王頡，張靜，蒙秋，常惠婷，黃守國(guó)

子宮內(nèi)膜癌惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因的研究進(jìn)展

王頡，張靜，蒙秋，?；萱?，黃守國(guó)

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院婦產(chǎn)科，?？?570208

子宮內(nèi)膜癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，其相關(guān)易感基因與子宮內(nèi)膜癌的惡性生物學(xué)特征關(guān)系密切。星形細(xì)胞上調(diào)基因-1、CA125、性別決定區(qū)Y框蛋白2基因、乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑基因、雌激素受體基因、孕激素受體基因在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生以及子宮內(nèi)膜癌中均呈現(xiàn)不同的表達(dá)水平，可作為子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后評(píng)估的重要因素。

子宮內(nèi)膜腫瘤；星形細(xì)胞上調(diào)基因-1；糖類抗原125；性別決定區(qū)Y框蛋白2基因；乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑基因；雌激素受體基因；孕激素受體基因

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其中Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌占70%以上，其發(fā)生與非對(duì)抗性雌激素刺激有關(guān)。子宮內(nèi)膜增生與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)，有1%～3%的子宮內(nèi)膜增生患者可發(fā)展為癌癥；不典型增生比單純?cè)錾驈?fù)雜增生患者發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，30%～40%的不典型增生患者伴有腺癌。因此，對(duì)子宮內(nèi)膜增生患者進(jìn)行癌癥風(fēng)險(xiǎn)篩查，及時(shí)確定是否并發(fā)腺癌有重要意義。越來越多的證據(jù)表明，組織中特異性上調(diào)或下調(diào)基因可被視為腫瘤早期診斷標(biāo)志物、治療靶點(diǎn)和預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。本文就子宮內(nèi)膜癌惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因的研究進(jìn)展綜述如下。

1 星形細(xì)胞上調(diào)基因-1（AEG-1）

AEG-1又稱異黏蛋白（MTDH）基因，最初于2002年在感染艾滋病毒的原發(fā)性人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。該基因定位于染色體8q22區(qū)域，由12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子組成，編碼一種由582個(gè)氨基酸組成、分子量為 64 kD的蛋白質(zhì)［1］。AEG-1基因在正常組織中呈低表達(dá)或缺如，在不同類型惡性細(xì)胞的細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)，在組織增殖、血管生成侵襲、腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。AEG-1基因發(fā)生作用的主要途徑有：①直接與NF-κB的p65亞基相互作用，促進(jìn)腫瘤侵襲過程中NF-κB下游基因的轉(zhuǎn)錄；②通過上調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移eIF4E介導(dǎo)MMP-9和Twist的表達(dá)；③影響PI3K/AKT通路；④增強(qiáng)HIF1-α和MMP-1基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤組織血管生成，從而為腫瘤組織的生長(zhǎng)提供充足養(yǎng)供［2］。MTDH作為細(xì)胞功能的主要調(diào)節(jié)因子，與多種化療藥物的耐藥性有關(guān)，MTDH基因下調(diào)可使乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和胰腺癌等對(duì)多種化療藥物敏感?？寡姿幬飌ritimerin能夠有效降低MTDH和FA通路蛋白的表達(dá)，恢復(fù)患者對(duì)鉑類化療藥物的敏感性，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。MTDH特異性lna修飾的ASOs在體內(nèi)能有效抑制MTDH表達(dá)，顯著抑制肺癌和結(jié)直腸癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，提示應(yīng)用MTDH特異性ASOs對(duì)肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等有良好前景［3-6］。免疫組化法檢測(cè)證實(shí)，AEG-1在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。AEG-1在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)水平顯著高于正常子宮內(nèi)膜組織和子宮內(nèi)膜不典型增生組織，主要的表達(dá)場(chǎng)所是細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。早期子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞AEG-1主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，晚期浸潤(rùn)性子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞AEG-1主要在細(xì)胞核中表達(dá)，提示不同生物學(xué)特性的子宮內(nèi)膜癌與AEG-1在細(xì)胞內(nèi)不同定位有較大關(guān)聯(lián)。AEG-1的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌臨床分期、分化程度、肌層浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，其中AEG-1高表達(dá)組子宮內(nèi)膜癌患者的總生存時(shí)間和無瘤生存時(shí)間短于低表達(dá)組。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)，AEG-1高表達(dá)是評(píng)估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的獨(dú)立因素［7-8］。此外，用特定的shRNA去除AEG-1也可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)靶向治療藥物的敏感性；HDAC抑制劑LBH589、TRAIL和兩種藥物聯(lián)合治療方案表明，靶向或消耗AEG-1是逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜癌患者治療耐藥性的潛在新途徑［9］。因此，AEG-1對(duì)化療和放療耐藥敏感性的影響為抗癌治療提供了一個(gè)新的方向，干擾AEG-1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)可能成為抗癌治療的有效靶點(diǎn)。

