劉春龍，于江濤，吳盼盼

· 綜述 ·

中晚期原發(fā)性肝癌治療的研究進展

劉春龍，于江濤，吳盼盼

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院肝膽胰外科，安徽阜陽 236000

由于早期肝癌的臨床無癥狀性以及世界許多地區(qū)缺乏肝癌監(jiān)測方案，大多數(shù)患者一旦確診即已進入中晚期，喪失根治性切除、肝移植等治療機會。因此，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（常規(guī)動脈化療栓塞術(shù)、動脈載藥微球化療栓塞術(shù)）、放射治療（外部放射治療、內(nèi)部放射治療）、靶向治療（索拉菲尼、倫伐替尼、瑞格菲尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗）、免疫檢查點抑制劑（納武利尤單抗、帕博利株單抗）治療，已成為失去手術(shù)機會中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

原發(fā)性肝癌，中晚期；分子靶向治療；免疫治療

盡管早期診斷是肝癌有效治療和延長預(yù)期壽命的關(guān)鍵，但由于早期肝癌的臨床無癥狀性以及世界許多地區(qū)缺乏肝癌監(jiān)測方案，大多數(shù)患者一旦確診即已進入中晚期，喪失根治性切除、肝移植等治愈性治療的機會。因此，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、放射治療以及包括分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療在內(nèi)的全身系統(tǒng)化治療，已成為失去手術(shù)機會中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式?，F(xiàn)對中晚期肝癌治療的研究進展進行綜述，以期為肝癌患者制定個體化治療方案提供參考。

1 TACE

正常肝組織血供絕大部分來自門靜脈，而肝臟腫瘤血供來源于肝動脈。TACE主要通過選擇性地向腫瘤供血動脈灌注化療和栓塞藥物，利用藥物的細胞毒性效應(yīng)和腫瘤組織局部缺血效應(yīng)，促使腫瘤細胞壞死、凋亡。TACE是巴塞羅那B期（BLCL-B期）肝癌患者的一線治療方式，是單發(fā)直徑>5 cm且無法手術(shù)切除或多發(fā)結(jié)節(jié)且最大結(jié)節(jié)直徑>3 cm患者的首選治療方式［1］。根據(jù)用藥體系的不同，TACE主要分為常規(guī)動脈化療栓塞術(shù)（c-TACE）、動脈載藥微球化療栓塞術(shù)（DEB-TACE）。

1.1c-TACEc-TACE治療包括向腫瘤供血動脈內(nèi)注射經(jīng)碘油乳化的細胞毒性藥物和栓塞劑。在整個c-TACE期間，碘油不斷向腫瘤部位傳送細胞毒性藥物，并導(dǎo)致腫瘤微循環(huán)栓塞。此外，可通過術(shù)后增強CT判斷腫瘤內(nèi)碘油攝取程度，評估栓塞有效性，預(yù)測患者生存期。

c-TACE臨床治療的有效性在多方面得到證實。2016年，有研究系統(tǒng)評價了10 108例經(jīng)c-TACE治療的肝癌患者，發(fā)現(xiàn)其中位總生存期（MST）為19.4個月，5年生存率為32.4%［2］。近年來，隨著TACE在臨床治療中廣泛應(yīng)用，越來越多的研究探索TACE聯(lián)合其他治療能否使患者更大程度獲益。有研究對比TACE+微波消融（MWA）與單獨使用TACE治療早中期且腫瘤直徑>5 cm的效果，與單用TACE相比，TACE+MWA顯著提高患者總生存期（OS）［3］。其他聯(lián)合治療方案，如c-TACE+索拉菲尼、c-TACE+阿帕替尼、c-TACE+索拉菲尼+熱消融等，也被證實具有一定的有效性和安全性，但都缺乏大量臨床樣本和多中心研究支持。

1.2DEB-TACE載藥微球（DEB）是不可再吸收的栓塞微球，由各種親水性離子聚合物組成，其可通過離子交換機制與細胞毒性藥物結(jié)合。與c-TACE相比，DEB能夠主動封存，然后在目標(biāo)病灶內(nèi)緩慢釋放細胞毒性藥物；其次，栓塞微球的使用可以對小血管進行更深的遠端栓塞，確保腫瘤供養(yǎng)動脈永久性高選擇性閉塞，提高c-TACE的整體效果并減少不良反應(yīng)。

