謝友軍

膿毒癥發(fā)病機制復雜，病情進展快，是目前兒童重癥監(jiān)護病房患兒死亡的主要原因之一。據(jù)估計在全球范圍內(nèi)，兒童膿毒癥的病死率波動于4%～50%[1]，其中膿毒癥相關器官功能障礙(sepsis associated organ dysfunction，SAOD)病死率波動于15%～30%[2-3]，膿毒性休克的病死率更高達50%[4]。雖然國際膿毒癥和膿毒性休克診療指南不斷優(yōu)化包括早期目標導向治療在內(nèi)的集束化治療策略，但其病死率未見明顯降低。連續(xù)血液凈化(continuous blood purification，CBP)又稱連續(xù)腎臟替代治療，是所有連續(xù)、緩慢清除體內(nèi)各種致病性生物分子和多余水分的治療方法的總稱，具有持續(xù)清除危重患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡，防治液體超載，穩(wěn)定血流動力學，逆轉凝血功能障礙及保護受損器官功能等優(yōu)勢[5-6]，正逐漸應用于兒童膿毒癥的輔助治療?，F(xiàn)就近年來CBP治療兒童膿毒癥的研究進展作一綜述。

1 CBP治療膿毒癥的理論基礎

膿毒癥發(fā)病機制復雜，目前認為,膿毒癥病程是一個漸進的級聯(lián)反應，由致病微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素和(或)外毒素啟動機體的全身炎癥反應開始，如果級聯(lián)炎癥反應沒有得到有效控制，機體逐漸進入免疫麻痹或抑制狀態(tài)，炎癥反應進一步失控,表現(xiàn)為持續(xù)炎癥-免疫抑制代謝異常綜合征[7-9]。全身炎癥反應是導致膿毒癥患者早期出現(xiàn)休克及SAOD的主要原因，免疫麻痹/抑制階段繼發(fā)感染的風險顯著增加，是后期病死率居高不下的主要原因。CBP主要通過彌散、對流和吸附原理清除血漿中的促炎介質(zhì)(腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8、血小板活化因子等)和抗炎介質(zhì)(白細胞介素-4、白細胞介素-10、白細胞介素-13、轉化生長因子-β、可溶性腫瘤壞死因子受體等)，降低機體炎癥反應強度，進而改善膿毒癥患者的呼吸、循環(huán)、泌尿、血液系統(tǒng)等組織器官的功能[10-11]；改善單核細胞上人類白細胞抗原DR的表達，提高單核細胞的抗原提呈功能，促進機體有效的免疫應答，阻斷TH1向TH2的漂移，減輕細胞凋亡，重建機體免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)[12]；清除血液中激活/損傷內(nèi)皮細胞的成分，改善內(nèi)皮細胞功能；還能降低發(fā)熱患者血液溫度，并為液體療法和營養(yǎng)支持提供調(diào)整的途徑，尤其對膿毒癥相關急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)及膿毒性休克的治療具有重要價值。

2 CBP治療膿毒癥的模式

血液凈化治療膿毒癥的模式主要包括：CBP[連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(continuous venous-venous hemodialysis，CVVHD)、連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(continuous vein-venous hemofiltration，CVVH)、連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous venous-venous hemodiafiltration，CVVHDF)、高容量血液濾過(high volume hemofiltration，HVHF)、緩慢連續(xù)超濾、連續(xù)性血漿濾過吸附、連續(xù)性高通量透析等]、間斷血液凈化、血漿置換及血液灌流等，其中間斷血液凈化和CBP的主要區(qū)別在于單次治療持續(xù)時間是否超過24 h。CVVH、CVVHDF以及CVVH/CVVHDF基礎上合用血漿置換是血液凈化治療兒童膿毒癥的常用模式，近年來血液灌流也逐漸引入到膿毒癥的治療[13]。雖然較多的單中心研究認為血液灌流和血漿置換可降低膿毒癥患者的病死率，但最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血液灌流并未顯著降低膿毒癥患者的病死率(中等證據(jù)質(zhì)量)[14]。目前也沒有大型隨機對照研究評估血漿置換對兒童膿毒性休克及SAOD預后的影響。Rimmer等[15]一項關于血漿置換治療膿毒癥的Meta分析(納入4項小型隨機對照研究)發(fā)現(xiàn)，血漿置換可以降低成人膿毒癥患者的病死率(RR：0.63，95%CI：0.42～0.96)，但不能降低兒童患者的病死率(RR：0.96，95%CI：0.28～3.38)。雖然理論上血漿置換治療兒童膿毒癥具有潛在的益處，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以支持血漿置換常規(guī)治療兒童膿毒癥，仍需大型的隨機對照研究進一步證實。

