朱 丹 鐘 琴 陳昌明 馬武開 曹躍朋 劉正奇 李湖帆

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

腸道菌群定居在人類胃腸道，微生物群及其產(chǎn)物作用于宿主免疫系統(tǒng)，影響其發(fā)育和功能，從而對腸道穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生多方面的影響[1]。很多研究表明，微生物與人體之間相互作用的主要部位是腸道，腸道菌群也是影響代謝穩(wěn)態(tài)和免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要因素。并非所有宿主微生物群的相互作用都是促進(jìn)健康，特別是常駐細(xì)菌激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥性疾病發(fā)生，多樣化和穩(wěn)定的微生物群需要發(fā)展一個(gè)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)[2]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種高度流行的全身性自身免疫性疾病，患病關(guān)節(jié)如果不及時(shí)治療，可能出現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)畸形、殘疾并增加死亡率。RA特異性發(fā)病機(jī)制臨床尚不明確，認(rèn)為遺傳因素在解釋免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)病因素方面不夠全面，從側(cè)面也反映了環(huán)境因素在免疫介導(dǎo)疾病中起重要作用，所以腸道菌群是影響人體的重要環(huán)境因素[3]。盡管知道腸道菌群在RA中起作用，但其中相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制仍然撲朔迷離，了解這些機(jī)制至關(guān)重要，可以達(dá)到更好的治療及患者管理效果[4]。

民族醫(yī)學(xué)不僅是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)重要組成部分之一，也是人類不斷與疾病斗爭的科學(xué)成果。治療RA多因地制宜，采用本民族的道地藥材治療本病具有一定的優(yōu)勢：毒副作用小，簡、便、廉、驗(yàn)，在各民族地區(qū)得到了廣泛認(rèn)可及應(yīng)用，可為臨床治療及緩解RA臨床癥狀提供更多、更好的選擇[5]。本綜述分別從壯醫(yī)藥、藏醫(yī)藥、蒙醫(yī)藥、苗醫(yī)藥簡要闡述RA的治療機(jī)制。

1 腸道菌群與RA

RA是一種來源不明的慢性、全身性、自身免疫性疾病，會影響滑膜關(guān)節(jié)內(nèi)膜，導(dǎo)致僵硬、疼痛、發(fā)炎、活動(dòng)能力下降和關(guān)節(jié)侵蝕，盡管遺傳背景在免疫突觸和許多自身抗原方面做出了眾所周知的貢獻(xiàn)，但這種潛在破壞性人類疾病的起源仍是難以捉摸的。人們已經(jīng)做出了越來越多的努力來揭示疾病的發(fā)生與其周圍環(huán)境的相互作用，例如口腔和腸道的粘膜表面在生理上被共生微生物定殖，這些共生微生物具有深刻塑造適應(yīng)性免疫反應(yīng)的能力[6]。人們逐漸認(rèn)識到在RA的發(fā)展和進(jìn)程中腸道微生物起著關(guān)鍵作用。腸道微生物群是由腸道上皮細(xì)胞、大量固有菌群及腸道局部黏膜系統(tǒng)組成的一個(gè)微生態(tài)系統(tǒng)，腸道菌群通過腸道黏膜、相關(guān)免疫細(xì)胞與微生物相互作用保持基本穩(wěn)定，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的成熟，從而保護(hù)腸道免受有害菌的侵襲及定殖[7-8]。這種相互作用的干擾會影響粘膜和全身免疫，進(jìn)一步促進(jìn)各種炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)生，因此，學(xué)者們試圖確定有益微生物及其代謝物，以用于治療各種疾病[9-10]。

