肖茗露，楊宇光，林碧雯

1 解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心 皮膚科，北京 100048；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 皮膚科，北京 100853

痤瘡是一種好發(fā)與青年人的非常普遍的炎癥性皮膚病，涉及多種因素的相互作用。傳統(tǒng)觀點認為雄激素引起的皮脂腺分泌增加、毛囊皮脂腺導管角化過度導致的毛囊口堵塞以及痤瘡丙酸桿菌增殖所介導的炎癥反應等是引起痤瘡的重要機制[1]。近年來，人們發(fā)現(xiàn)了影響?zhàn)畀彴l(fā)展的另一個主要因素——微生物群及其與免疫系統(tǒng)的相互作用?！拔⑸锶骸笔侵肝⑸?細菌、病毒和真菌)及其構成的生態(tài)環(huán)境。皮膚是人體最大的器官，皮膚微生物群所包含的微生物種類和數(shù)量異常龐大，它們在皮膚上形成復雜的微生物群落。皮膚微生物群分為正常共生的皮膚微生物(它們與宿主生活在同一環(huán)境中并形成常駐微生物群，如痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌)和來自環(huán)境的病原微生物(如金黃色葡萄球菌，它們暫時生活在皮膚上并形成短暫的微生物群)。腸道更是含有大量的細菌、真菌和病毒[2]，這些微生物在維持生理穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，一旦腸道菌群發(fā)生紊亂，包括皮膚在內(nèi)的機體狀態(tài)也會隨之改變。在人體中，微生物群和宿主之間維持著微妙的平衡，形成穩(wěn)定的生態(tài)環(huán)境，一旦打破這種平衡則可能促進炎癥和疾病。微生物群失衡現(xiàn)已被證實與痤瘡的病理生理密切相關[3]。本研究將首先討論皮膚微生物群失衡，特別是痤瘡丙酸桿菌菌種多樣性喪失對痤瘡發(fā)展的影響，其次關注腸道微生物群對痤瘡的影響，最后我們將探索基于微生物群的痤瘡治療新方案。

1 皮膚菌群失調(diào)對痤瘡的影響

1.1 痤瘡丙酸桿菌與痤瘡 痤瘡丙酸桿菌一直被認為是與痤瘡最為密切的病原體，它是一種厭氧的革蘭陽性桿菌，因其能夠產(chǎn)生丙酸而得名。它主要存在于皮脂腺豐富的區(qū)域，如頭皮、面部、胸背部等部位。目前，痤瘡丙酸桿菌被分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅰ型被進一步細分為ⅠA-1、ⅠA-2、ⅠB-1、ⅠB-2、ⅠB-3、ⅠC[4]。最近的研究表明痤瘡丙酸桿菌扮演共生菌的角色還是起到致病菌的作用，取決于菌株的類型及其之間的平衡關系[4-5]。其中ⅠA-2、ⅠB-1和ⅠC型的菌株與痤瘡密切相關；Ⅱ型菌株則通常存在于健康皮膚中；ⅠA-1、ⅠB-2和ⅠB-3型菌株與無痤瘡個體和痤瘡患者都有一定相關性[5]。Ⅲ型菌株在面部罕見，但在軀干大量存在，并與進行性斑樣色素減退癥有關[6-7]。Tomida等[8]通過宏基因組研究比較了痤瘡丙酸桿菌各菌株的DNA序列，與痤瘡相關致病菌株相比，共生菌株存在毒力基因的缺失，如脂肪酶、蛋白酶、透明質酸裂解酶、神經(jīng)酰胺內(nèi)切酶、CAMP等毒力因子。同時，有研究發(fā)現(xiàn)痤瘡相關致病菌株能產(chǎn)生更多的卟啉，進而產(chǎn)生更多活性氧，并激發(fā)角質形成細胞產(chǎn)生白細胞介素(interleukin，IL)-1β、粒/巨噬細胞集落刺激因子和IL-8等從而促進炎癥的發(fā)生與發(fā)展。相對于健康共生菌株而言，痤瘡相關致病菌株還可以誘導皮脂腺細胞、角質形成細胞和外周血單核細胞的炎癥反應[9-10]。