成人膿毒癥指南認為CVVH和間斷血液透析治療膿毒性AKI的效果類似[16-17]，但兒童膿毒癥患者年齡小，體質(zhì)量低[18]，發(fā)生液體過負荷的風險明顯增加；另一方面，相對于間斷血液透析，CVVH可更好地穩(wěn)定危重患兒的血流動力學和控制液體平衡[19-20]。因此，與2012版指南(兒童部分)強調(diào)CVVH和間斷血液透析療效一致不同，2020版《兒童膿毒性休克和膿毒癥相關器官功能障礙管理指南》[1]建議應用CBP防治膿毒性休克和SAOD兒童的液體過負荷。雖然膿毒癥CBP傾向采用對流為主的CVVH，但沒有證據(jù)顯示CVVH比CVVHDF優(yōu)越，或是反之。因此，CVVH和CVVHDF仍是目前CBP治療兒童膿毒癥的常用模式[13]。

3 CBP治療兒童膿毒癥的劑量選擇

既往各界對CBP劑量的理解和分類并不相同,有將“置換液速率”作為CBP劑量的，也有將“置換速率+脫水速率(兩者之和即為超濾率)”作為CBP劑量的。目前CBP劑量比較公認的定義是指單位時間內(nèi)單位體質(zhì)量的廢液流量，單位為mL/(kg·h)[5]。不同CBP模式的劑量算法不同：CVVHD的處方劑量=(透析液速率+脫水速率)/體質(zhì)量；CVVH的處方劑量=(置換液速率+脫水速率)/體質(zhì)量(在只有后稀釋的情況下)；CVVHDF的處方劑量=(置換液速率+透析液速率+脫水速率)/體質(zhì)量(在只有后稀釋的情況下)。如果CVVH或CVVHDF有前稀釋，其清除溶質(zhì)的效率低于后稀釋，需要進行校正，校正系數(shù)=濾器血漿流速/(濾器血漿流速+前稀釋流速)。此外，在臨床工作中還要注意處方劑量和實際交付劑量的差別：濾器凝血、濾器效能下降、前稀釋的應用以及機器故障等因素均會使實際交付劑量小于處方劑量。

2001年國際重癥腎臟病學會主要根據(jù)置換液速率進行分類[21]：<35 mL/(kg·h)為極低容量CVVH，35～50 mL/(kg·h)為低容量CVVH，50～100 mL/(kg·h)為HVHF，并認為低容量CVVH是“腎臟替代治療量”，HVHF才是ICU的“膿毒癥治療劑量”。而急性透析質(zhì)量倡議工作組在2002年將超過35 mL/(kg·h)的CVVH即稱為HVHF[22]。2012年發(fā)布的《連續(xù)血液凈化治療兒童膿毒癥的專家共識》[23]將20～35 mL/(kg·h)的置換液速率作為CVVH劑量；CVVHDF透析液速率設置同置換液速率，均為20～35 mL/(kg·h)，但可根據(jù)目的不同適當調(diào)整；>35 mL/(kg·h)的置換液速率稱為HVHF。雖然HVHF理論上可以更快的清除中大分子炎癥介質(zhì)，加速免疫重建，進而提高膿毒癥患者的存活率，但Joannes-Boyau等[24]組織開展的多中心、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，對膿毒性休克合并AKI的患者應用35或70 mL/(kg·h)的治療劑量對血流動力學指標及病死率并無明顯不同。有關HVHF治療膿毒性AKI的Meta分析結果也顯示：與標準CVVH相比，HVHF在改善器官功能、縮短住院時間、減少不良反應及降低患者死亡率等方面均無顯著益處[25]。一項涉及155例嚴重膿毒癥兒童的研究中，HVHF也沒有顯著降低28 d死亡率[26]。因此，符合CBP指征的膿毒癥患兒現(xiàn)有證據(jù)不建議采用HVHF。