部分前瞻性研究和薈萃分析比較了c-TACE與DEB-TACE的療效，發(fā)現(xiàn)c-TACE和DEB-TACE的完全緩解率（CRR）和部分緩解率（PRR）無統(tǒng)計學(xué)差異［4］。Precision italia study groupⅢ期試驗也未顯示出c-TACE組與DEB-TACE組在客觀緩解率（ORR）、疾病進展時間（TTP）以及OS之間的差異［4］。但對于有c-TACE治療史的肝癌患者則不同，有研究比較兩者在具有多次（≥3次）c-TACE治療史的肝癌患者中的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組CRR相似，但DEB-TACE組ORR、無進展生存期（PFS）、OS明顯更高。進一步分析表明，DEB-TACE可獲得更好的ORR、PFS和OS［5］。

在安全性方面，TACE術(shù)后最常見的不良事件是栓塞后綜合征，其臨床表現(xiàn)主要是不同程度的發(fā)熱、疼痛、食欲減退、惡心嘔吐等。值得注意的是，使用多柔比星的相關(guān)并發(fā)癥則較少見。除術(shù)后疼痛的發(fā)生率與DEB-TACE的相關(guān)性較低外，DEB-TACE和c-TACE不良事件發(fā)生率無顯著差異［4］。此外，肝、膽損傷，包括膽囊炎和肝動脈閉塞，與DEB-TACE獨立相關(guān)，而且DEB-TACE與治療相關(guān)的局部并發(fā)癥如膽道損傷、肝臟損傷比c-TACE多。DEB-TACE后與OS相關(guān)的肝動脈損傷的發(fā)生率明顯高于c-TACE［6-7］。在接受DEB-TACE的Child-PughA級患者中，動脈-門脈分流形成的概率明顯更高。

DEB-TACE的表現(xiàn)差強人意，目前仍無證據(jù)表明DEB-TACE在療效和安全性方面優(yōu)于c-TACE。因此，關(guān)于如何選擇最佳的栓塞治療技術(shù)還未達成一致意見，各個中心關(guān)于治療成本、輸送系統(tǒng)、注射的藥物和栓塞劑以及治療時間等也各不相同，期待進行更多關(guān)于TACE前瞻性研究，尋找能使患者最大獲益的栓塞方案。

2 放射療法

放射療法是一種局部治療方式，其治療原理主要是通過產(chǎn)生的X和γ射線作用于腫瘤細胞，使腫瘤細胞損失、突變，進而殺傷腫瘤細胞。近年來，隨著三維適形放射療法（3D-CRT）、調(diào)強放射療法（IMRT）和立體定向放射療法（SBRT）的應(yīng)用，對病變定位的準(zhǔn)確性得到顯著提高。放射治療具有作為移植過渡、手術(shù)切除、消融、栓塞甚至替代全身治療的潛在應(yīng)用價值。目前，根據(jù)放射源的不同，放射治療主要可為外部放射治療和內(nèi)部放射治療。外部放射治療的臨床應(yīng)用技術(shù)主要包括CRT、IMRT、圖像引導(dǎo)放射治療（IGRT）或SBRT；內(nèi)部放射治療主要采用選擇性內(nèi)部放射栓塞治療（SIRT）又稱放射性栓塞，是一種通過放射性粒子植入進行局部肝癌治療的有效方法。

2.1外部放射治療SBRT是一種結(jié)合立體定向技術(shù)和3D-CRT的放射治療方法，借助圖像引導(dǎo)和呼吸運動管理技術(shù)，可以準(zhǔn)確地靶向腫瘤區(qū)域，并在腫瘤中心發(fā)射高劑量射線，而靶區(qū)外的正常組織受到輻射的影響則較小。SBRT在小肝癌的治療中最為成功。對60例接受SBRT治療的小肝癌患者進行隨訪，結(jié)果顯示，2年DCR、PFS、OS分別為90%、48%、67%，中位TTP為47.8個月［8］。對于晚期肝癌患者，包括部分腫瘤已經(jīng)侵犯門靜脈的患者，SBRT也能帶來不錯的生存獲益，MST可達12.9～17個月，1、3年生存率分別為87%、55%［9-10］。可見，SBRT已成為早期至晚期局限性肝癌的有效療法。

