江楓，唐以軍

肺泡巨噬細(xì)胞極化及其在矽肺纖維化發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

江楓，唐以軍

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北十堰 442000

巨噬細(xì)胞為免疫細(xì)胞的一種，具有較強(qiáng)的可塑性和異質(zhì)性，能響應(yīng)不同的刺激而改變表型。在矽肺纖維化過程中巨噬細(xì)胞極化表型包括M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞作為促進(jìn)炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞，釋放各類炎癥介質(zhì)，在矽肺的早期加重肺泡組織損傷。在矽肺纖維化階段，M2巨噬細(xì)胞釋放各類介質(zhì)及纖維蛋白，促進(jìn)纖維化的發(fā)展。M1、M2型巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制與Notch、核因子kappaB、蛋白酪氨酸激酶/信號傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化因子、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B等信號通路關(guān)系密切。通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路，早期減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞極化，從而減少炎癥引起的肺部損傷，在晚期減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞極化，延緩纖維化的進(jìn)程，將有望改善矽肺的治療。

矽肺；巨噬細(xì)胞極化；肺纖維化；M1型巨噬細(xì)胞；M2型巨噬細(xì)胞

矽肺是一種主要由長期吸入二氧化硅粉塵引起的以肺部廣泛結(jié)節(jié)性纖維化為特征的疾病，屬于塵肺病中進(jìn)展快、危害最嚴(yán)重的類型，目前治療方法相對有限。雖然矽肺纖維化病變難以逆轉(zhuǎn)，但肺纖維化是一種慢性進(jìn)行性病理過程，探索肺纖維化進(jìn)展機(jī)制有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在矽肺的早期炎癥和肺纖維化過程中發(fā)揮重要作用［1］。巨噬細(xì)胞為免疫細(xì)胞的一種，在宿主防御、組織修復(fù)及維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，其具有較強(qiáng)的可塑性和異質(zhì)性，在不同微環(huán)境信號的誘導(dǎo)下，可極化為功能不同的表型［2］。在矽肺中，當(dāng)矽塵到達(dá)肺組織時，肺泡巨噬細(xì)胞通過膠原樣巨噬細(xì)胞受體與異物結(jié)合，進(jìn)行矽塵吞噬，參與非特異性免疫。部分矽塵吞噬后可被巨噬細(xì)胞的溶酶體降解，未及時吞噬的游離的矽塵則會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，參與肺泡炎癥及纖維化［3］。近年來，對與巨噬細(xì)胞極化的研究有了深入發(fā)展?，F(xiàn)就巨噬細(xì)胞極化及其在矽肺纖維化發(fā)生、發(fā)展中的作用綜述如下。

1 肺泡巨噬細(xì)胞極化

1.1巨噬細(xì)胞極化的分類巨噬細(xì)胞在肺中分布于不同的位置，對應(yīng)不同的分工，包括肺泡巨噬細(xì)胞、肺間充質(zhì)巨噬細(xì)胞、肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞和支氣管巨噬細(xì)胞等，其中肺泡巨噬細(xì)胞占比90%以上［3］。研究發(fā)現(xiàn)，肺巨噬細(xì)胞根據(jù)其來源可以分為源自自我更新的胚胎前體或源自骨髓中的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞發(fā)育的循環(huán)血單核細(xì)胞［4］。在生理穩(wěn)定狀態(tài)下，肺巨噬細(xì)胞主要來源于胚胎發(fā)育，其數(shù)量的維持依靠自我增殖完成，伴隨機(jī)體發(fā)育長期存在。集落刺激因子受體1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子在肺巨噬細(xì)胞的發(fā)育和增殖中起決定性作用。在肺損傷、炎癥等情況下，巨噬細(xì)胞起源有所改變。研究表明，常駐肺泡巨噬細(xì)胞在嚴(yán)重的組織損傷期間會耗盡，根據(jù)損傷程度，小鼠肺泡巨噬細(xì)胞可通過剩余的常駐巨噬細(xì)胞的局部增殖來恢復(fù)，如果損傷嚴(yán)重，則將循環(huán)血單核細(xì)胞募集到肺中，然后分化為單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞［5］。

