男性，80歲，病理檢查確診機化性肺炎，低劑量MSCT檢查顯示右肺下葉見一個14mm×15mm大小的邊緣分葉狀實性密度結節(jié)。圖3 患者男性，73歲，病理檢查確診肺腺癌，MSCT檢查顯示右肺中葉外側段見一個大小約27mm×23mm的部分實性混合磨玻璃樣結節(jié)，內(nèi)見空泡。圖4 患者男性，77歲，病理檢查確診肺腺癌，低劑量MSCT檢查顯示左肺下葉背段見一個15mm×12mm大小的純磨玻璃密度結節(jié)，葉間胸膜幕狀牽拉。圖5 患者女性，62歲，高度懷疑肺癌，病理檢查確診炎性肉芽腫病灶，低劑量MSCT檢查顯示右肺上葉尖段實性結節(jié)，邊緣有毛刺及分葉。圖6 患者女性，74歲，病理檢查確診肺腺癌，低劑量MSCT檢查顯示左肺下葉后基底段見一個14mm×17mm大小的混合磨玻璃密度結節(jié)，內(nèi)見空泡，鄰近肋胸膜幕狀牽拉。圖7 患者女性，69歲，病理檢查確診肺腺癌，低劑量MSCT檢查顯示左肺上葉尖后段見一個20mm×19mm大小的部分實性磨玻璃密度結節(jié)。

3 討論

肺癌的死亡率較高，且發(fā)病率逐年上升，所以肺癌的早期篩查和診斷尤為重要，傳統(tǒng)的篩查方法是活檢，應用活檢篩查早期肺癌存在很多缺陷[6]。因此，探討可行有效的無創(chuàng)或微創(chuàng)早期肺癌篩查方法，有利于肺癌早期診斷。血清腫瘤標志物在多種惡性腫瘤診治中發(fā)揮重要作用，周舟等[7]的研究顯示，CEA等血清標志物單獨檢查時特異度均較高，其中CEA的敏感度較高。因此，本研究在常用血清腫瘤標志物中選擇CEA。DKK1是Wnt信號通路的負調(diào)節(jié)蛋白，Wnt信號通路與胚胎發(fā)育、生長及調(diào)節(jié)過程緊密聯(lián)系，且與肺癌、肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[8]。Xu等[9]的研究也顯示，非小細胞肺癌血清DKK1水平高于肺良性疾病者。但DKK1與早期肺癌診斷的相關較少，臨床應用經(jīng)驗報道也不多。同時，近年來人們逐漸認識到低劑量MSCT在早期肺癌診斷中的價值，故本研究探討低劑量MSCT聯(lián)合CEA、DKK1在早期肺癌中的診斷價值。

本研究結果顯示，肺癌、良性肺病和體檢健康者中CEA、DKK1水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，肺癌患者CEA、DKK1水平高于良性肺部和健康者。CEA是最早發(fā)現(xiàn)與結腸癌及胎兒腸組織中的酸性糖蛋白，存在于各類癌變組織中，但糖尿病、吸煙、妊娠期等人群中15%～53%血清CEA也會升高，其并非惡性腫瘤的特異性標志物[10]。本研究結果顯示，CEA單獨診斷早期肺癌ROC曲線下面積為0.816，敏感度為0.650，特異度0.967，與高于孫楠等[11]的研究結果相近。本研究中，除低劑量MSCT外，各檢查方法特異度均在0.85以上，一方面考慮效能較好，另一方面考慮本研究中樣本均為肺部疾病患者，使特異度產(chǎn)生偏倚。本研究結果顯示，CEA單獨診斷的最佳閾值為13.975，但該臨床陽性參考值為5.0，這種差異會使CEA升高的良性肺病誤診。DKK1為分泌型抑制因子，是刺激細胞由生長停滯期進入快速生長的關鍵性蛋白，因此在誘導腫瘤細胞增殖分期過程中具有重要作用[12]。DKK1是Wnt經(jīng)典信號傳導通路的負性調(diào)控因子，可通過競爭性地結合細胞表面受體LRP5/6來阻斷經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路，調(diào)控下游靶基因的表達[13]。因此，DKK1與肺癌患者Wnt信號通路間的負反饋異常，從而誘導肺癌細胞增殖及浸潤。本研究結果顯示，DKK1單獨診斷早期肺癌AUC為0.842，敏感度0.733，特異度0.933，略高于CEA單獨檢測。在三種檢測方法單獨檢測中，低劑量MSCT單獨檢測AUC和特異性均最低，但其敏感度高于CEA。低劑量螺旋CT可有效降低放射劑量達到輻射防護最優(yōu)化的要求，并且不會減弱CT圖像的空間分辨率、信噪比，對直徑3mm以上的肺部小結節(jié)具有較高的檢出率，并可清晰顯示結節(jié)的微小特征及肺門各段支氣管[14]。因此，低劑量螺旋CT對早期肺癌有良好的敏感度。但同時，炎癥等肺部良性疾病也可能導致患者出現(xiàn)實性、部分實性或非實性結節(jié)，因此低劑量螺旋CT假陽性率可能較高，影響其特異度。

在各檢查方法聯(lián)合檢查中，本研究結果顯示，MSCT+CEA+DKK1的ROC曲線下面積最高，也具有最高的敏感度和特異度，說明MSCT聯(lián)合CEA、DKK1診斷早期肺癌的效能最佳。在早期肺癌患者中，相比于影像學改變，血清腫瘤標志物水平改變往往更早、更明顯，因此低劑量MSCT聯(lián)合血清標志物，理論上能增強微小結節(jié)改變的早期肺癌診斷陽性率。同時，本研究結果表明，CEA和DKK1在肺癌患者和良性肺病患者中，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，所以，影像學檢查聯(lián)合血清標志物也能為難以鑒別良惡性的肺結節(jié)患者提供有效信息。且相比于DKK1，CEA不是惡性腫瘤的特異性標志物，CEA聯(lián)合DKK1有利于改善惡性癌變患者檢出的特異度，這也是低劑量MSCT聯(lián)合CEA、DKK1效能更高的原因之一。另外，本研究中，低劑量MSCT檢出部分早期肺癌患者中存在“毛刺征”、“分葉征”、“空泡征”和“胸膜牽扯征”。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著磨玻璃樣結節(jié)侵襲性程度的加深，“分葉征”、“毛刺征”及“胸膜凹陷征”三個征象出現(xiàn)的比例逐漸增加[15]。因此，上述征象可能說明病灶的侵襲性，為肺結節(jié)良惡性鑒別提供參考。

綜上所述，血清CEA、DKK1檢測聯(lián)合低劑量MSCT掃描在肺癌早期診斷中效能良好，其應用價值高于各方法單獨檢測及兩兩聯(lián)合。