2.2內(nèi)部放射治療目前，臨床上最常用的SIRT是通過動脈插管的方法將帶有釔-90（90Y）核素的玻璃或樹脂微球選擇性地灌注到腫瘤組織，經(jīng)內(nèi)部照射殺傷腫瘤細胞。2021年11月，SALEM等［11］結(jié)果顯示，90Y治療的患者最佳ORR為88.3%，中位響應(yīng)持續(xù)時間（mDOR）為11.8個月，證實SIRT在治療早期肝癌的有效性。盡管該研究存在一些局限性，如參與實驗的患者很少有>5 cm的腫瘤、20%的患者需要至少2次SIRT治療，但LEGACY研究增加了SIRT有效治療的證據(jù)，表明SIRT可以很好地控制局部腫瘤生長?；诖?，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)玻璃微球SIRT治療單發(fā)<8 cm的不可切除肝癌，另外，綜合國內(nèi)外指南和共識，SIRT可用于肝癌的移植橋接治療、剩余肝體積不足的余肝增大策略、中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療以及TACE抵抗或失敗的姑息治療等。未來經(jīng)過探索和驗證，還有望用于早期肝癌的根治性治療，以及與絡(luò)氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑（ICI）等聯(lián)合用于晚期患者的轉(zhuǎn)化和姑息治療。

3 靶向療法

對于晚期肝癌患者，常規(guī)的全身化療藥物，如單用奧沙利鉑、吉西他濱、多柔比星等顯示成功率較低，其他合用化療方案，如PIAF（順鉑+干擾素+多柔比星+氟尿嘧啶）和FOLFOX4（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶），在臨床Ⅲ期療效試驗研究中均顯示為陰性，甚至增加部分患者的用藥毒性［12］。2007年，索拉菲尼成為首個被批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的靶向藥物，該藥與傳統(tǒng)化療藥物相比，具有靶向性、高特異性、療效顯著且不良反應(yīng)小等優(yōu)點。至此，針對肝癌靶向治療藥物的臨床試驗相繼展開。經(jīng)過近20年的發(fā)展，已有8種靶向治療藥物通FDA審批，用于晚期肝癌全身治療，包括一線治療藥物索拉菲尼、倫伐替尼，二線治療藥物卡博替尼、瑞格菲尼、雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗、單用納武利尤單抗以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗。

3.1索拉菲尼索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，可抑制細胞內(nèi)BRAF基因和細胞表面KIT、FLT-3、RET和VEGFR激酶，從而抑制血管生成和腫瘤細胞增殖，是第一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除肝癌的一線藥物。兩項關(guān)鍵的Ⅱ期試驗，SHARP和AsiaPacific試驗均顯示出索拉菲尼的抗腫瘤活性［13-14］。進一步分析表明Child-Pugh評分對患者生存率有顯著影響，但對索拉菲尼的反應(yīng)性、安全性和耐受性無影響［15］。

SHARP及AsiaPacific試驗的成功，開啟了靶向藥物治療肝癌的新篇章。鑒于索拉菲尼單藥治療的結(jié)果，有學(xué)者思考索拉菲尼聯(lián)合其他治療能否使患者更大程度受益。索拉菲尼聯(lián)合阿奇霉素用藥組（=180）和單藥索拉菲尼組（=176）MST分別為9.3、9.4個月，中位PFS分別為4.0、3.7個月［16］。此外，如索拉菲尼聯(lián)合厄洛替尼、TACE等治療均未顯示患者OS、PFS的改善［17-18］。

3.2倫伐替尼自索拉菲尼問世后的10年間，肝癌患者靶向治療方面未取得突破性進展，直到2017年倫伐替尼的出現(xiàn)。倫伐替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制VEGF受體1～3、FGF受體1～4、血小板衍生生長因子受體α、RET和KIT。一項全球多中心、隨機、開放的非劣效Ⅲ期臨床試驗REFELECT奠定了倫伐替尼一線治療的基礎(chǔ)，結(jié)果顯示，倫伐替尼在OS方面不差于索拉菲尼，并顯示出更高的ORR［19］。鑒于倫伐替尼良好的臨床療效及不良反應(yīng)可控，美國肝病研究協(xié)會2018年指南，對于TACE術(shù)后進展的BCLC中晚期患者，推薦使用倫伐替尼。歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）也建議使用倫伐替尼治療BCLC晚期（門靜脈主干無癌栓形成）、Child-PughA級、身體狀態(tài)良好但顯示疾病進展或不適合局部區(qū)域治療的肝癌患者。

