鄭麗麗 馮梅晶 李軍建 詹維偉 任新平

原發(fā)性肝癌在全球的發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第6位和第3位，其中80%～90%為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）與超聲及其他影像學(xué)聯(lián)合是臨床篩查和診斷HCC的重要手段，但約1/3的HCC患者AFP呈陰性，為臨床診斷帶來了一定的困難［2-4］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可動(dòng)態(tài)顯示腫瘤的微循環(huán)灌注信息，現(xiàn)已成為HCC的一線影像學(xué)診斷工具［5-6］。美國(guó)放射學(xué)會(huì)發(fā)布了肝臟影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and date system，LI-RADS）用于規(guī)范操作、統(tǒng)一術(shù)語、促進(jìn)影像報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化、減少圖像解讀誤差，并對(duì)肝臟局灶性病變（focal liver lesion，F(xiàn)LL）進(jìn)行HCC風(fēng)險(xiǎn)分層，同時(shí)引入了LR-M以區(qū)分HCC與非HCC惡性腫瘤（other hepatic malignancies，OM）。研究［7-8］證實(shí)CEUS LI-RADS對(duì)FLL有較好的診斷價(jià)值。本研究旨在探討CEUS LI-RADS 2017版（v2017）對(duì)AFP陰性患者FLL惡性風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年1月至2021年10月在我院行CEUS檢查的FLL患者108例，男74例，女34例，年齡21～83歲，平均（57.55±11.47）歲。多發(fā)18例，單發(fā)90例，共134個(gè)病灶，最大徑0.5～11.5 cm，平均（2.93±1.89）cm。其中HCC 52個(gè)，OM 22個(gè)（肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌10個(gè)、轉(zhuǎn)移癌8個(gè)、原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2個(gè)、肉瘤樣癌和膽管腺鱗癌各1個(gè)），良性病灶60個(gè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)組織病理檢查或增強(qiáng)影像學(xué)檢查和臨床隨訪（≥6個(gè)月）證實(shí)；②均具有HCC高危因素，如肝硬化、慢性病毒性肝炎、HCC病史或HCC家族史、肝移植術(shù)史；③二維超聲可清晰顯示肝內(nèi)病灶；④血清AFP陰性（化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)AFP≤8.78 ng/ml），且與CEUS檢查時(shí)間間隔不超過2周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無HCC高危因素；②年齡＜18歲、先天性或血管性因素所致肝硬化；③CEUS圖像質(zhì)量不佳或不完整；④肝內(nèi)彌漫性再生結(jié)節(jié)；⑤接受過介入性或系統(tǒng)性治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：RJ 2017-72），所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.CEUS檢查：使用邁瑞Resona 7、Resona 8或百勝M(fèi)yLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，SC5-1U、L9-3U或CA541探頭，頻率分別為1～5 MHz、3～9 MHz或1～8 MHz，采用低機(jī)械指數(shù)（0.04～0.12）對(duì)比增強(qiáng)模式；造影劑使用SonoVue（每支含六氟化硫氣體凍干粉59 mg，意大利Bracco公司），使用前注入5.0 ml生理鹽水振蕩混勻配置成混懸液?；颊呷⊙雠P位或左側(cè)臥位，常規(guī)超聲記錄肝內(nèi)結(jié)節(jié)數(shù)目、位置、大小、回聲、邊界及血流分布情況，選取結(jié)節(jié)最大徑切面，囑患者平靜呼吸，開啟CEUS雙幅模式，經(jīng)肘外周淺靜脈快速團(tuán)注1.5 ml造影劑后尾隨5.0 ml生理鹽水沖管，從造影劑注射完畢開始計(jì)時(shí)，存儲(chǔ)前60 s內(nèi)動(dòng)態(tài)影像，之后每隔30 s存儲(chǔ)一張靜態(tài)圖像，觀察時(shí)間6～8 min。觀察指標(biāo)包括：①動(dòng)脈相高增強(qiáng)（arterial phase hyperenhancement，APHE），即部分或整體高增強(qiáng)而非邊緣環(huán)狀增強(qiáng)或周邊不連續(xù)結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)等；②早期廓清，即＜60 s開始廓清；③延遲廓清，即≥60 s開始廓清；④顯著廓清，即≤120 s內(nèi)呈“黑洞”樣表現(xiàn)；⑤輕度廓清，即病灶呈低增強(qiáng)但不呈“黑洞”樣表現(xiàn)或＞120 s呈“黑洞”樣表現(xiàn)。所有CEUS圖像均由兩名具有10年以上相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師采用盲法獨(dú)立分析，并按照CEUS LI-RADS v2017［9］進(jìn)行分類，意見不一致時(shí)協(xié)商解決。