巨噬細(xì)胞能響應(yīng)諸多不同的刺激而改變表型，這個過程被稱為極化。巨噬細(xì)胞在不同的環(huán)境及刺激下可極化為M1型巨噬細(xì)胞或者M(jìn)2型巨噬細(xì)胞，二者功能差異較大。M1型巨噬細(xì)胞由脂多糖或干擾素γ誘導(dǎo)，這種表型的巨噬細(xì)胞能分泌大量的促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-12、IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），還通過產(chǎn)生活性氧中間產(chǎn)物和一氧化碳合酶發(fā)揮強(qiáng)大的細(xì)胞毒性和抗增殖效應(yīng)，參與輔助性T細(xì)胞（Th）1免疫、超敏反應(yīng)、腫瘤抵抗過程［6］。M2型巨噬細(xì)胞由IL-4/IL-13刺激產(chǎn)生，這種巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生血管生成介質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子，促進(jìn)炎癥消退和傷口愈合。根據(jù)其激活分子的不同M2型巨噬細(xì)胞又可分為M2a、M2b、M2c、M2d不同亞型，功能各異。M2a表型由IL-4和（或）IL-13激活，分泌大量抗炎細(xì)胞因子，參與殺傷胞外病原體、促纖維化、組織重建、血管新生等，并促進(jìn)Th2免疫；M2b表型由免疫復(fù)合物或Toll樣受體（TLRs）、IL-1受體配體激活，分泌炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-10，參與Th2細(xì)胞激活和免疫調(diào)節(jié)；M2c由IL-10、TGF-β1和糖皮質(zhì)激素激活，分泌IL-10和TGF-β，參與組織重塑和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生；M2d由TLRs、腺苷A_2a受體激活，參與血管生成、清除凋亡組織及腫瘤相關(guān)免疫調(diào)節(jié)［7］。

1.2巨噬細(xì)胞極化通路及關(guān)鍵因子研究報道，識別巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化方向，可能是一種新的疾病治療策略。巨噬細(xì)胞極化過程相對復(fù)雜，精確調(diào)控機(jī)制仍不完全清楚，涉及一系列信號通路以及轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［8］。

1.2.1促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化相關(guān)通路及因子研究表明，激活Notch信號通路可促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M1型巨噬細(xì)胞，起到促炎和抗腫瘤作用［9］。Notch信號通路的激活增加了炎癥因子如IL-6的分泌，減少了IL-10的釋放。在Notch1基因敲除小鼠的肝巨噬細(xì)胞中M1型基因的表達(dá)降低，從而減輕炎癥反應(yīng)［10］。相反，缺乏典型Notch信號的巨噬細(xì)胞通常表現(xiàn)為M2表型。Notch信號不僅可以促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的分化，還可通過與Delta-like 4結(jié)合來阻止M2型巨噬細(xì)胞的分化，從而調(diào)控M2特異性基因的表達(dá)和細(xì)胞凋亡［11］。Notch信號調(diào)節(jié)的巨噬細(xì)胞極化可能是重要治療靶點。

核因子kappaB（NF-κB）是炎癥啟動和消退的核心調(diào)節(jié)因子。在急性肺損傷時，外部刺激產(chǎn)生Toll樣受體4（TLR4）導(dǎo)致NF-κB的激活以及與M1表型相關(guān)的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生［12］。TLR4信號通路由髓系分化因子88（MyD88）依賴的通路與MyD88非依賴通路組成，MyD88依賴通路的激活導(dǎo)致干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）在細(xì)胞核內(nèi)的激活和移位，從而誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的分泌，IRF3參與調(diào)節(jié)M1極化和M1相關(guān)基因誘導(dǎo)［13］。NF-κB調(diào)節(jié)大量炎癥基因表達(dá)，包括TNF-α、IL-1、環(huán)氧合酶2和IL-6，與M1型巨噬細(xì)胞的激活有關(guān)［12］。

蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信號傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被認(rèn)為是M1表型調(diào)節(jié)因子的關(guān)鍵組成部分，下調(diào)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1（SOCS1）可通過JAK/STAT1途徑促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化［14］。STAT1是激活巨噬細(xì)胞和增強(qiáng)炎癥的重要轉(zhuǎn)錄因子，抑制STAT1活性通過抑制促炎基因的表達(dá)和M1型巨噬細(xì)胞的極化對急性肺損傷具有保護(hù)作用［15］。該信號通路也與M2型巨噬細(xì)胞極化相關(guān)，酪氨酸磷酸酶通過調(diào)節(jié)JAK/STAT1活性抑制M2型巨噬細(xì)胞極化［16］。

1.2.2促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化相關(guān)通路及因子TGF-β是被公認(rèn)為是纖維化疾病的關(guān)鍵促纖維化介質(zhì)，TGF-β的過度表達(dá)導(dǎo)致纖維化［17］。TGF-β通過與TGF-β受體復(fù)合物結(jié)合來觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞，活化的TGF-β通過磷酸化Smad2/3，使Smad2/3與Smad4形成復(fù)合物，通過與Smad4反應(yīng)調(diào)控區(qū)域結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)［18］。在Smad依賴的途徑中，TGF-β上調(diào)M2表型基因的表達(dá)，并誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖和分化，加劇肺纖維化的發(fā)生［17］。TGF-β在包括肺纖維化在內(nèi)的纖維化組織反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，酪氨酸激酶抑制劑通過抑制TGF-β1/Smad3途徑，從而抑制肺纖維化［19］。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一類脂激酶，在多種免疫細(xì)胞中均有組成性表達(dá)，PI3K/蛋白激酶B（AKT）信號通路在巨噬細(xì)胞極化中有重要作用。抑制PI3K/AKT通路可抑制M2型巨噬細(xì)胞極化，PI3K/AKT信號通路對巨噬細(xì)胞極化的貢獻(xiàn)取決于AKT亞型［20］。研究提示AKT的基因消融導(dǎo)致巨噬細(xì)胞更多向M1表型極化［21］。維持PI3K的激活并促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，分泌更多的纖維蛋白，將導(dǎo)致肺纖維化的繼續(xù)惡化［8］。

2 矽肺的發(fā)病機(jī)制

目前矽肺的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究報道，二氧化硅粉塵-自由基-細(xì)胞因子-細(xì)胞凋亡是矽肺纖維化發(fā)病的作用鏈［22］。肺泡巨噬細(xì)胞是矽塵作用的主要靶細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞在吞噬矽塵后，釋放各種致纖維化細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-1、TGF-β、巨噬細(xì)胞源性生長因子等，一方面使炎性細(xì)胞浸潤，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞分化和成熟；另一方面促進(jìn)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的進(jìn)一步分泌，導(dǎo)致肺損傷。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)，肺巨噬細(xì)胞不僅通過分泌細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)參與矽肺纖維化外，其細(xì)胞凋亡在矽肺炎癥及纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［23］。在矽塵作用下，肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量自由基，引起肺泡巨噬細(xì)胞膜出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，致使細(xì)胞膜受損，次級溶酶體中的二氧化硅粉塵、水解酶等釋放到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致線粒體受損，肺泡巨噬細(xì)胞崩解死亡。肺泡巨噬細(xì)胞崩解死亡產(chǎn)生諸多活性因子，如纖維粘連蛋白、生長轉(zhuǎn)化因子等，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、聚集及膠原纖維合成等，導(dǎo)致肺組織纖維化病變。近年來，細(xì)胞因子在肺纖維化發(fā)病中的作用越來越受到重視，不斷有新的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)。粉塵、效應(yīng)細(xì)胞和細(xì)胞因子等相互作用，構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控肺部炎癥和纖維化的進(jìn)程。對矽肺發(fā)病及進(jìn)展機(jī)制進(jìn)行分析，將有助于矽肺的個性化預(yù)防和治療。