1.2 痤瘡的嚴重程度與痤瘡丙酸桿菌菌株多樣性喪失有關 痤瘡丙酸桿菌導致痤瘡的病理生理機制并不完全明確。但有證據(jù)表明，痤瘡與痤瘡丙酸桿菌的過度增殖無關[11-12]，一些研究顯示有痤瘡與無痤瘡的個體中痤瘡丙酸桿菌的相對數(shù)量幾乎沒有差異[5-13]，其相對豐度也是相似的[5]，甚至有報道稱健康人的痤瘡丙酸桿菌水平略高[4]。近年來研究表明，真正在痤瘡中發(fā)揮了致病作用的是微生物多樣性的喪失和不同痤瘡丙酸桿菌菌株之間平衡的紊亂[5,14]。痤瘡丙酸桿菌多樣性的喪失可以激活天然免疫系統(tǒng)并促進皮膚炎癥。實驗表明ⅠA-1型菌株單獨培養(yǎng)于皮膚外植體模型與ⅠA-1+Ⅱ+Ⅲ聯(lián)合培養(yǎng)相比，可導致免疫標志物(IL-6，IL-8，IL-10，IL-17)的上調(diào)[15]。而恢復微生物多樣性則可以下調(diào)天然免疫從而抑制炎癥。

1.3 其他與痤瘡有關的細菌和真菌 雖然痤瘡丙酸桿菌與痤瘡的關系被人們熟知，但其他細菌也可能參與炎癥過程。最近的數(shù)據(jù)顯示表皮葡萄球菌與痤瘡丙酸桿菌能相互作用，并對調(diào)節(jié)皮膚穩(wěn)態(tài)具有重要意義[16]。人們注意到表皮葡萄球菌能夠保護我們免受多種病原菌的侵害，它能產(chǎn)生多種抗菌肽，如表皮素、酚溶性調(diào)節(jié)蛋白等，同時還能釋放抗痤瘡桿菌的物質，如丁二酸、多形性毒素、琥珀酸等，從而抑制痤瘡丙酸桿菌的生長[16]。此外，表皮葡萄球菌還能夠通過增加miR-143的表達和阻斷角質形成細胞中Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)-2的表達來抑制痤瘡丙酸桿菌所引起的炎癥。

馬拉色菌是皮膚中最豐富的真菌，屬于嗜脂酵母菌，多寄生于人體皮脂分泌旺盛部位，長期以來被認為會導致痤瘡的發(fā)生[17]，尤其可能與難治性痤瘡關系密切。Hu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，服用抗真菌藥后，痤瘡得以顯著緩解。馬拉色菌可分為13種類型，其中與痤瘡相關的主要是球形馬拉色菌和限制性馬拉色菌[19]。Akaza等[20]發(fā)現(xiàn)馬拉色菌的脂肪酶活性是痤瘡丙酸桿菌的100倍。馬拉色菌可將皮脂中的三酰甘油水解為游離脂肪酸，從而導致毛囊導管過度角化和粉刺形成；它還能吸引中性粒細胞，促進單核細胞和角質形成細胞釋放促炎細胞因子[21]。馬拉色菌在痤瘡病理生理學中的作用仍有待進一步的探究。

2 腸道微生物群與痤瘡

2.1 痤瘡患者的腸道微生物群發(fā)生改變 許多研究將腸道健康與皮膚穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來[22]。一些研究者檢測了痤瘡患者與健康者體內(nèi)腸道微生物群的差異。與健康對照組相比，痤瘡患者的腸道微生物群多樣性明顯降低；擬桿菌與厚壁菌的相對比值增高[23]；同時在中重度痤瘡患者的腸道微生物群中，變形菌數(shù)量較多，而乳酸桿菌、雙歧桿菌和丁酸球菌等數(shù)量減少[24]。乳酸桿菌和雙歧桿菌是常見的益生菌，其作用機制：1)通過在上消化道發(fā)酵未被吸收的低聚糖來平衡腸道微生物群；2)通過降低通透性和增強腸上皮抵抗力來加強腸道屏障；3)通過促進CD4+Foxp3+T細胞和調(diào)節(jié)性樹突狀細胞的產(chǎn)生，抑制輔助性T細胞和B細胞反應以及細胞因子的產(chǎn)生。丁酸球菌產(chǎn)生丁酸鹽，為細胞提供能量，防止黏膜屏障損傷和炎癥。另外，相當高比例的痤瘡患者胃酸水平低。而這種低酸度水平會使結腸細菌遷移到小腸遠端，造成腸道微生物群失調(diào)和小腸細菌過度增殖，如腸球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌和腸道產(chǎn)甲烷菌等[25]。痤瘡患者的腸道微生物群有無特定模式、痤瘡治療前后腸道微生物群的變化仍有待進一步研究。

2.2 造成腸道微生物群改變的因素包括精神、飲食等 西方飲食在痤瘡發(fā)病中起到一定的作用。西方飲食包括乳制品、精制碳水化合物、巧克力和飽和脂肪酸，提供豐富的支鏈氨基酸、谷氨酰胺和棕櫚酸，它們可能通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路而加重痤瘡[26]。高脂飲食可以增加腸道通透性、破壞腸道屏障、增加促炎細胞因子的分泌，使得脂肪酸和代謝性內(nèi)毒素更容易進入循環(huán)并最終導致全身炎癥[27-28]。

