楊 曦 何欣瑤 雷相國

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，廣西南寧市 530021)

全球肥胖癥的現(xiàn)狀十分嚴重，2016年全球成人肥胖癥患者總數(shù)為6.5億[1]。2014年，我國成年人肥胖癥的患病率為14.0%，較1980年增加了近8倍[2]。肥胖可引起多種慢性病癥，包括2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、睡眠呼吸暫停等，導致患者的生活質(zhì)量下降和病死率增加，肥胖癥患病率的上升已成為全球范圍內(nèi)公認的一個重大公共衛(wèi)生問題[3]。司美格魯肽作為新型胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體激動劑，其消除半衰期長，每周僅需皮下注射一次，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2021年批準該藥物用于超重或肥胖患者的長期體重管理治療，并開展了有關司美格魯肽治療超重或肥胖的有效性和安全性的研究[4-7]。然而，目前仍然缺少全面的評估研究來明確司美格魯肽治療超重或肥胖患者的臨床效果。因此，本研究通過系統(tǒng)性評價司美格魯肽在非糖尿病超重或肥胖成年人中的相關研究，以評估司美格魯肽對非糖尿病超重或肥胖成年人減重治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com/)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、ClinicalTrials(https://clinicaltrials.gov/)、Embase(https://www.elsevier.com/)、萬方數(shù)據(jù)庫(https://www.wanfangdata.com.cn/)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(http://www.sinomed.ac.cn/)、中國知網(wǎng)(https://www.cnki.net/)、重慶維普(http://www.cqvip.com/)等醫(yī)學數(shù)據(jù)庫，檢索司美格魯肽治療超重或肥胖患者的相關文獻。根據(jù)各類數(shù)據(jù)庫的特點，將關鍵詞、主題詞及自由詞進行組合檢索，檢索不限制語種，其中中文檢索詞有“胰高血糖素樣肽-1”“胰高血糖素樣肽-1受體激動劑”“司美格魯肽”“肥胖”“超重”“減重”等，英文檢索詞有“glucagon-like peptide 1”“glucagon-like peptide 1 receptor agonist ”“semaglutide”“obesity”“overweight”“weight loss”等，在篇名、關鍵詞、摘要、所有字段中分別查找檢索詞，檢索起止時間從建庫時間至2022年1月31日。例如：中國知網(wǎng)中文檢索式為“任意字段=(肥胖+超重)*(胰高血糖素樣肽-1+胰高血糖素樣肽-1受體激動劑+司美格魯肽)”，PubMed英文檢索式為“(obesity OR overweight)AND(glucagon-like peptide 1 OR glucagon-like peptide 1 receptor agonist OR semaglutide)”。此外，應用谷歌學術(https://gg.xueshu5.com/)、百度學術(https://xueshu.baidu.com/)、泉方學術(https://user.tsgyun.com/)等搜索引擎檢索相關文獻。

1.2 文獻的納入與排除標準

1.2.1 納入標準：(1)隨機對照試驗或半隨機對照試驗，不論發(fā)表或未發(fā)表，發(fā)表類型與發(fā)表語種不限，不論是否使用分配隱藏及盲法；(2)觀察對象為超重或肥胖的成年人群(超重定義為體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2但<30 kg/m2，肥胖定義為體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2)，年齡>18周歲，種族、國籍及性別不限，且均無糖尿??；(3)試驗組使用司美格魯肽皮下注射進行干預(持續(xù)至少12周)，對照組使用安慰劑進行干預；(4)結局指標包括主要指標和次要指標，其中主要指標為體重變化(減重后體重-減重前體重)、體重變化百分比[(減重后體重-減重前體重)/減重前體重]，次要指標為體質(zhì)指數(shù)變化(減重后體質(zhì)指數(shù)-減重前體質(zhì)指數(shù))、腰圍變化(減重后腰圍-減重前腰圍)、收縮壓變化(減重后收縮壓-減重前收縮壓)、司美格魯肽的不良反應(包括低血糖癥狀、惡心、腹瀉)。

