李亮 榮新 張文 金晶 卓雙雙 周悅 鞠萍 王正 張鳳霞 戚庭月

近年超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技術(shù)在臨床鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。研究［1-2］表明，CEUS定性分析與中國(guó)甲狀腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Chinese thyroid imaging report and data system，C-TIRADS）聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的診斷敏感性，但在實(shí)際工作中往往會(huì)造成過(guò)度診斷的情況。CEUS定量分析可對(duì)灌注全程進(jìn)行量化分析，通過(guò)時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)獲得定量參數(shù)，避免檢查者主觀因素造成的偏差。本研究通過(guò)對(duì)因常規(guī)超聲C-TIRADS≥4B類(lèi)或CEUS表現(xiàn)為低增強(qiáng)和快消退任一征象而被誤診的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行CEUS定量分析，旨在探討CEUS定量分析對(duì)其診斷價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年7月至2021年11月在我院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者35例（研究組，共35個(gè)結(jié)節(jié)），術(shù)前均經(jīng)常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS定性診斷為惡性，其中男3例，女32例，年齡30～77歲，平均（49.7±11.2）歲；包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫19例、亞急性甲狀腺炎11例、局灶性橋本氏甲狀腺炎5例；結(jié)節(jié)最大徑5～26 mm，平均（10.0±5.1）mm；C-TIRADS 4A類(lèi)3例，4B類(lèi)16例，4C類(lèi)15例，5類(lèi)1例。另選同期常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS定性分析診斷與病理結(jié)果一致的甲狀腺惡性結(jié)節(jié)患者47例（對(duì)照組，共47個(gè)結(jié)節(jié)），其中男5例，女42例，年齡28～63歲，平均（46.3±10.2）歲；均為甲狀腺乳頭狀癌；結(jié)節(jié)最大徑5～20 mm，平均（9.2±3.4）mm；C-TIRADS 4A類(lèi)5例，4B類(lèi)17例，4C類(lèi)24例，5類(lèi)1例。兩組性別、年齡、最大徑及C-TIRADS分類(lèi)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)性結(jié)節(jié)伴或不伴微鈣化；②結(jié)節(jié)最大徑≥5 mm；③均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①囊實(shí)性結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)內(nèi)有鈣化灶（＞2 mm）影響CEUS定量分析；②結(jié)節(jié)最大徑＜5 mm；③采集的CEUS動(dòng)態(tài)圖像不滿(mǎn)意。所有患者CEUS檢查之前均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2020-YKL014-014）。

二、儀器與方法

1.常規(guī)超聲及CEUS檢查：使用百勝M(fèi)yLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，LA523線(xiàn)陣探頭，頻率4～13 MHz；配有CnTi CEUS成像技術(shù)，機(jī)械指數(shù)0.06。造影劑為SonoVue（意大利Bracco公司）?；颊呷⊙雠P位，頸部自然后仰充分暴露頸前部，先行常規(guī)超聲觀察結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)、質(zhì)地、內(nèi)部回聲、邊緣情況；隨后行CEUS檢查，經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注2.0 ml造影劑混懸液，尾隨5.0 ml生理鹽水沖管。注入造影劑的同時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)器，觀察病灶的灌注模式、強(qiáng)度及消退方式，留存動(dòng)態(tài)圖像不少于60 s，并將動(dòng)態(tài)圖像以DICOM格式存儲(chǔ)于硬盤(pán)。

2.圖像判讀：由兩名分別具有7年和8年超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師分別對(duì)存儲(chǔ)的常規(guī)超聲和CEUS圖像進(jìn)行獨(dú)立分析，意見(jiàn)不一致時(shí)由另一具有12年超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師分析并做出最后判斷。常規(guī)超聲依據(jù)C-TIRADS進(jìn)行分類(lèi)，C-TIRADS≥4B類(lèi)為惡性［3］；CEUS定性診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：增強(qiáng)程度表現(xiàn)為低增強(qiáng)或造影劑消退方式表現(xiàn)為快消退判定為惡性。本研究聯(lián)合診斷惡性結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)：C-TIRADS≥4B類(lèi)或CEUS表現(xiàn)為低增強(qiáng)和快消退任一征象者。

