韓議鵬，來比江·吾斯曼，宋二處，王 林，安外爾·阿皮孜，張文斌

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，烏魯木齊 830054)

結(jié)直腸癌是全球常見惡性腫瘤之一。2018中國癌癥統(tǒng)計報告顯示,我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，在全部惡性腫瘤中分別位居第3和第5位。隨著我國社會經(jīng)濟的發(fā)展以及人口老齡化狀況的日趨嚴重，其已經(jīng)嚴重影響和威脅我國居民身體健康[1]。傳統(tǒng)的臨床病理參數(shù)，如TNM分期、手術(shù)切緣是否陽性、有無神經(jīng)或脈管侵犯及免疫組化結(jié)果等，被用于指導(dǎo)制訂結(jié)直腸癌患者的治療方案及預(yù)測預(yù)后。然而，單純應(yīng)用TNM分期等病理因素來預(yù)測預(yù)后存在很大的個體差異[2]。除了術(shù)后病理結(jié)果，基因檢測等檢查也被用于指導(dǎo)后續(xù)治療及預(yù)測預(yù)后。但是，這些檢查對于設(shè)備和技術(shù)要求高，而且費用昂貴，患者經(jīng)濟負擔(dān)重。目前，已有大量研究發(fā)現(xiàn)一些血液指標(biāo)有助于預(yù)測胃腸道腫瘤患者的預(yù)后，其中多數(shù)指標(biāo)與凝血系統(tǒng)、營養(yǎng)狀態(tài)及炎癥反應(yīng)相關(guān)，提示凝血系統(tǒng)、營養(yǎng)狀態(tài)及炎癥反應(yīng)可能在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[3-5]。外周血纖維蛋白原與白蛋白比值(FAR)是以凝血功能和營養(yǎng)狀況為基礎(chǔ)的評分，與乳腺癌、食管癌和胃癌等多種惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)[6-8]。本研究回顧性分析402例Ⅰ-Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料，探討術(shù)前外周血FAR對Ⅰ-Ⅲ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月1日至2017年12月31日收治的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的402例結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料進行回顧性研究。402例患者年齡15～85歲，平均年齡(63.4±11.6)歲，男性244例(60.6%)，女性158例(39.3%)。402例患者中，高FAR組共納入224例患者，平均年齡(64.4±12.0)歲，男性143例(63.8%)，女性81例(36.2%)。低FAR組共納入178例患者，平均年齡(62.2±11.1)歲，男性101例(56.7%)，女性77例(43.3%)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理檢查確診為結(jié)腸癌或直腸癌；(2)行結(jié)直腸癌根治性手術(shù)；(3)術(shù)前影像學(xué)檢查無遠處轉(zhuǎn)移；(4)入院時不存在腫瘤梗阻、穿孔、感染等征象；(5)術(shù)前未接受放療、化療、免疫治療及靶向治療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因局部復(fù)發(fā)而二次手術(shù)；(2)術(shù)后病理提示兩處及兩處以上病灶；(3)合并其他臟器原發(fā)惡性腫瘤；(4)術(shù)后發(fā)生嚴重并發(fā)癥(出血、感染、吻合口瘺等)；(5)術(shù)后1個月內(nèi)出現(xiàn)死亡；(6)缺乏臨床病理資料。

1.3方法收集402例患者的一般信息及病理資料：年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)(<18.5 kg/m2為消瘦，18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖)、腫瘤位置、腫瘤長徑、組織學(xué)分化程度、神經(jīng)和(或)脈管侵犯、T分期、N分期及TNM分期；收集術(shù)前2周內(nèi)的血液指標(biāo)：纖維蛋白原水平(正常參考值2～4 g/L)、白蛋白水平(正常參考值40～55 g/L)、癌胚抗原(CEA)(正常參考值0～5 ng/mL)、糖類抗原(CA19-9)(正常參考值0～37 U/mL)等。隨訪方式為電話隨訪或入院復(fù)查隨訪。術(shù)后隨訪內(nèi)容包括術(shù)后是否行結(jié)直腸癌輔助放化療以及患者生存情況。隨訪截止時間為2021年9月30日。總生存期定義為從實施根治性手術(shù)日期至患者死亡日期或末次有效隨訪日期。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前FAR的ROC曲線ROC曲線顯示，F(xiàn)AR的最佳截斷值為0.091，約登指數(shù)為0.403，其曲線下面積為0.755，95%CI為0.702～0.808。敏感度為84.8%，特異度為55.5%，見圖1。