1.2.2 排除標準：動物實驗；非原始文獻；同一研究的亞組分析或重復發(fā)表的文獻；綜述或系統(tǒng)評價；研究未提供目標結局指標；失訪率>20%的隨機對照試驗。

1.3 數(shù)據(jù)的篩選及提取 由2名評價人員分別對檢索到的文獻進行初步篩選，按照擬定好的納入和排除標準，逐步剔除不符合納入標準的文章，最后獲取文獻全文。通過閱讀全文后，進一步篩選出符合要求的文獻，對于信息不完整的文獻，盡可能與作者聯(lián)系或者進行數(shù)據(jù)轉換。利用Excel表完成數(shù)據(jù)提取(包括體重變化、體重變化百分比、體質(zhì)指數(shù)變化、腰圍變化、收縮壓變化、不良反應)，在出現(xiàn)分歧時會由兩名評價人員進行商議并由第三人參與協(xié)商處理。

1.4 文獻的偏倚風險評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價工具對納入文獻進行偏倚風險評價。評價內(nèi)容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚來源，然后對上述內(nèi)容做出“低風險”“高風險”“風險不清楚”的判定。使用偏倚風險評估工具Risk of Bias 2(RoB 2)生成風險評估圖表。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Q檢驗分析研究之間的異質(zhì)性，當P>0.1且I2<50%時可認為研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1或I2>50%時，可認為研究間存在異質(zhì)性，采用亞組分析尋找異質(zhì)性來源并評估合并效應量的穩(wěn)定性，根據(jù)實際情況排除對結果影響較大的研究(須詳細注明理由)，若經(jīng)過處理后異質(zhì)性仍未能消除須分析原因，最后采用隨機效應模型進行Meta 分析。對于二分類數(shù)據(jù)資料，采用風險比(risk ratio，RR)及其95%CI分析；對于連續(xù)性變量資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI分析合并效應量。Meta分析結果以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義，使用森林圖展示Meta分析結果。由于納入的文獻較少，未進行漏斗圖分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索和篩選結果 初步檢索到452篇文獻，通過閱讀標題和摘要后，剔除研究目的與本系統(tǒng)評價要求不符的文獻、非隨機對照試驗、動物試驗、綜述、重復發(fā)表的文獻，初篩得到6篇文獻；經(jīng)閱讀全文后剔除2篇非隨機對癥試驗、未報告目標結果的文獻，最終納入4篇文獻[4-7]，均為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 4項研究均為隨機對照試驗，納入的研究對象例數(shù)為58～803例。 在Blundell等[4]的研究中，司美格魯肽的起始劑量為0.25 mg(連用4周)，逐漸增加到0.5 mg (連用4周)，然后改為1.0 mg(連用4周)，給藥頻率均為1次/周。在Friedrichsen等[5]的研究中，司美格魯肽的起始劑量為0.25 mg(連用4 周)，逐漸增加到0.5 mg (連用4周)，然后為1.0 mg(連用4 周)、 1.7 mg(連用4 周)，最終為2.4 mg(連用4周)，給藥頻率為1次/周。在O′Neil等[6]的研究中，分為5個司美格魯肽治療組，起始劑量分別為0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg，給藥頻率為1次/d，以標準劑量0.05 mg每4周遞增1次直至52周，本研究從最高劑量的治療組(初始劑量為0.4 mg/d，合計2.8 mg/周)中提取數(shù)據(jù)進行分析。在Rubino等[7]的研究中，司美格魯肽的劑量為2.4 mg/周，給藥頻率為1次/周，持續(xù)48周。所有文獻均未說明具體使用的安慰劑，隨訪時間為12～52周，每項研究均建議研究對象在適當情況下改變生活方式，指導其減少每天熱量攝入。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的偏倚風險分析結果 納入的4篇文獻中，在3篇文獻[4-6]的試驗隨機序列生成和分配隱藏是恰當?shù)模辉u估為風險較低；4篇文獻的試驗均為雙盲，均恰當處理不完整的結局數(shù)據(jù)，均表明沒有選擇性的結局報告，其他來源的偏倚風險都不清楚。見表2和圖2。