3.定量分析：采用TomTec公司SonoLiver軟件對(duì)存儲(chǔ)的CEUS動(dòng)態(tài)圖像進(jìn)行定量分析。首先勾畫(huà)感興趣區(qū)，主要包括結(jié)節(jié)整體、中央?yún)^(qū)、邊緣區(qū)及周邊正常甲狀腺組織。選擇對(duì)數(shù)正態(tài)分布曲線(xiàn)數(shù)學(xué)擬合模式，軟件自動(dòng)分析并繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)，獲取定量參數(shù)：上升時(shí)間（RT）、達(dá)峰時(shí)間（TTP）、平均渡越時(shí)間（MTT）、峰值強(qiáng)度（IMAX）；同時(shí)計(jì)算結(jié)節(jié)整體、中央?yún)^(qū)、邊緣區(qū)與周邊正常甲狀腺組織定量參數(shù)的差值即ΔRT、ΔTTP、ΔMTT；所有參數(shù)均重復(fù)測(cè)量3次取平均值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用MedCalc 19軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析各CEUS定量參數(shù)鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組CEUS各定量參數(shù)比較

兩 組 結(jié)節(jié) 整 體ΔRT、ΔTTP，中 央?yún)^(qū)RT、ΔRT、ΔTTP，邊緣區(qū)RT、ΔRT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其余參數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1和表1～3。

表1 兩組結(jié)節(jié)整體CEUS各定量參數(shù)比較（±s）

表1 兩組結(jié)節(jié)整體CEUS各定量參數(shù)比較（±s）

IMAX：峰值強(qiáng)度；RT：上升時(shí)間；TTP：達(dá)峰時(shí)間；MTT：平均渡越時(shí)間；ΔRT：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織上升時(shí)間的差值；ΔTTP：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織達(dá)峰時(shí)間的差值；ΔMTT：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織平均渡越時(shí)間的差值

ΔMTT（s）0.56±4.91 0.91±2.79-0.406 0.686組別研究組對(duì)照組t值P值IMAX（%）0.46±0.23 0.49±0.18-0.582 0.562 RT（s）3.83±1.79 3.69±1.51 0.381 0.704 TTP（s）5.04±2.31 5.62±1.61-1.325 0.189 MTT（s）11.03±7.58 9.52±5.00 1.082 0.283 ΔRT（s）-0.83±0.66 0.22±0.61-2.115 0.038 ΔTTP（s）-0.15±0.88 0.76±0.75-5.006＜0.001

圖1 兩組CEUS及時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)圖

二、診斷效能分析

CEUS各定量參數(shù)鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的效能見(jiàn)表4和圖2。當(dāng)結(jié)節(jié)整體ΔRT、邊緣區(qū)ΔRT、中央?yún)^(qū)ΔRT、整體ΔTTP、中央?yún)^(qū)RT、中央?yún)^(qū)ΔTTP、邊緣區(qū)RT截?cái)嘀捣謩e為0.45 s、0.25 s、0.55 s、0.65 s、3.95 s、0.15 s、3.15 s時(shí)，鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的敏感性分別為97.9%、89.4%、95.7%、59.6%、78.7%、91.5%、78.7%，特異性分別為85.7%、77.1%、82.9%、91.4%、71.4%、57.1%、57.1%；ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.961、0.887、0.868、0.790、0.792、0.749、0.660，其中以整體ΔRT鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的曲線(xiàn)下面積最大。

圖2 CEUS各定量參數(shù)鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的ROC曲線(xiàn)圖

表2 兩組結(jié)節(jié)中央?yún)^(qū)CEUS各定量參數(shù)比較（±s）

表2 兩組結(jié)節(jié)中央?yún)^(qū)CEUS各定量參數(shù)比較（±s）

IMAX：峰值強(qiáng)度；RT：上升時(shí)間；TTP：達(dá)峰時(shí)間；MTT：平均渡越時(shí)間；ΔRT：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織上升時(shí)間的差值；ΔTTP：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織達(dá)峰時(shí)間的差值；ΔMTT：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織平均渡越時(shí)間的差值