2 CA125基因

CA125亦稱MUC16，最先是在上皮性卵巢癌中發(fā)現(xiàn)的能與小鼠單克隆抗體OC125特異性結(jié)合的抗原，定位于染色體19p13.2區(qū)域，cDNA全長(zhǎng)5 797 bp，外形為環(huán)形，編碼一種高分子糖蛋白，屬于IgG1，由半乳糖、Ｎ-乙酰氨基葡萄糖和Ｎ-乙酰氨基半乳糖鏈組成［10］。CA125基因主要定位于胚胎發(fā)育時(shí)期的體腔上皮細(xì)胞，表達(dá)產(chǎn)物主要定位于支氣管黏膜上皮、胸腹膜、輸卵管上皮等。在生理狀態(tài)下，CA125在血屏障的隔離下不進(jìn)入血液，僅有少量能通過腹膜進(jìn)入血循環(huán)，因此血清中CA125濃度較低，一般都低于35 U/mL。在女性月經(jīng)期間或者子宮內(nèi)膜異位癥患者，血清中CA125濃度可稍高；而在腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞大量增殖可大規(guī)模破壞血屏障，促使CA125進(jìn)入血循環(huán)。因此，腫瘤患者血清中CA125常呈高表達(dá)。CA125是卵巢癌篩查中應(yīng)用最廣泛和最受關(guān)注的生物標(biāo)志物。由于其存在高假陽(yáng)性率和假陰性率，CA125并不是一個(gè)有效的診斷卵巢癌指標(biāo)，但卻是一個(gè)評(píng)價(jià)化療療效和預(yù)后有價(jià)值的指標(biāo)，術(shù)后或化療后CA125水平過高與預(yù)后不良相關(guān)［11］。CA125在宮頸癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌、乳腺癌、移行細(xì)胞癌以及盆腔感染性等疾病中表達(dá)水平均有不同程度升高，與子宮內(nèi)膜癌也有明確關(guān)系。免疫組化檢測(cè)證實(shí)在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生以及子宮內(nèi)膜癌中CA125的表達(dá)水平逐漸升高［12］。子宮內(nèi)膜癌病理分期越高、組織分化越差、肌層浸潤(rùn)深度≥1/2以及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清CA125水平越高。CA125與VEGF呈同步表達(dá)變化相關(guān)性，提示其與腫瘤組織的血管生成也有一定關(guān)聯(lián)。臨床上CA125升高并非是子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一般不單獨(dú)用于子宮內(nèi)膜癌診斷檢測(cè)，常與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)用于子宮內(nèi)膜癌的輔助診斷、療效評(píng)估以及預(yù)后監(jiān)測(cè)［13-14］。CA-125可以識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌，包括存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。對(duì)于血清CA-125升高的子宮內(nèi)膜癌患者，無論術(shù)前分級(jí)如何，都應(yīng)考慮手術(shù)分期，包括淋巴結(jié)評(píng)估。術(shù)前CT掃描對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者的淋巴結(jié)評(píng)估不夠敏感，無法發(fā)現(xiàn)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［15］。

3 性別決定區(qū)Y框蛋白2（SOX2）基因

SOX2基因定位于染色體3q26.3-27區(qū)域，全長(zhǎng)約2 518 bp，結(jié)構(gòu)為單一的外顯子；由一個(gè)含轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)的C-末端、HMG-box DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個(gè)功能未明的N-末端組成［16］，編碼一種含有317個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。SOX2是一種調(diào)控細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)在轉(zhuǎn)錄、翻譯以及翻譯后過程中發(fā)揮重要作用。SOX2具備干細(xì)胞特性，可維持胚胎時(shí)期的干細(xì)胞多能分化性和自我更新能力；此外，SOX2也參與性別決定、晶狀體發(fā)育、中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化發(fā)育和血細(xì)胞形成等過程。SOX2是參與多種腫瘤發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移過程中的原癌基因，在宮頸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中呈高表達(dá)。SOX2與癌癥侵襲性增加、對(duì)化療藥物耐藥和患者生存率降低有關(guān)，表明SOX2也是一個(gè)癌癥治療的靶點(diǎn)［17］。SOX2在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移過程中同樣發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)敲低患子宮內(nèi)膜癌小鼠中的SOX2水平，可顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)；SOX2在正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞中沉默，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中呈高表達(dá)；子宮內(nèi)膜癌手術(shù)分級(jí)高、分化差、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，SOX2的表達(dá)水平更高。SOX2表達(dá)較高的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞比SOX2表達(dá)較低的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有更高的集落形成能力，而SOX2基因的敲除則可減弱其集落形成能力。因此，SOX2過表達(dá)的患者無進(jìn)展生存期和總生存期較短，預(yù)后較差，SOX2可以作為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子［18-19］。

