陳苗，董雪，張靜，王華，喬成棟

Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路與炎癥性腸病關(guān)系的研究進(jìn)展

陳苗1，董雪1，張靜1，王華1，喬成棟2

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科

炎癥性腸病是腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，其根本病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為遺傳、環(huán)境、免疫因素間復(fù)雜的相互作用可能是炎癥性腸病發(fā)病的主要原因。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路能調(diào)節(jié)腸道干細(xì)胞的增殖和分化進(jìn)程，維持腸上皮細(xì)胞的有序結(jié)構(gòu)和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，其功能紊亂與炎癥性腸病密切相關(guān)。

炎癥性腸?。籛nt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路；克羅恩?。粷冃越Y(jié)腸炎

炎癥性腸?。↖BD）是腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，雖然其在西方國(guó)家的發(fā)病率趨于穩(wěn)定，但其患病率一直大于0.3%［1］。IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）［2-3］。目前公認(rèn)的IBD發(fā)病機(jī)制是在環(huán)境和遺傳易感性的雙重刺激下，機(jī)體被誘導(dǎo)產(chǎn)生不可抗拒的、反復(fù)出現(xiàn)的異常腸道免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸上皮大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腸黏膜損傷和其他病理變化。KHOUNLOTHAM等［4］通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，雖然IBD的遺傳易感性很常見，但不足以引發(fā)慢性結(jié)腸炎，最終導(dǎo)致慢性結(jié)腸炎的原因是腸道生態(tài)失調(diào)或急性腸上皮損傷。研究表明，IBD發(fā)病的關(guān)鍵事件之一是腸上皮屏障的破壞［5］。Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）在細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、增殖和組織修復(fù)中起至關(guān)重要的作用，參與IBD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。在IBD患者尤其是UC患者中，抑制Wnt信號(hào)會(huì)導(dǎo)致潘氏細(xì)胞缺乏，最終導(dǎo)致腸道屏障的崩潰［6］。Wnt途徑還可調(diào)節(jié)IBD發(fā)病過(guò)程中的腸道免疫［7］。Wnt/β-catenin信號(hào)通路有望成為臨床預(yù)防和治療IBD的新靶點(diǎn)。本文就Wnt/β-catenin信號(hào)通路在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路概述

連環(huán)蛋白是一組具有相似結(jié)構(gòu)的胞內(nèi)糖蛋白家族，其氨基酸組成中都具有數(shù)個(gè)相同序列的結(jié)構(gòu)域。迄今為止已發(fā)現(xiàn)的連環(huán)蛋白家族至少可以分為四大類，其中β-catenin尤為重要［8］。β-catenin是由CTNNB1基因編碼的多功能蛋白質(zhì)，可分為α、β、γ亞型，含有781個(gè)氨基酸，主要分布于細(xì)胞膜，具有介導(dǎo)細(xì)胞間黏附與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。其N-末端是β-catenin被糖原合成酶激酶磷酸化降解的作用位點(diǎn)；連接臂重復(fù)區(qū)是β-catenin與多種配體（T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、結(jié)腸腺息肉蛋白、軸蛋白、上皮細(xì)胞鈣黏蛋白等）結(jié)合的重要部位，發(fā)揮細(xì)胞黏附與細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的功能；C-末端酸性較強(qiáng)，參與β-catenin與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合［9］。

Wnt信號(hào)通路廣泛存在于多細(xì)胞真核生物中，在胚胎發(fā)育和疾病中起至關(guān)重要的作用。Wnt信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，主要包括三個(gè)分支：WNT/β-cantenin信號(hào)通路、平面細(xì)胞極性通路（WNT/PCP通路）、WNT/Ca2+通路。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是其中最經(jīng)典的一條［10］。當(dāng)Wnt蛋白啟動(dòng)一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)，會(huì)通過(guò)穩(wěn)定的關(guān)鍵介質(zhì)β-catenin調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。當(dāng)Wnt途徑沉默時(shí)，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（包括糖原合成酶激酶3、酪蛋白激酶Iα、體軸抑制因子和腸腺息肉瘤蛋白）可以磷酸化β-catenin，導(dǎo)致β-catenin降解，使其無(wú)法入核啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性。當(dāng)Wnt途徑被激活時(shí)，β-catenin不能被降解，進(jìn)而在胞質(zhì)內(nèi)聚集，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄復(fù)合物被累積的β-catenin取代，最終激活與細(xì)胞增殖及遷移相關(guān)的基因的靶向表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖以及存活［11］，而持續(xù)性地激活Wnt信號(hào)可使得信號(hào)通路中的其他分子發(fā)生突變。

