劉彩霞，吳 志，夏智超，吳慶喜

(安徽大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生態(tài)工程與生物技術(shù)安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)代生物制造安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥 230601)

鹽酸阿霉素（DOX）是一種廣譜抗腫瘤抗生素藥物，其藥理機(jī)制是抑制癌細(xì)胞遺傳物質(zhì)核酸的合成，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有殺滅作用，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，抑制能力強(qiáng)，在腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用[1]。目前，鹽酸阿霉素的給藥方式主要為動(dòng)脈或靜脈注射，但因其毒性大，會(huì)產(chǎn)生許多毒副作用，使患者耐受性差。近年來，有學(xué)者研究了多種關(guān)于鹽酸阿霉素的靶向緩釋給藥系統(tǒng)，如制備鹽酸阿霉素納米脂質(zhì)體、鹽酸阿霉素載藥膠束、納米顆粒、聚合物納米凝膠、微粒、金屬有機(jī)骨架、氧化石墨烯系統(tǒng)、阿霉素磁性毫微粒等[2]，這些載體系統(tǒng)被證明有較好的裝載率，可減少鹽酸阿霉素的毒副作用，并增強(qiáng)化療藥物的特異性，在控釋條件下可將適當(dāng)劑量的藥物遠(yuǎn)程輸送到目標(biāo)部位，實(shí)現(xiàn)鹽酸阿霉素的高效利用。將鹽酸阿霉素微囊化后不僅可以降低毒性，而且可以提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度。在微粒的保護(hù)下，鹽酸阿霉素被運(yùn)送到特定部位，在適宜的條件下，囊壁材料被逐步降解，藥物得以釋放，可起到緩釋和靶向的效果。因而，探究良好的載體材料是開發(fā)新型鹽酸阿霉素藥物制劑的關(guān)鍵。

近年來，以聚合電解質(zhì)復(fù)合物為材料設(shè)計(jì)的微載體在緩控釋給藥方面顯示了良好的應(yīng)用潛力。聚合電解質(zhì)復(fù)合物（PEC）一般由2 種或2 種以上的聚陽(yáng)離子和聚陰離子構(gòu)成，理想的聚合電解質(zhì)復(fù)合物特性有生物可降解、生物相容性及良好的穩(wěn)定性[3,4]。海藻酸鈉（NaAlg）是一種天然多糖海藻酸的衍生物，是一種聚陰離子物質(zhì)，有著獨(dú)特的理化性質(zhì)，具有良好的熱穩(wěn)定性、無(wú)毒副作用、可降解、環(huán)境友好且成本低，是一種理想的制備緩釋藥物載體的天然高分子材料。氯化殼聚糖（CHC）是殼聚糖的水溶性衍生物，具有良好的性能，是一種聚陽(yáng)離子物質(zhì)，因此可與海藻酸鈉形成聚合電解質(zhì)復(fù)合物，在藥物微載體材料方面具有一定的應(yīng)用前景[5]。趙志娟[6]的研究表明，采用改進(jìn)的乳化凝膠法，利用海藻酸鈉和殼聚糖可制備載有BSA 的微球，并探索了最佳制備條件，顯示藥物能夠完全釋放。段好剛[7]以海藻酸鈉和殼聚糖為載體材料，對(duì)其進(jìn)行改造、修飾，構(gòu)建了微球結(jié)腸定位給藥載體，表明抗炎效果良好。然而，該類載體的力學(xué)強(qiáng)度較弱，其應(yīng)用受到限制。有研究表明[8]，交聯(lián)劑的使用對(duì)微囊的內(nèi)部結(jié)構(gòu)有顯著的影響，并進(jìn)一步影響到微囊的性能。肖啟[9]的研究發(fā)現(xiàn)，鈣、鎂、鐵、鋅、銅等二價(jià)金屬離子對(duì)殼聚糖-海藻酸微囊的穩(wěn)定性具有顯著性影響。本課題以DOX 為模型藥物，采用均質(zhì)乳化法，以海藻酸鈉和氯化殼聚糖為材料，以Ca2+，Zn2+和Cu2+3 種金屬陽(yáng)離子為交聯(lián)劑，制備了聚合電解質(zhì)復(fù)合物微粒，同時(shí)，利用掃描電鏡、紅外光譜和X 射線衍射對(duì)3 種微粒的形態(tài)與結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，探究了Ca2+，Zn2+和Cu2+3 種不同交聯(lián)劑對(duì)微粒形態(tài)、粒徑、藥物分布、包封率和載藥量及釋放性能的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