2.CEUS LI-RADS v2017分 類 標(biāo) 準(zhǔn)［9］：①LR-1（100%良性），始終未見增強(qiáng)的無回聲結(jié)節(jié)或動(dòng)脈相呈周邊結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)、緩慢向內(nèi)完全或部分填充、門脈相及延遲相無廓清，以及各時(shí)相均為等增強(qiáng)的位于膽囊窩周圍或肝S6段門靜脈右支前方的無立體感或球體感的片狀高/低回聲區(qū)；②LR-2（良性可能性大），肝內(nèi)最大徑＜10 mm的等增強(qiáng)實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)或任意大小始終表現(xiàn)為等增強(qiáng)的非結(jié)節(jié)樣病灶，以及隨訪超過2年大小穩(wěn)定不變的原LR-3結(jié)節(jié)；③LR-3（HCC中度可疑），結(jié)節(jié)最大徑＜10 mm有APHE無廓清，或結(jié)節(jié)最大徑＜20 mm無APHE無廓清或有延遲/輕度廓清，或結(jié)節(jié)最大徑≥20 mm無APHE無廓清；④LR-4（HCC可能性大），結(jié)節(jié)最大徑＜10 mm有APHE和延遲/輕度廓清，或結(jié)節(jié)最大徑≥10 mm有APHE無廓清，或結(jié)節(jié)最大徑≥20 mm無APHE有延遲/輕度廓清；⑤LR-5（明確HCC），結(jié)節(jié)最大徑≥10 mm有APHE和延遲/輕度廓清；⑥LR-M（可能或明確為惡性，但不一定是HCC），任意大小結(jié)節(jié)存在動(dòng)脈相環(huán)狀增強(qiáng)或早期/顯著廓清。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以組織病理學(xué)結(jié)果或增強(qiáng)影像學(xué)檢查和臨床隨訪結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)算CEUS LI-RADS v2017對(duì)AFP陰 性 患 者HCC和OM的診斷敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率。應(yīng)用MedCalc軟件繪制受試者工作特征曲線，分析其曲線下面積（area under the curve，AUC），AUC比較采用Delong檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、AFP陰性FLL患者CEUS表現(xiàn)

HCC以APHE（92.31%）和延遲/輕度廓清（82.69%）為主。OM中50.00%呈APHE，45.45%呈環(huán)狀增強(qiáng)，100%出現(xiàn)造影劑廓清，其中45.45%呈早期/顯著廓清，54.55%呈延遲/輕度廓清。良性病灶以動(dòng)脈相等增強(qiáng)（43.33%）和延遲相無廓清（76.67%）為主。見表1和圖1～3。

表1 AFP陰性FLL患者CEUS表現(xiàn) 個(gè)

二、AFP陰性FLL患者CEUS LI-RADS v2017分類情況

CEUS LR-1、2病灶各14個(gè)、6個(gè)，均為良性，包括12個(gè)血管瘤、4個(gè)肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)和4個(gè)其他良性病灶；LR-3病灶31個(gè)，包括4個(gè)HCC和27個(gè)良 性病灶（22個(gè)肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)、3個(gè)局灶性結(jié)節(jié)性增生、1個(gè)血管瘤和1個(gè)炎性病灶）；LR-4病灶17個(gè)，包括8個(gè)HCC、1個(gè)OM和8個(gè)良性病灶（3個(gè)局灶性結(jié)節(jié)性增生、3個(gè)肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)和2個(gè)血管瘤）；LR-5病灶43個(gè)，包括38個(gè)HCC、1個(gè)OM和4個(gè)良性病灶（3個(gè)炎性病灶和1個(gè)局灶性結(jié)節(jié)性增生）；LR-M病灶23個(gè)，包括2個(gè)HCC、20個(gè)OM和1個(gè)膽管細(xì)胞不典型增生。見圖1～3。

圖1 HCC CEUS圖（CEUS LR-4）

圖2 HCC CEUS圖（CEUS LR-5）

圖3 肝臟原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤CEUS圖（CEUS LR-M）

三、CEUS LI-RADS v2017對(duì)AFP陰性患者HCC及OM的診斷價(jià)值

1.LR-5與LR-4、5診斷AFP陰性HCC的敏感性、特異性比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；陽性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率及AUC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2～4。

表2 CEUS LI-RADS v2017以LR-5為標(biāo)準(zhǔn)診斷AFP陰性HCC結(jié)果 個(gè)

2.LR-M對(duì)AFP陰性O(shè)M的診斷敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別為90.91%、97.32%、86.96%、98.20%和96.27%，AUC為0.94。見表5。

表3 CEUS LI-RADS v2017以LR-4、5為標(biāo)準(zhǔn)診斷AFP陰性HCC結(jié)果 個(gè)

表4 CEUS LI-RADS v2017兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷AFP陰性HCC的效能比較

表5 CEUS LI-RADS v2017以LR-M為標(biāo)準(zhǔn)診斷AFP陰性O(shè)M結(jié)果 個(gè)

討 論

HCC與OM具有不同的治療方案及臨床預(yù)后，因此，準(zhǔn)確區(qū)分二者有助于臨床治療策略的制定和改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示CEUS LI-RADS v2017對(duì)AFP陰性HCC高?；颊逨LL惡性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