2 Wnt/β-cantenin在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用

IBD的特征是腸黏膜的慢性復(fù)發(fā)性炎癥，其組織損傷和修復(fù)的起伏會(huì)導(dǎo)致腸上皮屏障功能的破壞，最終可能引發(fā)結(jié)腸炎相關(guān)癌癥［12］。機(jī)體為了保持腸道屏障的完整性，在正常的體內(nèi)平衡條件下，單層腸上皮在腸隱窩底部的少量高度增殖的干細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)下不斷更新［13］。隨著細(xì)胞沿著隱窩表面軸遷移，進(jìn)而分化成不同功能的上皮細(xì)胞群，最終流入腸腔。通過(guò)這種方式，大多數(shù)上皮細(xì)胞被迅速替換，以避免機(jī)械損傷或病原體暴露造成的磨損。人類結(jié)直腸上皮的周轉(zhuǎn)率為2～3 d，這個(gè)速率在整個(gè)生命周期中保持不變，在不同年齡年齡段和不同組織中有很小的差異［14］。然而，在損傷后的腸上皮修復(fù)過(guò)程中，傷口邊緣的腸上皮細(xì)胞動(dòng)態(tài)增加自身增殖速率，以覆蓋裸露區(qū)域［15］。這種現(xiàn)象在UC的動(dòng)物模型中可以觀察到。SERAFINI等［16］發(fā)現(xiàn)，在UC疾病活動(dòng)期間，上皮細(xì)胞更新率顯著增加；但在緩解期間，上皮細(xì)胞更新率較低。同樣，在小鼠結(jié)腸炎模型中觀察到，結(jié)腸黏膜潰瘍邊緣的上皮細(xì)胞增殖增加，潰瘍附近的成熟上皮細(xì)胞經(jīng)歷了不同于正常腸細(xì)胞的分化過(guò)程［17］。

腸上皮細(xì)胞增殖的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是Wnt途徑，越來(lái)越多的證據(jù)表明Wnt可以作為損傷修復(fù)的驅(qū)動(dòng)因素［18］。簡(jiǎn)而言之，在典型的Wnt信號(hào)分支中，Wnt家族配體通過(guò)抑制多蛋白破壞復(fù)合物誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄輔因子β-catenin的穩(wěn)定，β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強(qiáng)子結(jié)合（TCF/LEF），驅(qū)動(dòng)促進(jìn)干細(xì)胞特性和細(xì)胞周期進(jìn)展的靶基因的表達(dá)，這種機(jī)制是各種器官中干細(xì)胞維持和增殖的中心決定因素［19］。尤其在腸道，活躍的Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)維持腸道上皮內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定至關(guān)重要，而通路抑制會(huì)導(dǎo)致隱窩丟失和組織退化，進(jìn)而抑制腸道干細(xì)胞（ISC）的增殖［20］。除此之外，在再生的皮膚、心臟和骨骼中觀察到了廣泛的Wnt信號(hào)活性［21］。這些研究均表明，Wnt信號(hào)是一種進(jìn)化上保守的組織再生程序，可在傷口修復(fù)中被激活。另外，在IBD的發(fā)病過(guò)程中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路和炎癥信號(hào)通路（包括NF-κB、JAKSTAT3和MAPK信號(hào)通路）之間的相互作用可以調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌或者直接調(diào)節(jié)炎性因子（如環(huán)氧化酶2和白細(xì)胞介素-8）），進(jìn)而影響IBD的進(jìn)展［22］。同時(shí)，腫瘤壞死因子-α通過(guò)激活NF-κB和Wnt途徑促進(jìn)ISC的惡性轉(zhuǎn)化［23］；干擾素-γ通過(guò)間接抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，限制ISC的增殖［24］?？梢姡琖nt/β-catenin信號(hào)通路在IBD的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。

3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在IBD治療中的作用

Wnt/β-catenin信號(hào)通路在IBD中被激活，導(dǎo)致β-catenin聚集，進(jìn)而激活與細(xì)胞增殖和遷移相關(guān)基因的表達(dá)；Wnt/β-catenin信號(hào)通路還可調(diào)節(jié)腸道免疫，通過(guò)抑制與IBD相關(guān)免疫調(diào)節(jié)因子的表達(dá)進(jìn)而抑制IBD。該信號(hào)通路的異常激活貫穿于IBD發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，故而針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路靶向治療IBD有很大的潛力。