2.2 術(shù)前不同F(xiàn)AR水平與臨床病理特征間的分析 以最佳截斷值0.091將402例患者分為高水平FAR(≥0.091)組和低水平FAR(<0.091)組。在高FAR水平組與低FAR水平組臨床病理資料的比較中，患者的術(shù)前纖維蛋白原水平(t=-15.693，P<0.001)、白蛋白水平(t=10.112，P<0.001)、腫瘤位置(χ2=10.987，P=0.004)、腫瘤長徑(χ2=30.327，P<0.001)、神經(jīng)和(或)脈管侵犯(χ2=10.132，P=0.001)、T分期(χ2=30.119，P<0.001)、N分期(χ2=5.489，P=0.019)、TNM分期(χ2=23.004，P<0.001)、術(shù)前CEA水平(χ2=6.378，P=0.012)及術(shù)前CA19-9水平(χ2=5.580，P=0.018)在兩組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組患者的年齡(t=-1.899，P=0.058)、性別(χ2=2.095，P=0.148)、BMI(χ2=0.855，P=0.836)、分化程度(χ2=1.860，P=0.173)及術(shù)后是否行輔助放化療(χ2=0.609，P=0.435)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 結(jié)直腸癌患者術(shù)前FAR與臨床病理特征間的關(guān)系

圖1 結(jié)直腸癌患者術(shù)前外周血FAR水平的ROC曲線分析

2.3 術(shù)前不同F(xiàn)AR水平的預(yù)后分析402例患者在高FAR組與低FAR組的比較中，結(jié)直腸癌患者的OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=50.698，P<0.001)，高FAR組和低FAR組的5年總生存率分別為56.0%和89.3%，見圖2。

圖2 402例結(jié)直腸癌患者高FAR組與低FAR組根治術(shù)后總生存曲線

進一步分析結(jié)果顯示，112例TNM Ⅰ期患者在高FAR組與低FAR組的比較中，患者的OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.018，P=0.001)，高FAR組和低FAR組患者的5年總生存率分別為70.1%和93.0%，見圖3。290例TNM Ⅱ-Ⅲ期患者在高FAR組與低FAR組的比較中，患者的OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=29.757，P<0.001)，高FAR組和低FAR組患者的5年總生存率分別為53.0%和86.6%，見圖4。

圖3 112例TNMⅠ期結(jié)直腸癌患者高FAR組與低FAR組根治術(shù)后總生存曲線圖4 290例TNM Ⅱ-Ⅲ期結(jié)直腸癌患者高FAR組與低FAR組根治術(shù)后總生存曲線

2.4 結(jié)直腸癌患者OS的單因素與多因素分析單因素分析結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌根治術(shù)后OS的危險因素有：年齡、術(shù)前纖維蛋白原水平、神經(jīng)和(或)脈管侵犯、T分期、N分期、TNM分期、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA19-9水平和術(shù)前FAR水平(P均<0.05)。

將年齡、神經(jīng)和(或)脈管侵犯、TNM分期、CEA、CA19-9及術(shù)前FAR水平納入多因素分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲(HR=1.797，95%CI：1.167～2.768，P=0.008)、TNM分期為Ⅲ期(HR=2.837，95%CI：1.539～5.229，P=0.001)、CEA≥5 ng/mL(HR=1.690，95%CI：1.140～2.505，P=0.009)及術(shù)前FAR≥0.091(HR=4.228，95%CI：2.488～7.186，P<0.001)是結(jié)直腸癌患者OS的獨立危險因素。見表2。