鹽酸阿霉素（DOX）：購(gòu)自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；CHC：購(gòu)自濟(jì)南海得貝有限公司，相對(duì)分子質(zhì)量為50.0×103，脫乙酰度為85.6%；Span-80：購(gòu)自上海申宇醫(yī)藥化工有限公司；異辛烷：購(gòu)自天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司；氯化鈉（NaCl）：購(gòu)自上海麥克林生化科技有限公司；異丙醇、海藻酸鈉：購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；Tween-80、氯化鈣（CaCl2）、七水硫酸鋅（ZnSO4·7H2O）、五水硫酸銅（CuSO4·5H2O）：購(gòu)自生工生物工程（上海）股份有限公司。

紫外可見分光光度計(jì)：Alpha-1900s 型，上海儀電分析儀器有限公司；掃描電子顯微鏡：S-4800 型，日本Hitach 公司；馬爾文激光粒度儀：Mastersizer 3000 型，英國(guó)馬爾文儀器有限公司；傅里葉變換紅外光譜儀：Vertex80+Hyperion2000 型，德國(guó)布魯克公司；激光掃描共聚焦顯微鏡：FV1000 型，日本奧林巴斯。

1.2 載藥微粒的制備

本文采用均質(zhì)乳化法制備載有鹽酸阿霉素的微粒。

1.2.1 連續(xù)相制備：將Span-80 和Tween-80 試劑按體積比7:3 配制成混合乳化劑。室溫?cái)嚢? h 至混合均勻，取3 mL 加入到100 mL 異辛烷中，v=3000 r/min，均質(zhì)乳化5 min。

1.2.2 分散相制備：用蒸餾水配置10 mL 2% g/mL的海藻酸鈉溶液。40 ℃水浴，攪拌至完全溶解，將其加入到連續(xù)相中，v=3000 r/min，均質(zhì)乳化5 min。

1.2.3 交聯(lián)固化：用蒸餾水配置20 mL 6% g/mL 的金屬陽(yáng)離子溶液，室溫?cái)嚢柚镣耆芙?。用一次? mL 注射器慢慢滴加到體系中，總體系在均質(zhì)乳化機(jī)的作用下保持高速攪拌，均質(zhì)乳化20 min。

1.2.4 洗滌分離：往體系中加入50 mL 異丙醇，室溫?cái)嚢? h，再靜置1 h，取下層水相，離心收集微粒（v=3000 r/min，t=5 min），蒸餾水洗滌3 次，離心后收集沉淀。

1.2.5 靜置載藥：精確稱取鹽酸阿霉素5 mg，溶于5 mL 蒸餾水中，與微粒沉淀混合，在迷你混合儀中振蕩混合（v=600 r/min，t=2 h）。

1.2.6 靜電包衣：配制10 mL 的0.5% g/mL 的水溶性殼聚糖溶液，與載藥微粒在迷你混合儀中振蕩混合（v= 600 r/min，t=30 min）, 離心后保留沉淀。

1.2.7 樣品凍干：將沉淀于-20 ℃冰箱凍存12 h，放入冷凍真空干燥機(jī)24 h，得到干燥的載藥微粒。

1.3 載藥微粒的表征

1.3.1 載藥微粒的形貌：采用掃描電子顯微鏡（SEM）觀察3 組載藥微粒的形貌結(jié)構(gòu)。干燥后的微粒經(jīng)表面減壓噴金處理后進(jìn)行觀察。

1.3.2 載藥微粒粒徑分析與Zeta 電位測(cè)定：采用激光粒度分析儀與粒徑分析軟件分析載藥微粒的粒徑大小及其分布。取CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組載藥微粒各10 mg，加2 mL 蒸餾水分散，用移液槍吸取0.5 mL 于比色皿中，進(jìn)行粒徑分析。采用Zetasizer 軟件測(cè)定載藥微粒的Zeta 電位。將制備的樣品各取1 mL 注入到樣品池，將樣品池插入儀器中，進(jìn)行Zeta 電位測(cè)定，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)試3 次。