在對遺傳易感疾病個(gè)體中，微生物可能對人類健康產(chǎn)生有益或致病作用的主要源于腸道菌群，環(huán)境誘因也可能誘發(fā)RA的發(fā)展[11]。支持自身免疫性發(fā)作可能與胃腸道有關(guān)的觀點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)如下：①早期RA患者的微生物組成與對照組不同，某些菌屬如雙歧桿菌和擬桿菌屬相對減少[12-13]，并且普雷沃菌屬的物種顯著增加[14]。②在小鼠模型中，來自各種腸道細(xì)菌的細(xì)胞壁碎片會引起關(guān)節(jié)炎[15]，并且在此模型中，無菌條件下繁衍時(shí)不會出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，但當(dāng)引入腸道細(xì)菌時(shí)會出現(xiàn)[16]。③飲食已被證明會影響炎癥活動(dòng)水平[17]。④用于治療RA的一些藥物具有抗微生物作用(如：柳氮磺吡啶、米諾環(huán)素、羅紅霉素等)[18-20]。⑤在使用抗風(fēng)濕藥物治療后臨床癥狀有所改善，改變的微生物組部分恢復(fù)正常[15]。綜上所述，腸道微生物的種類以及飲食和某些藥物對炎癥活動(dòng)程度的影響，從另一方面支持了腸道菌群在RA的發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。雖然腸道菌群與關(guān)節(jié)炎相關(guān)病理生理機(jī)制可能是多因素的，但都表明了腸道菌群組成與免疫系統(tǒng)功能差異可以決定哪些患者患上該病。

2 民族醫(yī)藥與RA

民族醫(yī)藥是在古代中醫(yī)哲學(xué)的指導(dǎo)下，憑借數(shù)千年來與疾病作斗爭的臨床經(jīng)驗(yàn)，以及強(qiáng)大的治療作用和較少的副作用，在世界范圍內(nèi)得到越來越多地關(guān)注[21]。RA的治療藥物很多，西醫(yī)治療藥物包括改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素(GC)、生物制劑等。但長期使用對肝、腎功能損害性大；如：治療RA的一線藥物甲氨蝶呤，雖然可以增加腺苷水平，使腺苷與細(xì)胞外受體結(jié)合，促進(jìn)機(jī)體整體抗炎狀態(tài)，另一方面，甲氨蝶呤作為一種抗代謝藥，可能引起以下不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少、感染、肝腎損傷、皮膚粘膜毒性和超敏性肺炎，而且甲氨蝶呤累積劑量還是導(dǎo)致相關(guān)肝毒性的主要危險(xiǎn)因素，需要補(bǔ)充葉酸減輕甲氨蝶呤副作用[22]。改善病情的抗風(fēng)濕藥物之一來氟米特，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，可通過延遲關(guān)節(jié)軟骨和骨的分解，從而限制不可逆的關(guān)節(jié)損傷，維持RA患者的功能，但它最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是致畸，故孕婦禁服，因此，臨床上用藥需要謹(jǐn)慎[23]。相比之下，民族醫(yī)藥大多是天然藥材，對人體器官損害性小，與西藥合用不僅能提高療效，還能降低西藥的毒副作用。

2.1 壯醫(yī) 壯醫(yī)把RA歸屬于“發(fā)旺”范疇，發(fā)病由機(jī)體本虛，外邪(風(fēng)、寒、濕、熱)之毒侵襲致病，治療上通過恢復(fù)三氣同步運(yùn)行，從而恢復(fù)機(jī)體平衡。壯醫(yī)防治RA的經(jīng)典“解毒”方劑為壯藥龍鉆通痹方，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[24]證明其抑制CIA大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤、滑膜細(xì)胞增生、血管翳形成以及骨和軟骨破壞，從而改善CIA大鼠關(guān)節(jié)表面腫脹及骨表面損傷；還有壯藥“青風(fēng)藤”，又名“勾容搶”，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究[25]發(fā)現(xiàn)，青風(fēng)藤中的提取物青藤堿對類風(fēng)濕發(fā)病過程中的各種炎性因子都有一定的影響，其機(jī)制是通過降低細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等的表達(dá)，從而減輕RA的滑膜增生和骨破壞，以上兩種壯藥都通過不同的方式控制炎癥，緩解臨床癥狀。

2.2 藏醫(yī) 藏醫(yī)將“RA”稱為“真布”，并通過“三因?qū)W說”闡釋RA的病機(jī)。藏醫(yī)治療RA特色療法主要包括藥物、洗浴療法以及多種藥物聯(lián)合內(nèi)服等方法[26]。秦艽是常用藏藥之一，研究[27]表明秦艽中能夠分離出龍膽苦苷，能夠預(yù)防大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞IL-1β誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的活性，減輕炎癥反應(yīng)；然降多吉膠囊也是藏藥復(fù)方制劑，臨床用藥前我們做了藥效學(xué)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、多中心II期、III期臨床研究，都表明該膠囊能顯著減輕RA患者關(guān)節(jié)疼痛及腫脹、縮短晨僵時(shí)間，臨床使用安全有效[28]。