ΔMTT（s）7.84±38.38 3.14±9.41 0.808 0.422組別研究組對(duì)照組t值P值IMAX（%）0.29±0.23 0.31±0.20-0.377 0.707 RT（s）3.93±3.59 5.26±1.64-2.230 0.029 TTP（s）5.77±3.70 6.18±1.89-0.657 0.513 MTT（s）18.25±39.31 11.76±9.86 1.089 0.279 ΔRT（s）0.19±2.54 1.79±1.06-3.894＜0.001 ΔTTP（s）0.42±2.36 1.32±1.21-2.246 0.027

表3 兩組結(jié)節(jié)邊緣區(qū)CEUS各定量參數(shù)比較（±s）

表3 兩組結(jié)節(jié)邊緣區(qū)CEUS各定量參數(shù)比較（±s）

IMAX：峰值強(qiáng)度；RT：上升時(shí)間；TTP：達(dá)峰時(shí)間；MTT：平均渡越時(shí)間；ΔRT：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織上升時(shí)間的差值；ΔTTP：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織達(dá)峰時(shí)間的差值；ΔMTT：結(jié)節(jié)與周邊正常甲狀腺組織平均渡越時(shí)間的差值

ΔMTT（s）0.96±7.00-0.29±2.19 1.151 0.253組別研究組對(duì)照組t值P值IMAX（%）0.59±0.21 0.66±0.24-1.320 0.190 RT（s）3.53±1.81 4.33±1.48-2.202 0.031 TTP（s）5.15±2.09 5.33±1.69-0.414 0.680 MTT（s）11.37±10.92 8.32±3.98 1.766 0.081 ΔRT（s）-0.34±1.03 0.86±0.55-6.821＜0.001 ΔTTP（s）0.01±1.51 0.44±0.95-1.583 0.117

表4 CEUS各定量參數(shù)鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的效能

討 論

近年來(lái)甲狀腺癌的發(fā)病率明顯上升，如何準(zhǔn)確鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)一直是臨床研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。2020 C-TIRADS對(duì)于分類(lèi)≥4B類(lèi)的結(jié)節(jié)提示中度可疑惡性，惡性率為10%～50%［5］。目前CEUS已廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷，研究［6-7］表明，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的CEUS特征多表現(xiàn)為低增強(qiáng)及早消退，與其病理密切相關(guān)，惡性結(jié)節(jié)雖含較多新生血管，但新生血管多迂曲不規(guī)則，加之腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)快對(duì)其產(chǎn)生破壞，所以多表現(xiàn)為低功效狀態(tài)，CEUS表現(xiàn)為低增強(qiáng)，又因大量動(dòng)靜脈瘺形成，造影劑通過(guò)病灶速度增快，表現(xiàn)為早消退。本研究將C-TIRADS分類(lèi)與CEUS定 性 分 析 聯(lián) 合 應(yīng) 用，將C-TIRADS≥4B類(lèi) 或CEUS表現(xiàn)為低增強(qiáng)和快消退任一征象結(jié)節(jié)判定為惡性，雖提高了惡性結(jié)節(jié)診斷的敏感性［8］，但同時(shí)也造成部分結(jié)節(jié)被誤診。CEUS定量分析可以對(duì)造影全程進(jìn)行量化分析，能夠分辨病灶與正常組織間細(xì)微的灌注程度及時(shí)相的差異，避免檢查者主觀因素造成的偏差。本研究通過(guò)對(duì)因常規(guī)超聲C-TIRADS≥4B類(lèi)或CEUS表現(xiàn)為低增強(qiáng)和快消退任一征象而被誤診的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行CEUS定量分析，旨在探討CEUS定量分析對(duì)其診斷價(jià)值。