1.3.3 傅里葉變換紅外光譜分析：利用傅里葉變換紅外光譜研究海藻酸鈉、3 種金屬陽(yáng)離子交聯(lián)劑（Ca2+，Zn2+和Cu2+）和氯化殼聚糖在微粒形成過程中化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化。將微粒組分以及所制備的3 種微粒分別與適量的溴化鉀混合，研磨，壓制成薄片，用傅里葉變換紅外光譜儀進(jìn)行測(cè)定，紅外光譜測(cè)量范圍在400～4000 cm-1內(nèi)。

1.3.4 X 射線衍射分析：將適量的鹽酸阿霉素、微粒組成成分的物理混合物、未載藥微粒和載藥微粒4種樣品平鋪于干凈的樣品臺(tái)上，用磨砂玻璃片輕輕壓平至樣品表面平整，采用X 射線衍射儀進(jìn)行檢測(cè)，掃描速度為2(°)/min，記錄5°～80°的X 射線衍射圖譜。

1.3.5 載藥微粒藥物分布測(cè)定：采用激光共聚焦顯微鏡觀察藥物分布，使用ImageJ 軟件檢測(cè)平均熒光強(qiáng)度。用異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記鹽酸阿霉素，制備溶于0.1 mol/L 碳酸氫鈉（pH= 9.0）的鹽酸阿霉素溶液，將FITC 溶解于無(wú)水DMSO 中配制成1 mg/mL 的溶液。在鹽酸阿霉素溶液中緩慢加入FITC 溶液，輕輕攪拌，將反應(yīng)液于4 ℃避光孵育8 h，加入NH4Cl，4 ℃終止反應(yīng)2 h，成功標(biāo)記鹽酸阿霉素顆粒。采用均質(zhì)乳化法分別制備了含有FITC 標(biāo)記的3 組載藥鹽酸阿霉素微粒。

1.3.6 包封率和載藥率測(cè)定：用紫外分光光度計(jì)測(cè)定CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組 載 藥 微粒中鹽酸阿霉素的濃度。以純鹽酸阿霉素水溶液為標(biāo)品，在229 nm 處測(cè)其吸光值，以鹽酸阿霉素濃度為橫坐標(biāo)，吸光值為縱坐標(biāo)測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)曲線，經(jīng)線性擬合得到回歸方程。3 種樣品各取10 mg,用1 mL 蒸餾水充分研磨，稀釋至5 mL，對(duì)其進(jìn)行離心（v=3000 r/min，t=5 min），過膜，在229 nm 處測(cè)出上清液的吸光值，根據(jù)回歸方程計(jì)算出鹽酸阿霉素的濃度。每組數(shù)據(jù)測(cè)定3 次，取平均值。包封率（EE）和載藥率（LE）用式（1）和式（2）進(jìn)行計(jì)算：

式中：Ma——載藥微粒中鹽酸阿霉素的實(shí)測(cè)含量，mg；Mt——載藥微粒中鹽酸阿霉素的理論含量，mg；Mq——載藥微粒的總質(zhì)量，mg。

1.3.7 載藥微粒的釋放性能：以pH=6.8 的PBS 緩沖液為體外模擬介質(zhì)溶液，對(duì)3 種載藥微粒的體外釋藥性能進(jìn)行研究。分別將3 種載藥微粒放入裝有1 mL PBS 的透析袋中，放入裝有20 mL PBS 的小燒杯中，將燒杯置于水浴搖床中，37 ℃，105 r/min 至60 h，恒溫恒速進(jìn)行釋放。用紫外分光光度計(jì)在229 nm 處測(cè)定鹽酸阿霉素的含量。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線換算出所測(cè)PBS 緩沖液中的實(shí)際濃度。重復(fù)測(cè)定3次，取平均值。負(fù)載鹽酸阿霉素微粒中的累積釋放率（DR）按式（3）計(jì)算