3 肺泡巨噬細(xì)胞極化在矽肺纖維化發(fā)生、發(fā)展中的作用

肺巨噬細(xì)胞是肺局部炎癥微環(huán)境和炎癥反應(yīng)中最主要的調(diào)節(jié)細(xì)胞，是維持肺功能和屏障免疫的關(guān)鍵哨兵。巨噬細(xì)胞的數(shù)量和表型被認(rèn)為在矽肺導(dǎo)致的纖維化病理過程中起關(guān)鍵作用，巨噬細(xì)胞參與肺損傷和修復(fù)的各個階段，既可促進(jìn)纖維化，亦可抑制纖維化［24］。

M1型巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，加重肺部的炎癥損傷，M2型巨噬細(xì)胞具有抑制炎癥，啟動傷口修復(fù)功能，促進(jìn)肺部纖維化，這兩者之間的長期激活和失衡與矽肺的發(fā)病相關(guān)。M1型巨噬細(xì)胞主要作用于矽肺的早期炎癥期。炎癥發(fā)生時M1型巨噬細(xì)胞本身會產(chǎn)生TNF-α、IL-1和氧自由基來促進(jìn)炎癥發(fā)生，而在瘢痕組織溶解過程中，M1型巨噬細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的降解起重要作用，如M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶可促進(jìn)基質(zhì)降解，抑制纖維化［25］。M2型巨噬細(xì)胞在矽肺的纖維化進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。在M2型巨噬細(xì)胞分泌的TGF-β作用下，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。M2型巨噬細(xì)胞和TGF-β水平升高被認(rèn)為是纖維化發(fā)展的標(biāo)志，有證據(jù)表明，M2型巨噬細(xì)胞耗竭導(dǎo)致纖維化的改善［8］。M2型巨噬細(xì)胞極化增強(qiáng)通過產(chǎn)生趨化因子、金屬蛋白酶組織抑制因子和纖維連接蛋白，抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)纖維化肺疾病的發(fā)生、發(fā)展［26］。

在矽肺的早期，抑制M1型巨噬細(xì)胞的極化，可減少相關(guān)炎癥介質(zhì)引起的肺部損傷；而在矽肺慢性期，抑制細(xì)胞的M2極化，將有效延緩?fù)砥诜卫w維化的發(fā)生，從而有效改善患者病情。有研究表明，微囊藻毒素可抑制磷酸化AKT和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子6水平，從而使得M2型巨噬細(xì)胞極化數(shù)量顯著減少，下調(diào)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而減少纖維化相關(guān)蛋白的釋放，從而改善纖維化［27］。巨噬細(xì)胞極化的概念受到越來越多的重視，巨噬細(xì)胞在矽肺病理過程中表現(xiàn)出極強(qiáng)的可塑性，這使得靶向調(diào)節(jié)其極化方向成為可能的治療靶點。一系列能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞細(xì)胞極化的藥物，如雷公藤、姜黃素等藥物越來越受到人們的重視，但鑒于天然草藥對巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)作用相對復(fù)雜，涉及的具體機(jī)制、信號通路仍在進(jìn)一步研究中［28-29］。

綜上所述，M1型巨噬細(xì)胞作為促進(jìn)炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞，釋放各類炎癥介質(zhì)，在矽肺的早期加重肺泡組織損傷，在矽肺的纖維化階段，M2型巨噬細(xì)胞釋放各類介質(zhì)及纖維蛋白，促進(jìn)纖維化的發(fā)展。矽肺導(dǎo)致的肺纖維化的趨勢和嚴(yán)重程度取決于M1型和M2型巨噬細(xì)胞的平衡。通過調(diào)節(jié)相關(guān)通路，早期減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞極化，從而減少炎癥引起的肺部損傷；晚期減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞極化，延緩纖維化，將有望改善纖維化進(jìn)程。

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（2022-07-03）

湖北省衛(wèi)生健康委科研項目（WJ2019S024）。

唐以軍（E-mail： tangyijun_799@163.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.027

R563

A

1002-266X（2022）28-0112-04