3.1ISC中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的藥物誘導(dǎo)調(diào)節(jié)ZHU等［25］發(fā)現(xiàn)，原花青素B2可通過(guò)抑制ISC中核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件（Nrf2/ARE）信號(hào)氧化應(yīng)激，增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5陽(yáng)性腸干細(xì)胞（Lgr5（+）ISCs）驅(qū)動(dòng)再生，進(jìn)而促進(jìn)腸道損傷修復(fù)。將8周齡雄性小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、UC模型組、水楊磺胺吡啶（SASP）組、低劑量和高劑量二十二碳六烯酸（DHA）組、低劑量和高劑量二十碳五烯酸（EPA）組，給予DHA、EPA和SASP組相應(yīng)地口服治療9周。其中，第5～9周，對(duì)照組給予蒸餾水，其他組給予含2%葡聚糖硫酸鈉（DSS）的蒸餾水誘導(dǎo)UC，最終檢測(cè)Wnt/β-catenin通路的增殖相關(guān)蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示，EPA組治療效果優(yōu)于DHA組，可顯著減輕DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎［26］。WIBOWO等［27］在DSS誘導(dǎo)的IBD模型中發(fā)現(xiàn)，β-catenin活化增加，且隨著維生素D劑量的增加腸道黏膜修復(fù)逐漸改善。表明維生素D可作為Wnt-βcatenin信號(hào)通路激活的誘導(dǎo)劑，通過(guò)促進(jìn)多能干細(xì)胞增殖進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸黏膜的修復(fù)。ZHU等［28］發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過(guò)阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路，使緊密連接蛋白和β-catenin的表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)腸干細(xì)胞增殖及黏膜愈合，顯著減輕2，4，6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。

3.2非ISC中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的藥物誘導(dǎo)調(diào)節(jié)在非ISC中，ZHU等［29］發(fā)現(xiàn)，miR-155拮抗劑通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th17/Treg），從而減輕DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。WANG等［30］通過(guò)建立DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD疾病模型發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過(guò)Wnt/β-catenin通路抑制泛素蛋白修飾分子-1，從而減輕DSS所致的IBD。HUANG等［31］通過(guò)研究胡椒胺（PL）對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠急性結(jié)腸炎和氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉（AOM/DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸癌的治療作用中發(fā)現(xiàn)，PL可通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子環(huán)氧合酶-2、白細(xì)胞介素-6、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)因子、β-catenin和蝸牛蛋白的表達(dá)，抑制小鼠結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，減少大腫瘤（直徑>2 mm）的發(fā)生率，但不能改善結(jié)腸炎的癥狀及降低小腫瘤（直徑<2 mm）的發(fā)生率，表明PL可能是治療結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌的有效藥物。DONG等［32］通過(guò)構(gòu)建大鼠模型發(fā)現(xiàn)，SASP和益生菌通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活來(lái)減輕炎癥，改善腸道功能，恢復(fù)腸道結(jié)構(gòu)，從而減輕UC癥狀。

3.3針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路治療IBD的潛在靶點(diǎn)TERRY等［33］發(fā)現(xiàn)，隨著UC和CD患者活檢組織中炎癥的增加，WIF-1在隱窩和固有層的染色顯著增強(qiáng)。WiF-1是一種抑制性蛋白，通過(guò)阻斷WNT與其受體復(fù)合物的相互作用，導(dǎo)致該途徑的最終產(chǎn)物下調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)將可為Wnt/β-catenin信號(hào)通路系統(tǒng)和WIF-1在IBD治療中的新應(yīng)用提供指導(dǎo)。DENG等［34］發(fā)現(xiàn)，M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體miR-590-3p，通過(guò)靶向大腫瘤抑制基因，激活Yes相關(guān)蛋白/β-catenin調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，減少炎癥信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)腸上皮再生，為UC的臨床治療提供了新的契機(jī)。LI等［35］發(fā)現(xiàn)，miR155的高表達(dá)上調(diào)了磷酸化的糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）、LEF和T細(xì)胞因子-4的水平，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子HMG盒轉(zhuǎn)錄因子1的表達(dá)，最終加重結(jié)腸炎及其腸纖維化癥狀。這項(xiàng)研究揭示了miR-155誘導(dǎo)腸纖維化的可能機(jī)理，可為結(jié)腸炎相關(guān)腸狹窄的治療提供潛在的治療靶點(diǎn)。YU等［36］發(fā)現(xiàn)，IL-1β預(yù)刺激可有效下調(diào)子宮內(nèi)膜再生細(xì)胞中分泌型蛋白DKK1（Dickkopf-1）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸和脾組織中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，顯著減輕結(jié)腸炎小鼠的結(jié)腸損傷、體重減輕和結(jié)腸長(zhǎng)度縮短，可為結(jié)腸炎的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