表2 結(jié)直腸癌患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析

3 討論

已有研究表明，纖維蛋白原/纖維蛋白基質(zhì)可充當(dāng)調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、抑制凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移的分泌生長因子的儲庫，且纖維蛋白原會在腫瘤部位聚集從而形成高表達，在腫瘤細胞生長和血管生成過程中作為支架，促進與腫瘤細胞粘附、增殖和遷移相關(guān)的細胞反應(yīng)[9-11]。白蛋白具有維持DNA復(fù)制和細胞穩(wěn)定增殖的功能，抑制腫瘤壞死因子-α的表達，上調(diào)血管細胞粘附分子-1的表達，減少內(nèi)皮細胞的凋亡，從而促進腫瘤細胞的增殖、粘附和轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致不良預(yù)后[12]。有薈萃分析結(jié)果也表明纖維蛋白原水平與多種胃腸道腫瘤的預(yù)后顯著相關(guān)[13]。Normahani等[14]研究結(jié)果顯示，術(shù)前白蛋白水平降低是結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的獨立危險因素。雖然纖維蛋白原和白蛋白異常已被提示是癌癥患者的良好預(yù)后標(biāo)志物，但并非所有癌癥患者都存在纖維蛋白原過多和白蛋白減少的問題；部分患者僅有纖維蛋白原增多或白蛋白缺乏。因此使用FAR可以更好反映腫瘤相關(guān)凝血功能異常及機體營養(yǎng)變化。

本研究中，高FAR組的總生存期低于低FAR組，高FAR組和低FAR組的5年總生存率分別為56.0%和89.3%，多因素分析結(jié)果顯示，高FAR是是結(jié)直腸癌患者OS的獨立危險因素。這與邵勝利等[15]及張磊等[16]的研究結(jié)果相似。此外，在FAR與局部進展期結(jié)直腸癌的研究中，Tang等[17]的研究結(jié)果表明，新輔助放化療后纖維蛋白原和白蛋白評分增加是局部進展期直腸癌患者無進展生存期和總生存期縮短的獨立危險因素。有研究提示術(shù)前FAR是接受肝部分切除術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總生存期和無病生存期的獨立預(yù)測指標(biāo)，且優(yōu)于中性粒細胞與淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值及血小板與淋巴細胞比值(PLR)等其他炎癥標(biāo)志物[18]。另有研究顯示，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，低FAR組比高FAR組具有更高的化療敏感度[19]。以上研究均提示FAR在結(jié)直腸癌的預(yù)后以及放化療敏感度預(yù)測等方面有一定的價值。因此在臨床工作中對于術(shù)前FAR較高的患者應(yīng)提高警惕，因為這部分患者可能需要更加積極的術(shù)后輔助治療來進一步改善預(yù)后。

本研究將結(jié)直腸癌患者分層后進行分析，結(jié)果顯示對于TNM Ⅰ期結(jié)直腸癌患者，高FAR組的總生存期低于低FAR組；同樣，對于TNM Ⅱ-Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，高FAR組的總生存期也低于低FAR組。這提示FAR可結(jié)合目前臨床上常規(guī)用于評估結(jié)直腸癌患者預(yù)后的TNM分期來對患者進一步細化分層，從而更加準(zhǔn)確地評估預(yù)后，即TNM分期越晚、同時術(shù)前FAR越高，患者的預(yù)后越差。在臨床診療中，對于TNM分期晚同時合并術(shù)前FAR水平高的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)更加重視。

綜上，術(shù)前FAR作為一種簡單、安全的血液指標(biāo)，對TNM分期為Ⅰ-Ⅲ期并接受結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的預(yù)后有一定預(yù)測價值，高FAR患者的預(yù)后更差。但本研究是單中心回顧性研究，存在一定的局限性。結(jié)論仍需多中心、大樣本、設(shè)計更加嚴謹?shù)那罢靶匝芯縼磉M一步驗證。術(shù)前FAR今后有望成為結(jié)直腸癌患者預(yù)后評估的良好標(biāo)志物，為更加準(zhǔn)確評估患者預(yù)后、制定治療策略提供了一定的參考依據(jù)。