本研究中研究組中央?yún)^(qū)及邊緣區(qū)RT均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說(shuō)明惡性結(jié)節(jié)因伴隨有明顯的纖維化及沙礫體，微血管相對(duì)較稀疏，導(dǎo)致中央?yún)^(qū)及邊緣區(qū)造影劑灌注慢于良性結(jié)節(jié)，與Zhan和Ding［9］研究結(jié)果基本一致，但兩組整體RT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因?yàn)椋篟T雖反映了結(jié)節(jié)的灌注速度，但并未排除因個(gè)體基礎(chǔ)狀態(tài)或甲狀腺整體病變（如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減低、橋本氏甲狀腺炎等）造成的偏差，而定量參數(shù)ΔRT、ΔTTP、ΔMTT是結(jié)節(jié)與周邊甲狀腺正常組織定量參數(shù)的差值，獲取的是相對(duì)參數(shù)，較大程度上減少了因甲狀腺?gòu)浡圆∽兓騺喤R床型甲狀腺異常造成的甲狀腺整體灌注水平的差異［10］，準(zhǔn)確性較高。本研究?jī)山M整體、中央?yún)^(qū)及邊緣區(qū)ΔRT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中以中央?yún)^(qū)及邊緣區(qū)差異更為顯著（均P＜0.001），一方面再次印證甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中央?yún)^(qū)微血管的低功效狀態(tài)，另一方面也說(shuō)明甲狀腺惡性結(jié)節(jié)邊緣區(qū)灌注水平較良性結(jié)節(jié)邊緣區(qū)慢，與程紅等［11］研究結(jié)果基本一致。分析原因可能與其病理特征密切相關(guān)，本研究中8例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫良性結(jié)節(jié)周邊無(wú)包膜，與周?chē)艿綁浩鹊恼＝M織相互融合，表現(xiàn)為侵襲性改變，邊緣區(qū)具有更多的新生血管；5例亞急性甲狀腺炎良性結(jié)節(jié)邊緣區(qū)微血管擴(kuò)張?jiān)斐赏ㄍ感栽黾樱?例局灶性橋本氏甲狀腺炎良性結(jié)節(jié)雖顯示其內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)較為嚴(yán)重，但邊緣區(qū)具有較多的擴(kuò)張微血管，微血管密度增加及管徑的擴(kuò)張可明顯提高結(jié)節(jié)的灌注速度，使邊緣區(qū)ΔRT減小。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，雖結(jié)節(jié)邊緣區(qū)微血管較為豐富，但仍不及良性結(jié)節(jié)，因此邊緣區(qū)灌注速度不及良性結(jié)節(jié)。

本研究ROC曲線(xiàn)分析顯示，ΔRT的診斷效能最高，其中整體ΔRT的ROC曲線(xiàn)下面積最大，為0.961，診斷惡性結(jié)節(jié)的敏感性為97.9%，特異性為85.7%，其次為邊緣區(qū)及中央?yún)^(qū)ΔRT，ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.887、0.868，敏感性分別為95.7%、89.4%，特異性分別為82.9%、77.1%，與谷芬等［12］研究結(jié)果一致。分析整體ΔRT更具優(yōu)勢(shì)的原因?yàn)椋阂越Y(jié)節(jié)整體為目標(biāo)勾畫(huà)感興趣區(qū)，避免了選擇性偏倚，獲得的定量參數(shù)更能真實(shí)、客觀地反映結(jié)節(jié)整體微循環(huán)特征，鑒別診斷價(jià)值更高。本研究中整體ΔTTP的敏感性、中央?yún)^(qū)ΔTTP的特異性、中央?yún)^(qū)RT的特異性、邊緣區(qū)RT的曲線(xiàn)下面積和特異性均較低，提示不宜作為甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷指標(biāo)。

綜上所述，CEUS定量分析對(duì)常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS定性分析誤診的甲狀腺結(jié)節(jié)有一定的診斷價(jià)值，其中以結(jié)節(jié)ΔRT價(jià)值最高。但本研究屬于回顧性研究，所有患者均行手術(shù)治療，可能存在一定的選擇性偏倚；另外，本研究樣本量相對(duì)偏少，未能對(duì)良性結(jié)節(jié)中的不同病理類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)探討，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。