4 CBP治療兒童膿毒癥的指征和時機

既往將膿毒癥合并≥1個器官功能障礙(即嚴重膿毒癥或SAOD)作為CBP的主要指征[27-28]。國內(nèi)據(jù)此開展的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CBP雖可以改善嚴重膿毒癥患兒循環(huán)功能、氧合功能和受損的腎功能，但并未降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-10等炎癥介質(zhì)水平及改善28 d生存率[29]。實際上，CBP清除的是血漿中的炎癥介質(zhì)，能否進而有效降低組織中的炎癥介質(zhì)水平，目前仍證據(jù)不足[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)，液體過負荷>10%是膿毒癥患者病死的獨立危險因素[31-33]，液體過負荷每增加1%,死亡率增加1.075%[34]。相對而言，膿毒性休克和膿毒性AKI患兒更容易并發(fā)液體過負荷[35]。由于液體過負荷的潛在不良預后和CBP在液體管理中的優(yōu)勢，膿毒性休克和膿毒性AKI仍是膿毒癥患兒實施CBP治療的主要指征[1,16-17]。

Ronco等[36]早在研究CBP治療劑量對AKI預后的影響時已發(fā)現(xiàn)，生存組尿素氮的基礎值較死亡組低。這提示CBP的治療時機可能是影響預后的主要因素[37]。CBP治療膿毒癥的時機目前傾向“早期”干預，但如何界定“早期”干預的時機，尚無一致性指標。美國一項多中心觀察性研究認為，在膿毒癥早期給予血液凈化治療比膿毒癥并發(fā)急性腎衰竭后再給予血液凈化治療有更好的28 d生存率及預后[38]。多數(shù)研究認為，AKI 2期[48 h內(nèi)血肌酐水平升高≥26.5 mmol/L；或超過基礎值1.5倍以上，或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)]是采用CBP治療的最佳時機，并可提高患者存活率[39-41]。一項113例危重兒回顧性研究表明，CBP之前液體超負荷較輕的患兒存活率高，特別是有器官功能障礙的患兒更是如此[42]。最新的兒童膿毒癥指南對CBP時機的選擇也較前更為積極：除了治療液體過負荷外，CBP亦可用于液體過負荷的預防[1]。血液凈化急診臨床應用專家共識建議，在診斷膿毒性休克12～48 h內(nèi)即可開始CBP治療[43]。雖然早期CBP治療可以盡早緩解癥狀，但同時也增加了患者導管相關感染的機會、體外循環(huán)的危險及過度治療的可能性。因此，臨床醫(yī)師應根據(jù)患者的兒童重癥監(jiān)護病房的入住時間、器官功能變化趨勢及全身病情評判相結合，權衡利弊，慎重決定CBP治療的具體時機[43]。

5 血液凈化濾器制造工藝的改良對預后的影響

濾過膜是決定血液凈化治療效果和避免不良反應的關鍵因素，其中合成濾過膜具有高通量、高通透性及生物相容性好等優(yōu)點，是目前CBP應用最多的膜材料。此外，利用有高吸附特性的材料可促進炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素的清除，目前研究最多的是應用多粘菌素B固定的聚苯乙烯衍生纖維吸附柱對成人膿毒性休克患者的治療，結果發(fā)現(xiàn)并未明顯降低患者的28 d死亡率[44-45]。Yaroustovsky等[46]利用多粘菌素B血液灌流濾器對15例先天性心臟病術后繼發(fā)感染的膿毒癥患兒行血液灌流治療，發(fā)現(xiàn)患兒的血流動力學參數(shù)和氧合指數(shù)均有明顯改善。目前，一種名為oXiris的高吸附性膜也已應用于臨床，它兼有去除細胞因子和內(nèi)毒素、腎臟替代功能及抗血栓形成等特性[47]，理論上更適合膿毒性休克及膿毒性AKI的血液凈化治療。Pickkers等[48]應用oXiris對14例膿毒癥患者行血液凈化治療，發(fā)現(xiàn)oXiris可在72 h內(nèi)快速改善血流動力學參數(shù)，但仍需多中心的隨機對照試驗提供進一步的證據(jù)。

6 展望

CBP是膿毒癥的重要輔助治療手段，具有清除炎癥介質(zhì)、防治液體超載、調(diào)節(jié)免疫及保護器官功能等多種優(yōu)勢，但目前大型隨機/非隨機臨床試驗均未證實能顯著改善膿毒癥患者的預后，在拯救膿毒癥運動國際指南的證據(jù)質(zhì)量及推薦級別較低，此外，膿毒癥亞型、病程及炎癥反應階段的不同也使得大規(guī)模的臨床試驗難以進行。因此，未來的研究應該謹慎地確定適合血液凈化治療的膿毒癥亞型，并結合患兒的個體差異，對膿毒癥患兒進行精準化治療將是今后研究的重點[49]。