目前仍有許多問題有待解決。如因缺乏具體數(shù)據(jù)和生物學(xué)指標(biāo)，臨床醫(yī)師很難在索拉菲尼和倫伐替尼之間做出規(guī)范性選擇。部分醫(yī)生會把索拉菲尼作為首選藥物，分析其原因可能是因為索拉菲尼問世較早；且與倫伐替尼相比，索拉菲尼治療后疾病進展的患者目前亦有可選擇藥物（瑞格菲尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗+伊匹單抗）用于后續(xù)治療。此外，REFLECT試驗主要在亞洲患者中進行，而將侵犯主要門靜脈和膽管且肝臟受累>50%的患者被排除在外。因此尚不確定世界各地所有晚期肝癌患者對該藥的耐受性。在聯(lián)合用藥方面，倫伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅰb期研究結(jié)果顯示，在晚期肝癌中有良好的抗腫瘤作用，MST可達22.0個月，具有顯著的生存優(yōu)勢，目前正在進行Ⅲ期試驗［20］。

3.3瑞格菲尼瑞格菲尼是一種多酪氨酸激酶抑制劑，靶向VEGFR1/2/3、PDGFR、FGFR、RAF、RET和c-kit。2013年，一項Ⅱ期臨床試驗顯示，索拉菲尼治療進展或不耐受的中晚期肝癌患者，使用瑞戈菲尼作為二線療法取得了一定治療效果，DCR為72%，OS為13.8個月，為瑞格菲尼提供抗腫瘤活性證據(jù)［21］。2017年，RESORCE試驗也驗證了先前的研究結(jié)果［22］?；诖耍?017年12月22日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)瑞格菲尼用于肝癌患者，2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也建議將瑞格菲尼作為索拉菲尼治療進展的二線藥物。而對瑞格菲尼的研究尚存在不足，上述僅對Child-PughA級且之前接受過索拉菲尼治療出現(xiàn)疾病進展的患者進行了研究，因此其在晚期肝功能不全或索拉菲尼不耐受患者中的活性和安全性尚不清楚。

3.4卡博替尼卡博替尼是一種小分子抑制劑，能夠有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等受體靶點。這些受體參與腫瘤的血管生成、侵入、轉(zhuǎn)移和耐藥等一系列與疾病相關(guān)的進程。有研究顯示，卡博替尼MST達10.2個月，DCR為64%［23］。因此，該藥已獲美國FDA批準(zhǔn)用于一線索拉菲尼治療進展的晚期肝癌。近年來，卡博替尼聯(lián)合免疫治療一直是研究的重點，2020年，美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會上公布了納武利尤單抗+卡博替尼、納武利尤單抗+伊匹單抗+卡博替尼的臨床療效，總有效率分別為17%和26%［24］。目前正在評估卡博替尼+阿替麗珠單抗作為晚期不能手術(shù)肝癌的一線治療。這些聯(lián)合療法有望為晚期肝癌提供更有價值的治療選擇。

3.5雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗是重組IgG1單克隆抗體和VEGF-2受體拮抗劑，已被FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)索拉菲尼治療進展的晚期肝癌。在針對雷莫蘆單抗的第一階段Ⅲ期試驗（REACH試驗）亞組分析中，當(dāng)患者基線血清甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL時，雷莫蘆單抗治療能為患者帶來更好的生存獲益［25］。基于這一發(fā)現(xiàn)，REACH-2Ⅲ期試驗評估雷莫蘆單抗在AFP水平升高（>400 ng/mL）的晚期肝癌患者中的作用。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗組的MST和PFS明顯更高。REACH-2研究證實了REACH試驗中的亞組分析結(jié)果，這也是雷莫蘆單抗在晚期肝癌患者治療中進行的首個陽性Ⅲ期試驗［26］。此外，雷莫蘆單抗耐受性良好，不良事件發(fā)生率低，安全性可控。因此，2019年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雷莫蘆單抗作為單藥治療AFP≥400 ng/mL且經(jīng)索拉菲尼治療失敗的晚期肝癌患者。NCCN指南（2019年2月版）也推薦雷莫蘆單抗作為晚期肝癌和AFP水平升高患者的潛在的二線治療方法。

4 ICI

抗腫瘤免疫反應(yīng)主要由T細胞完成，程序性死亡受體的表達則發(fā)生在T細胞表面，其配體表達在腫瘤細胞表面。程序性死亡受體與其配體結(jié)合可使T細胞凋亡而無法正常殺傷腫瘤細胞，從而達到免疫抑制，參與免疫抑制的位點被稱為免疫檢查點。肝癌和其他癌癥利用這種生理機制，通過在腫瘤和間質(zhì)細胞中表達相應(yīng)的配體來逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)。ICI是一種單克隆抗體，可阻斷檢查點蛋白與其配體的相互作用，從而防止T細胞失活。在肝癌中，ICI治療的主要靶點是程序性死亡受體及配體（PD-1/PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），其他包括T細胞免疫球蛋白黏液素3（TIM-3）、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR）等。PD-1抑制劑主要包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗；PD-L1抑制劑主要包括阿替利珠單抗和度伐利尤單抗；CTLA-4抑制劑主要代表藥物有伊匹單抗和曲美木單抗。