式中：L0——初始載藥微粒中鹽酸阿霉素的理論含量，mg；Rt——t時(shí)載藥微粒中鹽酸阿霉素累積釋放到PBS 緩沖液中的總量，mg

2 結(jié)果與討論

2.1 載藥微粒制備

采用均質(zhì)乳化法分別制備了載有鹽酸阿霉素的CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組微粒，其形成過程如Fig.1 所示。當(dāng)二價(jià)金屬陽(yáng)離子（Ca2+，Zn2+和Cu2+）進(jìn)入到Alg 微乳液中以后，會(huì)迅速置換Na+并與Alg 大分子共價(jià)交聯(lián)形成水不溶性微小顆粒圓球；當(dāng)形成的CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 微球進(jìn)入到含有CHC 的大分子溶液時(shí)，微球表面的Alg 大分子殘基（聚陰離子）在靜電力驅(qū)動(dòng)下與CHC大分子（聚陽(yáng)離子）聚合形成聚合電解質(zhì)復(fù)合物包衣膜層。研究表明[10]，形成的PEC 膜具有微孔狀結(jié)構(gòu)，有利于藥物分子的自由擴(kuò)散。

2.2 形貌特征

如Fig.2 所示，3 組載藥微粒形態(tài)均呈圓球形。將CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組微粒掃描電鏡圖進(jìn)行對(duì)比，可發(fā)現(xiàn)CaAlgCHC 組載藥微粒表面結(jié)構(gòu)最為緊密，表面光滑（Fig.2(a)），ZnAlgCHC 組載藥微粒表面有微小褶皺（Fig.2(b)），而CuAlgCHC 組載藥微粒表面有少量細(xì)小微孔（Fig.2(c)）。3 組微粒的表面形態(tài)與其交聯(lián)固化程度密切相關(guān)，交聯(lián)固化程度越高、結(jié)構(gòu)越緊密，可以看出，不同類型的交聯(lián)劑對(duì)微粒形貌結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著性影響，并會(huì)進(jìn)一步影響微粒的藥物包封、釋放等性能。

Fig.1 Schematic formation of the doxorubicin hydrochloride-loaded microparticles cross-linked by divalent metal ions

Fig.2 SEM images of the doxorubicin hydrochloride-loaded microparticles

2.3 粒徑分布與Zeta 電位分析

載體微粒的粒徑大小及其分布對(duì)藥物的遞送性能起著至關(guān)重要的作用。利用激光粒度分析儀與粒徑分析軟件對(duì)3 組載藥微粒的粒徑進(jìn)行了分析，各組微粒的粒徑分布如Fig.3（a～c）所示。載有鹽酸阿霉素的CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組微粒的平均 粒 徑分別為(2.56 ± 0.26)μm，(2.78 ±0.54)μm 和(1.81 ± 0.37)μm。從3 組粒徑分布圖可見，CaAlgCHC 載藥微粒和CuAlgCHC 載藥微粒顆粒大小相對(duì)均勻，CaAlgCHC 載藥微粒的PDI 為0.359，CuAlgCHC 載藥微粒的PDI 為0.462，ZnAlgCHC 載藥微粒的粒徑偏大，且粒徑分布較寬，其PDI 為0.550，這種結(jié)果和不同的交聯(lián)劑與海藻酸鈉的交聯(lián)程度有關(guān)，是由3 組載藥微粒表面疏松程度不同，在水溶液中吸水溶脹能力有所差異所致。

Zeta 電位可以評(píng)價(jià)顆粒之間相互排斥或吸引力的強(qiáng)弱，分散粒子越小，Zeta 電位的絕對(duì)值越高，體系越穩(wěn)定。Fig.3（d）中，CaAlgCHC 微粒載藥后，Zeta 電位值顯著升高（P＜0.01），穩(wěn)定性提高，較ZnAlgCHC 微粒和CuAlgCHC 微粒穩(wěn)定性更好。ZnAlgCHC 微粒與CuAlgCHC 微粒載藥后，Zeta 電位值變化不顯著（P＞0.05），表明藥物的載入對(duì)體系的穩(wěn)定性影響較小?？梢姡? 組交聯(lián)劑的固化作用下，所得3 組載藥微粒在水溶液中都具有良好的穩(wěn)定性。

Fig.3 Particle size distribution of the doxorubicin hydrochloride-loaded microparticles and Zeta potential analysis