表2 納入文獻的偏倚風險評估表

2.4 Meta分析結果

2.4.1 體重變化：4項篇文獻[4-7]均分析了患者的體重變化，研究間存在異質(zhì)性(I2=96%，P<0.001)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者在使用司美格魯肽后體重減輕，體重變化優(yōu)于對照組[MD=-10.44(95%CI:-14.39,-6.50)，P<0.001]，見圖3。

2.4.2 體重變化百分比：兩篇文獻[6-7]分析了患者的體重變化百分比，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=2%，P=0.31)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的體重變化百分比更高[MD=-15.13(95%CI:-16.25,-14.02)，P<0.001)]，見圖4。

2.4.3 體質(zhì)指數(shù)變化：兩篇文獻[6-7]分析了患者的體質(zhì)指數(shù)變化，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.67)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者在使用司美格魯肽后體質(zhì)指數(shù)減小，且體質(zhì)指數(shù)變化優(yōu)于對照組[MD=-4.76 (95%CI:-5.13,-4.40)，P<0.001)]，見圖5。

2.4.4 腰圍變化：兩篇文獻[6-7]分析了患者的腰圍變化，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.53)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者在使用司美格魯肽后腰圍減小，且腰圍變化優(yōu)于對照組[MD=-9.52(95%CI:-10.61,-8.44)，P<0.001]，見圖6。

2.4.5 收縮壓變化：兩篇文獻[6-7]分析了患者的收縮壓變化，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.86)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者在使用司美格魯肽后收縮壓降低，且收縮壓變化優(yōu)于對照組[MD=-3.99(95%CI:-5.61,-2.38)，P<0.001)]，見圖7。

2.4.6 安全性:(1)總體不良反應。3篇文獻[5-7]分析了總體不良反應發(fā)生情況，研究間存在異質(zhì)性(I2=80%，P=0.006)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，兩組的總體不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.07(95%CI：0.93,1.24)，P=0.34]，見圖8。(2)癥狀性低血糖。3篇文獻[4,6-7]分析了癥狀性低血糖的發(fā)生情況，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=27%，P=0.24)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組的癥狀性低血糖發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.06(95%CI:0.39,2.88),P=0.91]，見圖9。(3)惡心：3篇文獻[5-7]分析了惡心的發(fā)生情況，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.98，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組的惡心發(fā)生率高于對照組[RR=2.79(95%CI:2.04,3.80)，P<0.001]，見圖10。(4)腹瀉：3篇文獻[5-7]分析了腹瀉的發(fā)生情況，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=18%，P=0.29)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組的腹瀉發(fā)生率高于對照組[RR=2.69(95%CI:1.84,3.94)，P<0.001)]，見圖11。