4.1納武利尤單抗CheckMate040是肝癌免疫治療史上里程碑式研究，開創(chuàng)了PD-1抑制劑用于治療肝癌的先河。2015年，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會公布了CheckMate040研究隊列1和隊列2的研究結(jié)果，表明納武利尤單抗在不同病因、不同疾病階段、不同地區(qū)的晚期肝癌患者中，均觀察到令人欣喜的結(jié)果。納武利尤單抗一線用藥ORR為20%～23%；二線用藥ORR為16%～19%；一線初治患者OS達28.6個月；二線經(jīng)治患者MST分別為15.6個月（隊列2）和15個月（隊列1）［27］。2019年，ASCO大會上發(fā)布了CheckMate040研究隊列4的成果，該隊列探索性評估了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗作為二線療法的安全性和有效性。結(jié)果顯示，總體人群中，患者的ORR為31%（7例患者取得完全緩解），mDOR為17.5個月，DCR為49%；A、B、C組的MST分別為22.8、12.5、12.7個月；安全性分析顯示，聯(lián)合用藥最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為皮膚瘙癢和皮疹，且在所有治療組中，未觀察到與伊匹單抗相關(guān)不良反應(yīng)［28］。隨后進行的Ⅲ期試驗CheckMate459，比較了納武利尤單抗與索拉菲尼的一線療效，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義［29］。鑒于Checkmate459的陰性結(jié)果，可能無法改變現(xiàn)有的治療標(biāo)準(zhǔn)，但從治療效果、治療安全性和生活質(zhì)量的改善，均支持納武利尤單抗優(yōu)于索拉菲尼。截至目前，晚期肝癌的免疫治療已進行了多項研究探索。隨著CheckMate040、CheckMate459等研究結(jié)果相繼發(fā)布，納武利尤單抗無論單藥還是聯(lián)合用藥用于一線或二線肝癌治療都表現(xiàn)出巨大的潛力，未來的研究重點將放在探究生物標(biāo)記物如PD-L1表達水平，以明確武利尤單抗治療受益的人群。

4.2帕博利株單抗帕博利株單抗是一種重組單克隆人免疫球蛋白IgG4抗體，特異性針對人類PD-1檢查點。帕博利株單抗首次被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。2018年展開的EYNOTE-224試驗開啟了帕博利株單抗在肝癌治療領(lǐng)域的探索，結(jié)果表明，在接受過索拉菲尼治療的患者中，帕博利珠單抗具有抗肝癌活性，存在臨床價值［30］?；谶@一結(jié)果，隨即開展的Ⅲ期試驗（KEYNOTE-240試驗）也顯示出在OS、PFS、ORR、DOR方面的改善與KEYNOTE-224試驗一致，證實晚期肝癌患者經(jīng)索拉菲尼治療后，帕博利珠單抗作為后續(xù)治療具有活。因此NCCN建議帕博利珠單抗作為Child-PughA級患者疾病進展后的后續(xù)治療（2B類建議）。此外，帕博利株單抗的聯(lián)合治療方案也在陸續(xù)進行，帕博利株單抗聯(lián)合倫伐替尼作為一線治療方案的Ⅰb期試驗顯示有效率可達50%（包括10%的患者完全緩解），DCR為93.3%，目前正在進行Ⅲ期試驗。

經(jīng)過發(fā)展，肝癌治療體系正在逐步完善。在早期肝癌患者肝功能尚可時行手術(shù)治療可獲得根治性效果；中期肝癌的治療以手術(shù)或介入治療為核心，聯(lián)合全身治療來控制腫瘤進展，力求達到根治的效果；晚期肝癌的治療則以靶向、免疫治療為主，以達到延長患者生命，提高生活質(zhì)量的目的。目前，肝癌的根治性切除、移植、TACE治療技術(shù)已趨于成熟，靶向和免疫治療仍是近年研究的熱點，出現(xiàn)了越來越多的新型藥物和開創(chuàng)性的聯(lián)合用藥方案。因此，未來研究的重點應(yīng)放在個體化用藥方案的制訂及選擇，爭取為患者帶來最大獲益。

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（2022-05-27）

阜陽市自籌經(jīng)費科技計劃項目（FK202081016）。

于江濤（E-mail： yhzy502@163.com）

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