LI-RADS分類中LR-1～5 FLL的HCC風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。本團(tuán)隊(duì)早期研究［10］結(jié)果顯示，在HCC高危人群中，CEUS LR-5對(duì)HCC的診斷敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值分別為77.57%、92.22%、92.22%。本研究結(jié)果顯示CEUS LR-5診斷AFP陰性HCC的特異性、陽性預(yù)測(cè)值分別為93.90%、88.37%，但敏感性較低（73.08%），與Wang等［11］應(yīng)用CEUS LI-RADS對(duì)AFP陰性HCC的診斷效能相似；這與CEUS LR-5為保證對(duì)HCC的高特異性和陽性預(yù)測(cè)值而犧牲敏感性的設(shè)計(jì)目的一致。CEUS LR-5診斷HCC的AUC為0.84，與一項(xiàng)Meta分析［12］結(jié)果相似。但以LR-5為診斷標(biāo)準(zhǔn)可導(dǎo)致26.92%（14/52）的AFP陰性HCC被漏診，若以LR-4、5為診斷標(biāo)準(zhǔn)，該值可降至11.54%（6/52），與既往研究［13］結(jié)果相似。說明LR-4、5的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以彌補(bǔ)30%～40%的HCC患者因AFP陰性導(dǎo)致漏診率較高的不足。既往研究［14-15］發(fā)現(xiàn)AFP陰性HCC的CEUS表現(xiàn)以APHE伴延遲/輕度廓清為主，本研究亦得到相同結(jié)果。但本研究3個(gè)HCC雖表現(xiàn)為APHE伴延遲/輕度廓清，由于最大徑＜10 mm，被歸為L(zhǎng)R-4，而其他LR-4良性病灶均無此表現(xiàn)，因此，雖然結(jié)節(jié)最大徑＜10 mm時(shí)其HCC可能性很小，但當(dāng)出現(xiàn)APHE伴延遲/輕度廓清時(shí)，仍應(yīng)提高警惕［16］；同時(shí)，有3個(gè)炎性病灶被歸為L(zhǎng)R-5，既往研究［17］認(rèn)為肝臟局灶性炎性病灶的CEUS表現(xiàn)多種多樣，且缺乏特異性，多與惡性病灶的CEUS表現(xiàn)存在交叉重疊，需結(jié)合病史以提高診斷準(zhǔn)確率。

LR-M的提出是為了區(qū)分肝臟其他原發(fā)惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移癌與HCC。本團(tuán)隊(duì)早期研究［10］結(jié)果顯示，在HCC高危人群中，LR-M診斷OM的敏感性為73.68%，但本研究結(jié)果顯示LR-M對(duì)AFP陰性O(shè)M的診斷敏感性為90.91%，分析原因可能與納入OM的樣本量不同有關(guān)。既往未區(qū)分AFP陽/陰性的研究［12，18］表明，LRM診斷OM的敏感性為85%～91%，而在Wang等［11］研究中，LR-M鑒別AFP陰性HCC與肝臟其他原發(fā)惡性腫瘤的敏感性達(dá)92.1%，與本研究結(jié)果相似。本研究OM中以肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌占比最高（45.45%，10/22），肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是第二常見的肝內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，與HCC有相似的危險(xiǎn)因素，CEUS曾被肝癌相關(guān)指南移除的原因正是由于存在將肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌誤診為HCC的風(fēng)險(xiǎn)［16］。本研究10個(gè)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中，5個(gè)呈整體增強(qiáng)，5個(gè)呈環(huán)狀增強(qiáng)，但均呈早期/顯著廓清，均被歸為L(zhǎng)R-M。說明LR-M可以有效區(qū)分肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與HCC。但仍有2個(gè)HCC因早期廓清被歸為L(zhǎng)R-M，可能與其分化較差有關(guān)。8個(gè)轉(zhuǎn)移癌中，7個(gè)被歸為L(zhǎng)R-M，僅1個(gè)腸癌肝轉(zhuǎn)移被歸為L(zhǎng)R-5。既往研究［19-20］發(fā)現(xiàn)腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶動(dòng)脈相可呈環(huán)狀增強(qiáng)、整體不均勻或均勻增強(qiáng)等多種表現(xiàn)，廓清時(shí)間19～270 s，與HCC的CEUS表現(xiàn)有一定的重疊。本研究中1個(gè)膽管腺鱗癌最大徑為6.2 cm，CEUS表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀及條索狀等增強(qiáng)伴輕度廓清，內(nèi)有大片狀無增強(qiáng)區(qū)，符合LR-4，病理結(jié)果提示病灶內(nèi)伴較多壞死。對(duì)于此類體積較大伴較多壞死的結(jié)節(jié)，惡性可能性較大，但目前的CEUS LI-RADS v2017尚未關(guān)注此類結(jié)節(jié)，未來仍需繼續(xù)修訂、完善。

綜 上所 述，CEUS LR-5診斷AFP陰 性HCC的特異性、陽性預(yù)測(cè)值較高而敏感性低，LR-4、5可提高其敏感性；LR-M對(duì)AFP陰性O(shè)M有較好的診斷價(jià)值。但本研究樣本量較小，今后有待擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究驗(yàn)證。