在腸道中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)腸上皮細(xì)胞的增殖、分化和修復(fù)至關(guān)重要。IBD中異常的Wnt/β-catenin信號(hào)通路干擾了ISC的增殖分化過(guò)程，破壞了腸上皮屏障的穩(wěn)態(tài)，使管腔微生物侵入黏膜進(jìn)而引起腸道炎癥。在ISC中，針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的藥物促進(jìn)干細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)分泌細(xì)胞譜系分化，并恢復(fù)干細(xì)胞的可塑性。在非ISC中，通過(guò)藥物抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)免疫調(diào)節(jié)因子的分泌，進(jìn)而有效減輕結(jié)腸炎相關(guān)癥狀。目前，針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路治療IBD的藥物有多種，包括天然植物化學(xué)物質(zhì)、植物提取物和合成化合物等。然而，我們需要意識(shí)到，針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的藥物可能會(huì)影響干細(xì)胞群體，進(jìn)而出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨損傷和血管毒性等副作用，其安全性尚需進(jìn)一步探討。同時(shí)，盡管這些藥物已被明確證明干擾Wnt通路，但尚不清楚其是否直接與這種通路相關(guān)的復(fù)合物結(jié)合?？傊琖nt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性以及腸道細(xì)胞增殖和分化的可塑性為治療IBD的藥物開發(fā)帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

［1］ NG S C， SHI H Y， HAMIDI N， et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century： A systematic review of population-based studies［J］. Lancet， 2017，390（10114）：2769-2778.

［2］ GURUDU S， FIOCCHI C， KATZ J A. Inflammatory bowel disease［J］. Best Pract Res Clin Gastroenterol， 2002，16（1）：77-90.

［3］ GREUTER T， VAVRICKA S R. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease - epidemiology， genetics， and pathogenesis［J］. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2019， 13（4）： 307-317.

［4］ KHOUNLOTHAM M， KIM W， PEATMAN E， et al. Compromised intestinal epithelial barrier induces adaptive immune compensation that protects from colitis［J］. Immunity， 2012，37（3）：563-573.

［5］ ATREYA R， NEURATH M F. IBD pathogenesis in 2014： Molecular pathways controlling barrier function in IBD［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2015，12（2）：67-68.

［6］ GERSEMANN M， STANGE E F， WEHKAMP J. From intestinal stem cells to inflammatory bowel diseases［J］. World J Gastroenterol， 2011，17（27）：3198-3203.

［7］ SWAFFORD D， SHANMUGAM A， RANGANATHAN P， et al. Canonical Wnt signaling in CD11c+APCs regulates microbiota-induced inflammation and immune cell homeostasis in the colon［J］. J Immunol， 2018，200（9）：3259-3268.

［8］ OZAWA M， BARIBAULT H， KEMLER R. The cytoplasmic domain of the cell adhesion molecule uvomorulin associates with three independent proteins structurally related in different species［J］. Embo J， 1989，8（6）：1711-1717.

［9］ CASTA?O J， RAURELL I， PIEDRA J A， et al. β-catenin N- and C-terminal tails modulate the coordinated binding of adherens junction proteins to beta-catenin［J］. J Biol Chem， 2002，277（35）：31541-31550.

［10］ KOMIYA Y， HABAS R. Wnt signal transduction pathways［J］. Organogenesis， 2008，4（2）：68-75.

［11］ 朱秋杰，周加義，梁少杰，等.Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)驅(qū)動(dòng)小腸上皮更新和再生機(jī)制的研究進(jìn)展，動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)［J］.2019，31（11）：4995-5002.

［12］ ULLMAN T A， ITZKOWITZ S H. Intestinal inflammation and cancer［J］. Gastroenterology， 2011，140（6）：1807-1816.

［13］ BARKER N. Adult Intestinal stem cells： Critical drivers of epithelial homeostasis and regeneration［J］. Nat Rev Mol Cell Biol， 2014，15（1）：19-33.

［14］ IMHANN F， VICH VILA A， BONDER M J， et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease［J］. Gut， 2018，67（1）：108-119.

［15］ IIZUKA M， KONNO S. Wound healing of intestinal epithelial cells［J］. World J Gastroenterol， 2011，17（17）：2161-2171.

［16］ SERAFINI E P， KIRK A P， CHAMBERS T J. Rate and pattern of epithelial cell proliferation in ulcerative colitis［J］. Gut， 1981，22（8）：648-652.