此外，腸道微生物還受情緒的影響發(fā)生改變從而導致皮膚炎癥[29]。人們將焦慮和抑郁等情緒與腸道微生物的變化聯(lián)系起來，并認為這會促進局部和全身炎癥。研究表明，應激會損害正常的腸道微生物群，尤其是乳酸桿菌和雙歧桿菌。此外，心理應激還會導致腸道微生物產(chǎn)生神經(jīng)遞質(即乙酰膽堿、血清素、去甲腎上腺素)，這些遞質穿過腸黏膜進入血流，導致全身炎癥。

2.3 腸道微生物群影響皮膚穩(wěn)態(tài)的機制 有證據(jù)表明，當腸道屏障被破壞時，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物迅速進入血液，在皮膚中積聚，并打破皮膚平衡[22]。此外，腸道微生物群與機體免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用也許參與了痤瘡的發(fā)生發(fā)展[22]。其中，腸道微生物群與mTOR途徑的相互作用尤為重要[30]。來自腸道微生物群的代謝物可通過mTOR途徑控制細胞增殖、脂肪代謝和其他代謝功能。mTOR途徑本身也可以反過來通過控制腸道屏障而影響腸道微生物群。如此一來，在腸道失調(diào)和腸道屏障紊亂的情況下，就形成了正反饋回路，會進一步放大宿主的代謝紊亂和炎癥?？紤]到mTORC1在痤瘡病理生理中的作用，腸道微生物群引起痤瘡的病理機制值得進一步探索。

3 痤瘡治療的新思路

治療痤瘡的目的不是殺死痤瘡丙酸桿菌，而是預防或治療菌群的失調(diào)。因此如何使痤瘡患者的皮膚微生態(tài)回歸正常成為了治療尋常痤瘡的新思路。利用益生元(不易被消化的碳水化合物，如乳果糖、低聚半乳糖等)和益生菌是一種有前景的治療策略[31]。一方面，益生元可以通過選擇性地增強表皮葡萄球菌的繁殖，從而抑制痤瘡桿菌[32]。另一方面，可用益生菌補充皮膚微生物群[4]。一些臨床試驗表明，局部益生菌可以直接改變皮膚菌群和免疫反應[33-34]，還可以通過產(chǎn)生神經(jīng)酰胺來增加皮膚的屏障功能，減輕炎癥損害。通過口服益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群，也可間接影響皮膚病的進展[33]，如雙歧桿菌和乳酸桿菌可作為益生菌，通過降低全身氧化應激、調(diào)節(jié)細胞因子、減少炎癥來治療痤瘡等炎癥性皮膚病。西方飲食習慣對痤瘡發(fā)展的影響也表明益生菌治療和飲食管理可用于預防和治療痤瘡[23]。

此外，利用針對致病菌的噬菌體內(nèi)溶素也有望成為調(diào)節(jié)皮膚菌群的一種新策略。有研究表明，在健康人皮膚上天然存在的痤瘡丙酸桿菌噬菌體較痤瘡患者更普遍[35]。這使得利用針對痤瘡丙酸桿菌的噬菌體治療尋常痤瘡成為可能。噬菌體治療的耐藥性是另一個令人關注的問題，包含多個噬菌體菌株可能有助于減少耐藥的發(fā)生。

與此同時，人們對于痤瘡免疫療法的認識也進入了一個新的階段，尤其是針對痤瘡疫苗的研究。與其使用滅活的痤瘡丙酸桿菌或以其表面抗原為靶點，不如選擇痤瘡丙酸桿菌分泌的毒力因子作為靶點。這樣疫苗可以有的放矢地激發(fā)機體產(chǎn)生只針對相應毒力因子的抗體，從而限制非致病性菌被攻擊的風險[36]。例如，以CAMP因子作為靶點，由痤瘡桿菌分泌的CAMP因子能夠促進痤瘡丙酸桿菌的定植、驅動炎癥過程，而針對該靶點的抗體能夠減少痤瘡桿菌的生長并且減少炎癥因子的產(chǎn)生從而具有抗炎特性。所以，靶向CAMP因子的疫苗策略有望抑制痤瘡丙酸桿菌的致病過程[37]。

4 結語

隨著研究者們對微生物群認識的不斷深入，皮膚和腸道微生物群與痤瘡之間的關系顯得愈發(fā)緊密。人們不再把目光僅聚焦于痤瘡丙酸桿菌的過度增殖，而是更多地意識到攜帶毒力基因的相關菌株和菌株多樣性的喪失在痤瘡的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。同時，精神和飲食等所導致的腸道菌群改變也對痤瘡有顯著影響?；谝陨险J識，新的痤瘡治療方式也應運而生，局部和全身性地干預微生物組使之恢復穩(wěn)態(tài)有望為痤瘡患者帶來福音。