2.4 微?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的形成

采用傅里葉變換紅外光譜研究微粒在形成過程中化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化。海藻酸是一種具有—COO—基團(tuán)的聚陰離子大分子，如Fig.4a（1）所示，海藻酸的特征峰分別為1029.9 cm-1（C—O 拉伸振動(dòng)）、1417.6 cm-1（對(duì)稱—COO 拉伸振動(dòng)）、1631.7 cm-1（非對(duì)稱—COO拉伸振動(dòng)）。氯化殼聚糖是一種具有—NH3+的聚陽(yáng)離子大分子，從Fig.4a（2）中可以看出，氯化殼聚糖的特征峰分別為1092.6 cm-1（C—O 拉伸振動(dòng)）、1523.7 cm-1（伯胺N—H 彎曲），同時(shí)，在1381.9 cm-1處由酰胺和氨基的N—H 伸縮振動(dòng)引起的峰位。海藻酸鈉和金屬陽(yáng)離子交聯(lián)，與氯化殼聚糖形成聚合電解質(zhì)復(fù)合物后，從Fig.4a（3）和（4）中可見，在1422.4 cm-1和1420.5 cm-1處出現(xiàn)特征峰，這是由于海藻酸鈉的—COO—基團(tuán)與金屬交聯(lián)劑Ca2+以及氯化殼聚糖的—NH3+基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)后形成的新結(jié)構(gòu)引起的。在ZnAlgCHC 與CuAlgCHC 微粒中也呈現(xiàn)類似規(guī)律（Fig.4(b)和Fig.4(c)），這一結(jié)果與已報(bào)道[11,12]的結(jié)論類似。

Fig.4 Fourier transform infrared spectrometer analysis of the microparticles and their components(a): CaAlgCHC microparticles; (b): ZnAlgCHC microparticles; (c): CuAlgCHC microparticles

Fig.5 X-ray analysis of the drug-loaded microparticles

2.5 載藥微粒的X 射線衍射分析

對(duì)載藥微粒進(jìn)行X 射線衍射分析，可得知載藥微粒中藥物的存在形式。如Fig.5a（1）所示，DOX 以晶體形式存在，在13°～25°區(qū)間有強(qiáng)烈信號(hào)峰；物理混合中受無(wú)定形大分子成分影響（Alg/CHC），其強(qiáng)度明顯減弱，部分信號(hào)峰與DOX 相同（Fig.5a(2)）；未載藥的微粒由無(wú)定形形式的聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC）形成，因而信號(hào)強(qiáng)度不明顯（Fig.5a(3)）；與之對(duì)比，載藥微粒中，部分峰值經(jīng)放大后可見與DOX 主峰區(qū)間相似（Fig.5a(4)），同樣由于受到無(wú)定形PEC 結(jié)構(gòu)的影響，信號(hào)強(qiáng)度大大減弱，表明在AlgCHC 微粒中DOX 也主要以晶體形式存在，純DOX 與載藥微粒之間的強(qiáng)度差異可能是受到無(wú)定形PEC 的干擾。Fig.5（b）和Fig.5（c）呈現(xiàn)類似規(guī)律，Alnaief 和Tong 等[13,14]也報(bào)道了類似的結(jié)果。

2.6 FITC 標(biāo)記鹽酸阿霉素的分布

本研究采用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記的鹽酸阿霉素在微粒中的分布。 如 Fig.6 所 示，CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組載藥微粒的熒光強(qiáng)度差異顯著，CaAlgCHC 組載藥微粒的熒光強(qiáng)度最大，ZnAlgCHC組載藥微粒次之，CuAlgCHC 組載藥微粒熒光強(qiáng)度最弱。熒光強(qiáng)度直接反映了載藥微粒中鹽酸阿霉素的含量，與載藥微粒的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，CaAlgCHC組載藥微粒的結(jié)構(gòu)最為緊密，有利于FITC-DOX 的裝載，與SEM 結(jié)果分析一致。

