高 紹，王宏亮，聶春暉，張?jiān)懒郑芴寡?，余子牛，?月，孫軍輝*

[1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰介入中心，浙江省肝膽胰疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江省重癥肝膽疾病(移植)診治技術(shù)研究中心，浙江 杭州 310003；2.紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，浙江 紹興 312000]

上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage, UGH)是肝硬化門靜脈高壓(portal hypertension, PHT)的主要并發(fā)癥。TIPS為治療PHT合并UGH的主要方式之一。臨床常在TIPS基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用胃冠狀靜脈栓塞術(shù)(gastric coronary vein embolization, GCVE)，以減少術(shù)后再出血發(fā)生率，但對于該術(shù)式療效是否優(yōu)于單純TIPS目前仍存爭議[1]。本研究采用meta分析方法對TIPS聯(lián)合GCVE與單獨(dú)TIPS治療肝硬化PHT伴UGH的中遠(yuǎn)期療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)及人工檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2021年12月31日，中文檢索詞為“經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)”“冠狀靜脈栓塞術(shù)”，英文檢索詞為“TIPS”“transjugular intrahepatic portosystemic shunt”“TIPSS”“gastric coronary vein embolization”“coronary vein embolization”“GCVE”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于單一TIPS與TIPS聯(lián)合GCVE治療肝硬化PHT伴UGH的隨機(jī)對照研究及回顧性研究，語言限定為中文及英文；②研究對象為肝硬化PHT伴UGH患者，病程及病因不限；③將TIPS聯(lián)合GCVE治療病例歸為試驗(yàn)組，單純TIPS治療者歸為對照組；④觀察指標(biāo)包括術(shù)后6～12個(gè)月再次出血率、支架閉塞或狹窄率及肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)或無法獲取全文；②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類研究；③干預(yù)/對照措施不一致或研究內(nèi)容不吻合；④觀察指標(biāo)不一致；⑤研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名醫(yī)師分別篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)其質(zhì)量，發(fā)生爭議時(shí)經(jīng)與第3名醫(yī)師討論后達(dá)成一致。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估納入隨機(jī)對照研究的質(zhì)量，包括：①隨機(jī)產(chǎn)生；②分配方案隱藏；③對研究者與受試者均采用盲法；④結(jié)果/數(shù)據(jù)完整；⑤非選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥無其他偏倚來源。滿足上述5條及以上者為高質(zhì)量文獻(xiàn)，滿足3～4條為中等質(zhì)量，3條以下為低質(zhì)量。采用MINORS評(píng)價(jià)條目評(píng)價(jià)納入的回顧性研究的質(zhì)量：0～8分為低質(zhì)量，9～16分為中等質(zhì)量，17～24分為高質(zhì)量；去除評(píng)分<12分的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3及Stata 14.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以危險(xiǎn)比(risk ratio, RR)及95%CI表示結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以I2檢驗(yàn)及Q檢驗(yàn)行異質(zhì)性分析，P>0.1且I2<50% 表示研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制漏斗圖，并以Begg檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，P>0.1時(shí)認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚；必要時(shí)采用剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 初步檢索到334篇相關(guān)文獻(xiàn)，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入17篇文獻(xiàn)[2-18](圖1)，包括5篇隨機(jī)對照研究[3-7]及12篇回顧性研究[2，8-18]，其基本特征和質(zhì)量評(píng)分見表1；總樣本量為1 486例，其中試驗(yàn)組803例、對照組683例。

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后6～12個(gè)月再次出血率 17篇文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組術(shù)后6～12個(gè)月再次出血率為1.80%～16.60%，對照組為9.30%～48.00%。因各研究間異質(zhì)性較低(I2=0，P=0.96)，故以固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組術(shù)后6～12個(gè)月再次出血率與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.32，95%CI(0.24，0.42)，P<0.000 01，圖2A]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 17篇納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 TIPS聯(lián)合GCVE與單獨(dú)TIPS治療肝硬化PHT伴UGH效果的森林圖 A.術(shù)后6～12個(gè)月再次出血率； B.術(shù)后6～12個(gè)月支架閉塞或狹窄率； C.術(shù)后6～12個(gè)月HE發(fā)生率