［17］ MIYOSHI H， VANDUSSEN K L， MALVIN N P， et al. Prostaglandin E2 promotes intestinal repair through an adaptive cellular response of the epithelium［J］. Embo J， 2017，36（1）：5-24.

［18］ KARIN M， CLEVERS H. Reparative inflammation takes charge of tissue regeneration［J］. Nature， 2016，529（7586）：307-315.

［19］ WEHKAMP J， WANG G， KüBLER I， et al. The paneth cell alpha-defensin deficiency of ileal Crohn's disease is linked to Wnt/Tcf-4［J］. J Immunol， 2007，179（5）：3109-3118.

［20］ KOCH S， NAVA P， ADDIS C， et al. The Wnt antagonist Dkk1 regulates intestinal epithelial homeostasis and wound repair［J］. Gastroenterology， 2011，141（1）：259-268.

［21］ WHYTE J L， SMITH A A， HELMS J A. Wnt signaling and injury repair［J］. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2012，4（8）：a008078.

［22］ KOCH S， NUSRAT A. The life and death of epithelia during inflammation： lessons learned from the gut［J］. Annu Rev Pathol， 2012，7：35-60.

［23］ ZHAO X， MA L， DAI L， et al. TNF?α promotes the malignant transformation of Intestinal stem cells through the NF?κB and Wnt/Β?catenin signaling pathways［J］. Oncol Rep， 2020，44（2）：577-588.

［24］ NAVA P， KOCH S， LAUKOETTER M G， et al. Interferon-gamma regulates intestinal epithelial homeostasis through converging beta-catenin signaling pathways［J］. Immunity， 2010， 32（3）：392-402.

［25］ ZHU X， TIAN X， YANG M， et al. Procyanidin B2 promotes intestinal injury repair and attenuates colitis-associated tumorigenesis via suppression of oxidative stress in mice［J］. Antioxid Redox Signal， 2021，35（2）：75-92.

［26］ ZHANG Z， XUE Z， YANG H， et al. Differential effects of EPA and DHA on DSS-induced colitis in mice and possible mechanisms involved［J］. Food Funct， 2021，12（4）：1803-1817.

［27］ WIBOWO S， SUBANDIYAH K， HANDONO K， et al. Role of vitamin D in wnt pathway activation for colonic epithelial cell differentiation［J］. J Taibah Univ Med Sci， 2021，16（4）：575-581.

［28］ ZHU L， SHEN H， GU P Q， et al. Baicalin alleviates TNBS-induced colitis by inhibiting PI3K/AKT pathway activation［J］. Exp Ther Med， 2020，20（1）：581-590.

［29］ ZHU F， LI H， LIU Y， et al. MiR-155 Antagomir protect against DSS-induced colitis in mice through regulating Th17/Treg cell balance by Jarid2/Wnt/β-Catenin［J］. Biomed Pharmacother， 2020，126：109909.

［30］ WANG J， ZHANG Z， FANG A， et al. Resveratrol attenuates inflammatory bowel disease in mice by regulating SUMO1［J］. Biol Pharm Bull， 2020，43（3）：450-457.

［31］ HUANG J R， WANG S T， Wei M N， et al. Piperlongumine alleviates mouse colitis and colitis-associated colorectal cancer［J］. Front Pharmacol， 2020，11：586885.

［32］ DONG L N， WANG M， GUO J， et al. Influences of probiotics combined with sulfasalazine on rats with ulcerative colitis via the Wnt/Β-catenin signaling pathway［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2019，23（14）：6371-6378.

［33］ TERRY R， CHINTANABOINA J， PATEL D， et al. Expression of WIF-1 in inflammatory bowel disease［J］. Histol Histopathol， 2019，34（2）：149-157.

［34］ DENG F， YAN J， LU J， et al. M2 macrophage-derived exosomal mir-590-3p attenuates dss-induced mucosal damage and promotes epithelial repair via the LATS1/YAP/ β-Catenin signalling axis［J］. J Crohns Colitis， 2021，15（4）：665-677.

［35］ LI N， OUYANG Y， XU X，et al. MiR-155 promotes colitis-associated intestinal fibrosis by targeting HBP1/Wnt/β-Catenin signalling pathway［J］. J Cell Mol Med， 2021，25（10）：4765-4775.

［36］ YU D， ZHAO Y， WANG H， et al. IL-1β pre-stimulation enhances the therapeutic effects of endometrial regenerative cells on experimental colitis［J］. Stem Cell Res Ther， 2021，12（1）：324.

（2022-03-25）

喬成棟（E-mail： qcd2000@163.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.024

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1002-266X（2022）28-0101-04