2.7 包封率與載藥量測(cè)定

本研究通過測(cè)定微粒的包封率和載藥率評(píng)價(jià)微粒載體的藥物負(fù)載性能。鹽酸阿霉素濃度計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)曲線經(jīng)擬合方程為：y=0.062x-0.145，R2=0.999（n=7）。測(cè)算結(jié)果表明，CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組載藥微粒的包封率分別為(97.22 ±0.145)%，(98.01 ± 0.030)%和(41.29 ± 1.945)%；載藥率分別為(10.97±0.079)%，(9.49±0.172)%和(8.02±0.025)%。3 組載藥微粒的包封率都比較高，其中CaAlgCHC 載藥微粒的載藥率高于其它組，這與CaAlgCHC 載藥微粒的表面緊密結(jié)構(gòu)有關(guān)，與激光掃描共聚焦顯微鏡觀察到的結(jié)果一致；CuAlgCHC載藥微粒的包封率和載藥率均較低，分析與Cu2+交聯(lián)劑與海藻酸鈉交聯(lián)程度弱，微粒表面結(jié)構(gòu)疏松有關(guān)，這一結(jié)果與激光掃描共聚焦顯微鏡所觀察到的鹽酸阿霉素?zé)晒鈴?qiáng)度弱也是一致的。

2.8 釋藥性能

Tab. 1 Average size and encapsulation efficiency and drug-loading efficiency of the doxorubicin hydrochlorideloaded microparticles

Fig.6 Laser scanning confocal microscopy observation of the doxorubicin hydrochloride-loaded microparticles labeled by FITC ((a): CaAlgCHC drug-loaded microparticles; (b): ZnAlgCHC drug-loaded microparticles; (c) :CuAlgCHC drug-loaded microparticles); (d) mean gray value of three drug-loaded microparticles

研究表明，殼聚糖類載藥微粒的藥物釋放特性主要包括溶蝕釋放、擴(kuò)散釋放和表面釋放3 種方式[15]。本研究通過模擬人體生理pH 環(huán)境，對(duì)聚合電解質(zhì)復(fù)合物所形成的載藥微粒的體外釋藥特性進(jìn)行探究，可得知載藥微粒的釋藥規(guī)律，為下一步研究載藥微粒的體內(nèi)釋藥提供參考。負(fù)載鹽酸阿霉素微粒的藥物釋放性能如Fig.7 所示，釋藥時(shí)間為60 h，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3 組載藥微粒的釋藥率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)，CuAlgCHC 載藥組的累積釋放率接近90%。分析其原因，CuAlgCHC 載藥微粒的粒徑較小，有較大的比表面積，在模擬生理pH 環(huán)境中，微粒膨脹，孔隙結(jié)構(gòu)增大，導(dǎo)致包埋在微粒中的DOX 通過孔隙而快速釋放；CaAlgCHC 和ZnAlgCHC 載藥微粒表面結(jié)構(gòu)致密，孔隙率低，比面積相對(duì)較小，對(duì)DOX 有更好的保護(hù)作用，在模擬生理pH 環(huán)境中，釋放相對(duì)緩慢，這與上述實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果吻合。3 組載藥微粒都具有顯著的緩釋效果，可作為DOX 類藥物的緩釋載體。有關(guān)藥物的釋放機(jī)制，筆者將結(jié)合體內(nèi)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。

Fig.7 Drug release profiles of the doxorubicin hydrochlorideloaded microparticles

3 結(jié)論

本研究采用均質(zhì)乳化法，以鹽酸阿霉素為模型藥物，制備了CaAlgCHC，ZnAlgCHC 和CuAlgCHC 3組載藥微粒，并對(duì)其性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，不同的金屬陽(yáng)離子交聯(lián)劑對(duì)載藥微粒的表面形態(tài)、大小和結(jié)構(gòu)有著顯著的影響。3 種載藥微粒均呈球形，其中以金屬Ca2+為交聯(lián)劑制備的CaAlgCHC 載藥微粒表面光滑，結(jié)構(gòu)更為緊密。載藥微粒大小分布相對(duì)均勻，體系穩(wěn)定。CaAlgCHC 載藥微粒與ZnAlgCHC 載藥微粒的包封率皆能達(dá)到90%以上，體外釋放研究表明三者均具有緩釋給藥效果。本文所制備的微?？蔀辂}酸阿霉素類藥物載體的設(shè)計(jì)提供一種新的思路。