3 討 論

司美格魯肽是一種長效GLP-1受體激動劑，可選擇性地與GLP-1受體結合，以增強GLP-1的作用。目前，司美格魯肽已被廣泛用于治療糖尿病患者。2021年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了將每周1次的大劑量司美格魯肽用于慢性體重管理，這為肥胖癥患者的治療提供了一個新的選擇。但迄今為止，仍然缺乏有關司美格魯肽用于非糖尿病超重或肥胖個體減重效果的薈萃分析。為了評估該藥物用于非糖尿病肥胖或超重成年人群減重的效果，本研究對以安慰劑作為對照的4項隨機對照試驗進行了Meta分析。結果顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽可更好地減輕非糖尿病超重或肥胖成年人群的體重，減小其體質(zhì)指數(shù)和腰圍，降低其收縮壓，這說明司美格魯肽對非糖尿病超重或肥胖成年人群具有減肥效果。目前，GLP-1受體激動劑促進體重減輕的確切機制尚不完全清楚，可能涉及多種作用機制。GLP-1是一種由31個氨基酸組成的腸促胰島素肽激素，主要由腸道中的L細胞分泌，部分由后腦中的孤束核分泌。攝入食物后，GLP-1迅速從腸道L細胞釋放到血液循環(huán)中，并通過激活GLP-1受體發(fā)揮作用，該受體在人體全身均有表達，其主要通過激活在胰腺、胃腸道、大腦中表達的受體發(fā)揮減輕體重的作用[8-9]。在胰腺中，GLP-1可增加胰腺β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時增強全身的胰島素敏感性；GLP-1還作用于胰腺的α細胞，同時減少胰高血糖素的釋放[9-10]。同時，GLP-1還可對代謝產(chǎn)生影響，促進脂肪氧化和減少肝糖異生[10]。在胃腸道中，GLP-1可減緩胃腸蠕動、延遲胃排空、延長飽腹感，從而達到減重效果，并且可減少壁細胞產(chǎn)酸和增加腸黏液分泌起到保護胃腸道的作用[9]。在大腦中，GLP-1作用于下丘腦，通過增加飽腹感信號來調(diào)節(jié)食欲[9-10]。此外，司美格魯肽還具有不同于其他GLP-1受體激動劑的獨特機制，其可穿過血腦屏障，作用于大腦的邊緣/獎勵系統(tǒng)和皮層，通過改變個體控制食物攝入的能力及對食物的偏好(即對高脂肪食物的喜好降低)，達到抑制食欲和減少熱量攝入的作用[9]。由此可見，GLP-1 受體激動劑促進體重減輕的作用，并不能單純只用一種機制來解釋，這一作用可能是多種機制相互影響的結果。值得注意的是，司美格魯肽與人GLP-1具有94%的序列同源性，第8位氨基酸被其他氨基酸取代，可抵抗二肽基肽酶4的降解作用，第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側鏈，從而促進分子與白蛋白緊密結合，這有利于降低司美格魯肽的腎臟清除率，使司美格魯肽的半衰期延長至大約7 d，允許每周給藥1次，而不會影響減肥效果[8-9]。

本研究還進一步評估了司美格魯肽的安全性，結果顯示，司美格魯肽引起的惡心、腹瀉發(fā)生率高于安慰劑(均P<0.05)，但兩種藥物引起的癥狀性低血糖和并發(fā)癥總發(fā)生率并無差異(均P>0.05)。總的來說，司美格魯肽的耐受性較為良好，患者更多經(jīng)歷了短暫或輕中度的胃腸系統(tǒng)反應(惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛和消化不良)，這與 GLP-1 受體激動劑類藥物的已知不良反應一致[11]。在本研究納入的文獻中，沒有發(fā)現(xiàn)司美格魯肽引起明顯肝腎功能損害的依據(jù)。就目前的研究報告來看，司美格魯肽的安全性較高，但因本研究只納入了4篇隨機對照試驗進行分析，今后還需要更多高質(zhì)量研究以證實所得結論。此外，在有關GLP-1 受體激動劑安全性的動物研究中，學者們發(fā)現(xiàn)利拉魯肽和艾塞那肽對嚙齒動物胰腺和甲狀腺組織具有潛在的有害影響，雖然仍缺乏與司美格魯肽相關的動物實驗，但由于該藥屬于GLP-1 受體激動劑，目前尚不建議存在胰腺或甲狀腺疾病的個人或有相關家族史的患者使用司美格魯肽[12-14]。

總之，在非糖尿病的超重或肥胖成年人群中，司美格魯肽具有較好的減重作用，其大多數(shù)不良反應為胃腸道反應，但嚴重程度較輕，總體上患者對藥物的耐受性良好，藥物的安全性相對較高。然而，本研究存在一些局限性：首先，所納入的研究數(shù)量少；其次，納入研究對象的合并癥、年齡、性別比例、體質(zhì)指數(shù)、生活方式、治療劑量和持續(xù)時間的差異均導致研究間存在高異質(zhì)性；再次，本研究僅直接比較了司美格魯肽與安慰劑的效果，并未與其他已批準的抗肥胖療法進行比較。未來需要開展更多的大樣本和高質(zhì)量臨床試驗，以進一步研究司美格魯肽對非糖尿病超重或肥胖個體的療效和安全性。