2.2.2 術(shù)后6～12個(gè)月支架閉塞或狹窄率 共11篇文獻(xiàn)[2-5,7-8,11,14-17]報(bào)道了術(shù)后6～12個(gè)月支架閉塞或狹窄率，試驗(yàn)組為2.30%～20.50%，對照組為2.90%～20.50%。因各研究間異質(zhì)性較低(I2=5%，P=0.40)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組術(shù)后6～12個(gè)月支架閉塞或狹窄率與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.59，95%CI(0.39,0.89)，P=0.01，圖2B]。

2.2.3 術(shù)后6～12個(gè)月HE發(fā)生率 共15篇文獻(xiàn)[3,5-18]報(bào)道術(shù)后6～12個(gè)月HE發(fā)生率，試驗(yàn)組為1.70%～16.70%，對照組為7.00%～33.30%。因各研究間異質(zhì)性較低(I2=13%，P=0.31)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行,meta分析，試驗(yàn)組術(shù)后6～12個(gè)月HE發(fā)生率與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.54，95%CI(0.40，0.75)，P=0.002，圖2C]。

2.3 發(fā)表偏倚 漏斗圖(圖3)左右基本對稱；Begg檢驗(yàn)顯示，術(shù)后6～12個(gè)支架閉塞或狹窄率(P=1.000)及HE發(fā)生率(P=0.138)無明顯發(fā)表偏倚，術(shù)后6～12個(gè)再次出血率(P=0.023)存在一定發(fā)表偏倚，通過剪補(bǔ)法行進(jìn)一步分析后結(jié)果無明顯變化，提示合并結(jié)果穩(wěn)定，可信度較高。

圖3 漏斗圖 A.術(shù)后6～12個(gè)月再次出血率； B.術(shù)后6～12個(gè)月支架閉塞或狹窄率； C.術(shù)后6～12個(gè)月HE發(fā)生率

3 討論

肝硬化PHT伴UGH起病兇險(xiǎn)，死亡率高。對于此類患者，尤其無外科手術(shù)指征及內(nèi)鏡治療效果不佳者，TIPS已成為首選治療方式。TIPS聯(lián)合GCVE類似外科術(shù)中“分流+斷流”，目前臨床對其中遠(yuǎn)期療效仍有爭議。

GCVE可防止或延緩形成新的側(cè)支血管[19]，降低再次出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究meta分析結(jié)果顯示，TIPS聯(lián)合GCVE對降低術(shù)后6～12個(gè)月再次出血率較單獨(dú)TIPS具有顯著優(yōu)勢。另外，隨著覆膜支架廣泛用于臨床，術(shù)后支架通暢率較裸支架明顯提高，但仍有部分病例術(shù)后支架失功能。本研究結(jié)果表明， TIPS聯(lián)合GCVE治療肝硬化PHT伴UGH術(shù)后6～12個(gè)月，支架通暢率高于單純TIPS，這是由于GCVE有利于增加分流道血流量，進(jìn)而可降低支架閉塞或狹窄率[10]。

HE是TIPS術(shù)后常見并發(fā)癥之一，目前認(rèn)為其發(fā)病是由于建立分流通道后，大量門靜脈血流中的含氨物質(zhì)未經(jīng)肝臟代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)[20]；同時(shí)肝臟有效灌注減少，導(dǎo)致肝臟降解能力下降所致。有學(xué)者[21]認(rèn)為GCVE可在一定程度上增加肝臟血流量，有利于改善肝功能，降低HE發(fā)生率。本研究結(jié)果表明，TIPS聯(lián)合GCVE治療后6～12個(gè)月，HE發(fā)生率低于單純TIPS治療。

綜上，TIPS聯(lián)合GCVE可有效降低肝硬化PHT伴UGH患者中遠(yuǎn)期再次出血率、支架閉塞或狹窄率及HE發(fā)生率。本研究的主要局限性：①納入文獻(xiàn)中僅5篇為隨機(jī)對照研究，其余均為回顧性研究，且高質(zhì)量研究偏少；②僅針對中、英文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致其他語種文獻(xiàn)遺漏，有待進(jìn)一步完善。