4 乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑（Maspin）基因

Maspin基因定位于染色體18g21.3區(qū)域，全長(zhǎng)2 584 bp，包含一個(gè)有75個(gè)無轉(zhuǎn)錄功能核苷酸5'端和一個(gè)有1 381個(gè)核苷酸的3'端；編碼一種含375個(gè)氨基酸殘基、分子量約為42 kD的蛋白質(zhì)［20］。Maspin在線粒體中與心磷脂結(jié)合可觸發(fā)細(xì)胞凋亡，可通過阻斷ITGB1/FAK通路從而抑制EMT，并調(diào)節(jié)VEGF和bFGF，改變ECM，最終減少血管生成，從而發(fā)揮抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。Maspin在不同腫瘤中的表達(dá)水平不同。Maspin在胃癌、黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中表達(dá)下調(diào)，而在胰腺癌、膽囊癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌中表達(dá)上調(diào)，并與這些惡性腫瘤的臨床病理學(xué)特征關(guān)系密切［21］。Maspin也參與了子宮內(nèi)膜癌的惡性生物學(xué)過程，在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生以及子宮內(nèi)膜癌中Maspin表達(dá)水平逐漸降低。Maspin表達(dá)隨著子宮內(nèi)膜癌的惡性生物學(xué)行為水平增加而降低［22-23］，子宮內(nèi)膜癌手術(shù)-病理分期高、分化差、超過1/2肌層浸潤(rùn)以及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者M(jìn)aspin蛋白呈低表達(dá)，反之呈高表達(dá)。Maspin蛋白在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生中主要定位于胞核，而在大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌中主要定位于胞質(zhì)。在少部分低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌中，Maspin表現(xiàn)為核表達(dá)，并隨著組織學(xué)分級(jí)升高逐漸降低。提示Maspin蛋白定位于胞質(zhì)可能預(yù)示細(xì)胞惡變，而定位于胞核則更可能預(yù)示著良性病變［24-26］。目前，Maspin在子宮內(nèi)膜癌的促癌機(jī)制、信號(hào)通路以及在診療過程中的作用仍在繼續(xù)研究。

5 雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）基因

正常子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)和剝落依賴周期性雌孕激素的調(diào)節(jié)，其機(jī)制是雌孕激素與相應(yīng)受體結(jié)合后，活化子宮內(nèi)膜上的基因，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄以及合成新的蛋白質(zhì)，從而保障子宮內(nèi)膜的生理功能。研究表明，ER和PR在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)過程中起著關(guān)鍵性的作用。ER、PR在正常子宮內(nèi)膜中陽(yáng)性表達(dá)率為90%～100%，而在子宮內(nèi)膜癌中陽(yáng)性表達(dá)率為50%左右，且顯著低于癌旁組織。ER和PR表達(dá)水平還與子宮內(nèi)膜癌患者的年齡、組織類型、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要聯(lián)系。隨著患者年齡增長(zhǎng)，ER、PR表達(dá)水平逐漸降低；ER、PR在子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)水平較非腺癌高；病理學(xué)分級(jí)高、分化差、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者ER、PR表達(dá)水平低。ER、PR低表達(dá)和缺失是子宮內(nèi)膜癌高度惡變的標(biāo)志，與此相對(duì)應(yīng)，此類患者內(nèi)分泌治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后也較差。多變量分析還發(fā)現(xiàn)ER和PR表達(dá)降低與腫瘤相關(guān)病死率升高相關(guān)。因此ER、PR表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療以及預(yù)后評(píng)估有一定指導(dǎo)作用，可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后評(píng)估因素［27-28］。

綜述所述，子宮內(nèi)膜癌是一種源于宮腔的病變，是細(xì)胞因子刺激形成細(xì)胞分化和組織重塑所致，好發(fā)年齡為40歲以上。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者為早期低風(fēng)險(xiǎn)疾病、預(yù)后良好，但也有一小部分患者預(yù)后較差。由于人均壽命增長(zhǎng)、肥胖流行、環(huán)境變化等因素，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率、病死率有逐年升高趨勢(shì)，將子宮內(nèi)膜癌與子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤等常見子宮內(nèi)膜良性疾病進(jìn)行區(qū)分，及早確定子宮內(nèi)膜癌的診斷有重要意義。婦科彩超測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度是一種無創(chuàng)鑒別子宮內(nèi)膜病變的診斷方法，但有較高的漏診率或假陽(yáng)性率。子宮內(nèi)膜組織學(xué)是子宮內(nèi)膜癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但診斷性刮宮和宮腔鏡活檢為有創(chuàng)性檢查，風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用較高，且絕經(jīng)期后患者宮頸萎縮粘連難以擴(kuò)開，臨床應(yīng)用并不普遍。子宮內(nèi)膜癌生物標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)高危女性篩查、原發(fā)性和復(fù)發(fā)性疾病檢測(cè)，以及術(shù)前患者高危和低風(fēng)險(xiǎn)類別劃分、實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療均有重要作用，也是目前研究的熱點(diǎn)。

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（2022-06-24）

海南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（820QN424）；?？谑嗅t(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科和特色?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（海衛(wèi)?。?020］439號(hào)）。

黃守國(guó)（E-mail： shouguohuang@126.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.026

R737.33

A

1002-266X（2022）28-0109-04