2.3 蒙醫(yī) 蒙語把RA稱為“協(xié)日烏素病”[29]，傳統(tǒng)蒙醫(yī)認(rèn)為疾病的本質(zhì)損害是失去相對平衡，出現(xiàn)偏盛、偏衰、相搏等，引起肢體肌肉、關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)腫脹、疼痛、瘙癢、流黃水等癥狀[30]，目前研究[31]發(fā)現(xiàn)雷公藤、白芍和毛青藤這3種蒙藥是當(dāng)前臨床發(fā)現(xiàn)治療RA的主要藥物，其中雷公藤的治療機(jī)制可能是誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡，阻礙自身免疫細(xì)胞凋亡機(jī)制。對于蒙醫(yī)藥的治病機(jī)制及藥理學(xué)研究，目前較少。

2.4 苗醫(yī) 苗醫(yī)稱RA為“蒙沖靜”，主要是關(guān)節(jié)的骨質(zhì)及周邊組織發(fā)生病變，進(jìn)而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)發(fā)生畸形、腫大、僵硬和肌肉萎縮等病理現(xiàn)象[32]，苗藥能發(fā)揮誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡、抑制血管增生及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等功能，達(dá)到緩解關(guān)節(jié)疼痛、減少晨僵時(shí)間、改善骨質(zhì)侵蝕等癥狀的作用[33]。如苗藥金烏健骨膠囊是用于治療痹證的有效驗(yàn)方，能夠有效緩解RA患者臨床癥狀，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[34]發(fā)現(xiàn)該膠囊能夠抑制滑膜組織NF-κB/P65、NF-κB/P50的蛋白表達(dá)，減少CIA血清炎癥因子IL-17、TNF-α、IL-1β的分泌[35-36]，有效地減輕CIA模型大鼠足趾腫脹，具有良好的抗炎及骨保護(hù)作用。體外細(xì)胞試驗(yàn)[37-39]還證實(shí)，該膠囊還可以抑制炎癥因子IL-6、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌，改善關(guān)節(jié)功能。

由此可見，治療RA的民族醫(yī)藥種類繁多，而且各民族都有各自的特點(diǎn)，民族醫(yī)學(xué)在治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面也具有獨(dú)特的優(yōu)勢，實(shí)驗(yàn)研究與臨床觀察兩者結(jié)合，實(shí)現(xiàn)具體問題具體分析，更能顯示民族醫(yī)學(xué)在風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的亮點(diǎn)，對其快速、有效、安全的疾病治療和新藥的開發(fā)、推廣具有重要意義。另一方面，對國家藥物資源的開發(fā)和應(yīng)用也十分重要。

3 腸道菌群與民族醫(yī)藥

人體中的微生物群是不同物種(即細(xì)菌、病毒、真菌)種群的“混合社會”，其中，人類腸道菌群是大多數(shù)不同菌群(腸道菌群超過500種)的宿主，它們以一種無害的方式與人體結(jié)伴而行，我們稱為“共生互惠”關(guān)系。宿主細(xì)菌關(guān)系的穩(wěn)態(tài)平衡，對于健康至關(guān)重要。如：腸道微生物消化和吸收食物、維生素合成、病原體入侵和參與自身免疫性疾病等的平衡[40]。若腸道菌群的微生物組成失衡，就會破壞健康狀態(tài)，出現(xiàn)致病狀態(tài)。而民族醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)具有重要意義[41]。

人體中的微生物群是不同物種(即細(xì)菌、病毒、真菌)種群的“混合社會”，其中，人類腸道菌群是大多數(shù)不同菌群(腸道菌群超過500種)的宿主，它們以一種無害的方式與人體結(jié)伴而行，我們稱為“共生互惠”關(guān)系。宿主細(xì)菌關(guān)系的穩(wěn)態(tài)平衡，對于健康至關(guān)重要。如：腸道微生物消化和吸收食物、維生素合成、病原體入侵和參與自身免疫性疾病等的平衡[40]。若腸道菌群的微生物組成失衡，就會破壞健康狀態(tài)，出現(xiàn)致病狀態(tài)。而民族醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)，具有重要意義[41]。

民族醫(yī)藥的給藥方式多以口服為主，有效的中藥成分被人的腸道細(xì)菌代謝或生物轉(zhuǎn)化后，它們的代謝物更容易被吸收，甚至可以降低毒性，然后表現(xiàn)出不同生物學(xué)效應(yīng)[42]。同時(shí)，中藥還可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成，保護(hù)腸黏膜屏障的功能，恢復(fù)腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)，從而改善其功能障礙和相關(guān)的病理狀況[43]。董開忠等[44]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散不僅促進(jìn)益生菌的增殖，還抑制了致病菌和條件致病菌的生長；早期運(yùn)用16S rDNA測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，四君子湯作用于腸道微生態(tài)，可促進(jìn)腸道益生菌的增殖，提高腸道微生物多樣性，改善腸道局部的免疫狀態(tài)[45]。經(jīng)過四君子湯治療后的脾虛泄瀉小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)得到改善(乳酸桿菌增多、大腸桿菌量減少)[46]，有研究[47]表明，白芍總苷可通過上調(diào)腸道白蛋白表達(dá)，降低血清脂多糖結(jié)合蛋白濃度，保護(hù)腸黏膜屏障，進(jìn)而降低CIA大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)，起到緩解關(guān)節(jié)炎癥及改善關(guān)節(jié)骨破壞的作用，清熱活血方可以改善菌群的豐富程度和菌群物種的均勻度，對腸道菌群豐富度呈正向調(diào)節(jié)，能夠恢復(fù)腸道微生態(tài)的平衡[48]。還有姜黃素、巴戟天等可以降低體內(nèi)致病性大腸桿菌和腸球菌的豐度，提高乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌的豐度，從而有助于維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)平衡[49]。黃芪多糖是黃芪的主要成分，在調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)方面具有顯著作用，研究[50]證明它通過提高腸道中的革蘭陽性菌，抑制陰性菌，減少內(nèi)毒素的釋放，向下抑制了NF-κB通路。民族醫(yī)藥可促進(jìn)有益菌群生長，降低有害菌群水平，從而發(fā)揮雙重調(diào)節(jié)作用。由此可看出民族醫(yī)藥對腸道菌群的影響。

民族醫(yī)藥由于處方和治療方法種類繁多，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在臨床上難以推廣。關(guān)于民族醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)腸道菌群的相關(guān)研究也很比較少，我們應(yīng)該認(rèn)真思考民族醫(yī)學(xué)的發(fā)展道路，探索科學(xué)指導(dǎo)方向，在適當(dāng)臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上開展現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)。并完善民族醫(yī)學(xué)治療RA的機(jī)制，保證其安全性和有效性，更有利于民族醫(yī)藥在RA治療上的應(yīng)用及推廣。

4 小結(jié)

近年來，腸道菌群的相關(guān)研究已成為國際的熱點(diǎn)。但總體來說，基于腸道微觀生態(tài)學(xué)的民族醫(yī)學(xué)研究相對落后，一方面，研究結(jié)果集中于菌群的變化，缺乏進(jìn)一步的分子生物學(xué)機(jī)制研究；另一方面，傳統(tǒng)的腸道微生物研究方法很難滿足整體復(fù)雜腸道微生物菌群的研究要求；因此，研究應(yīng)采用宏觀基因組等前沿方法，進(jìn)一步探討相關(guān)的分子生物學(xué)途徑和機(jī)制，通過了解腸道微生態(tài)揭示民族醫(yī)學(xué)的性質(zhì)。

RA的早期診斷和治療至關(guān)重要，此綜述表明腸道菌群可能作為治療某些疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)，繼續(xù)挖掘腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在疾病發(fā)生中的作用至關(guān)重要，可為民族醫(yī)藥的防治提供新的研究和治療思路，通過改善腸道粘膜和宿主免疫微環(huán)境，使RA的治療準(zhǔn)確個(gè)體化，結(jié)合慢性病管理，更好地控制和緩解疾病，使大多數(shù)患者更加受益，能更好地恢復(fù)身心健康。